Bula do Bromidrato de Vortioxetina Althaia

Este medicamento é indicado para o tratamento de transtorno depressivo maior em adultos.

Este medicamento contém a substância ativa vortioxetina. Ele é um medicamento que pertence a um grupo de medicamentos chamados antidepressivos.

O medicamento mostrou reduzir uma ampla gama de sintomas depressivos, o que inclui tristeza, tensão interna (sensação de ansiedade), alterações do sono (redução do sono), redução do apetite, dificuldade de concentração, dificuldade de memória, indecisão, sensação de inutilidade, perda de interesse nas atividades favoritas, sensação de estar lento.

O mecanismo de ação da vortioxetina está relacionado à sua atividade multimodal, que é uma combinação de mais de um modo farmacológico de ação. Acredita-se que essas ações farmacológicas multimodais sejam responsáveis pelos efeitos antidepressivo, ansiolítico, pela melhora da função cognitiva, do aprendizado e da memória observados com a vortioxetina nos estudos em animais e em humanos.

Não tomar este medicamento se você:

• For alérgico à vortioxetina ou a qualquer um dos componentes mencionados anteriormente;
• Estiver tomando outros medicamentos para depressão conhecidos como “inibidores de monoaminoxidase não seletivos” ou “inibidores seletivos da MAO-A”. Pergunte a seu médico caso não tenha certeza.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Sempre tomar o medicamento exatamente como seu médico instruiu. Verificar com seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza.

Engolir os comprimidos com água, sem mastigá-los. Este medicamento pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose recomendada deste medicamento é de 10 mg de vortioxetina tomada como uma dose diária em adultos abaixo de 65 anos de idade e em idosos acima de 65 anos. A dose pode ser aumentada por seu médico até, no máximo, 20 mg de vortioxetina por dia ou reduzida até o mínimo de 5 mg de vortioxetina por dia.

Pacientes idosos (>65 anos de idade)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos com base somente na idade.

Crianças e adolescentes (<18 anos)

O bromidrato de vortioxetina não é recomendado para crianças e adolescentes menores de 18 anos.

Este medicamento não é recomendado para menores de 18 anos.

Função renal reduzida

Não há necessidade de ajuste de dose para comprometimentos leve a moderado. Os dados disponíveis para pacientes com comprometimento renal grave são limitados. Sendo assim, recomenda-se cautela. Não há necessidade de ajuste de dose deste medicamento em pacientes em processo de diálise.

Função hepática reduzida

Não há necessidade de ajuste de dose para comprometimentos leve a moderado. A vortioxetina não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave e recomenda-se cautela. Consulte seu médico.

Duração do tratamento com este medicamento

Utilize o bromidrato de vortioxetina pelo tempo que o seu médico recomendar.

Continue a tomar este medicamento mesmo que demore algum tempo até que você sinta qualquer melhora em sua condição.

O tratamento deve continuar por pelo menos 6 meses depois de você sentir-se bem novamente.

Não pare de tomar bromidrato de vortioxetina sem o conhecimento do seu médico.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste medicamento, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Tomar a próxima dose no horário de costume.

Não tomar uma dose dobrada para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento se você:

• Estiver em uso de medicamentos com um efeito chamado serotoninérgico, como:
  • Tramadol e medicamentos similares (analgésicos fortes);
  • Sumatriptano e medicamentos semelhantes terminados em “triptanos” (usados no tratamento da enxaqueca).
    • Tomar esses dois tipos de medicamentos descritos acima junto com bromidrato de vortioxetina pode causar um efeito adverso chamado de síndrome serotoninérgica. Esta síndrome pode ser associada com alucinações, contrações musculares involuntárias, aceleração dos batimentos cardíacos, aumento da pressão arterial, febre, náusea e diarreia.
• Já teve desmaios (convulsões). Seu médico irá monitorá-lo cuidadosamente se você tem histórico de convulsões ou tem transtornos convulsivos instáveis/ epilepsia. Convulsões são um risco em potencial com medicamentos antidepressivos. O tratamento deve ser descontinuado em qualquer paciente que desenvolva convulsões ou quando houver um aumento na frequência das convulsões;
• Já teve mania;
• Tem uma tendência a sangramentos ou à formação de hematomas facilmente, ou se está grávida, pois poderá haver um risco aumentado de sangramento vaginal intenso logo após o nascimento, especialmente se você tiver histórico de distúrbios hemorrágicos;
• Tem baixos níveis de sódio no sangue;
• Tem 65 anos ou mais;
• Tem uma doença grave nos rins;
• Tem uma doença grave no fígado ou uma doença do fígado chamada cirrose;
• Tem ou teve pressão ocular aumentada ou glaucoma. Se os seus olhos ficarem doloridos e você ficar com a visão turva durante o tratamento, contate o seu médico.

Cautela da parte de seu médico poderá ser necessária nas situações acima descritas.

Quando você está em uso de medicamentos para o tratamento antidepressivo, o que inclui a vortioxetina, também pode apresentar sentimentos de agressividade, agitação, raiva e irritabilidade. Se isso ocorrer, você deve conversar com seu médico.

Pensamentos sobre suicídio e piora de sua depressão

Se você está deprimido e/ou tem transtornos de ansiedade poderá por vezes pensar em se machucar ou se matar. Estes pensamentos podem aumentar quando começar a utilizar pela primeira vez um antidepressivo, pois estes medicamentos necessitam de tempo para começar a agir no organismo, geralmente em torno de duas semanas, mas algumas vezes pode demorar mais.

É mais provável que você pense dessa forma se você:

• Já tiver tido pensamentos de se matar ou de causar ferimento a si próprio;
• For um adulto jovem.

Informações de estudos clínicos mostraram um maior risco de comportamento suicida em adultos com idade inferior a 25 anos com doenças psiquiátricas tratadas com antidepressivos.

Se você tiver pensamentos de suicídio ou de causar ferimento a si próprio a qualquer momento, deve contatar o seu médico ou ir a um hospital imediatamente. Você pode achar útil dizer a um parente ou amigo próximo que você está deprimido ou tem um transtorno de ansiedade e pedir a eles que leiam essa bula. Você pode pedir a eles que lhe digam se acharem que a sua depressão ou ansiedade está piorando ou se estiverem preocupados com mudanças no seu comportamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Caso esteja grávida ou amamentando, pense que possa estar grávida ou esteja planejando ter um bebê, peça conselhos a seu médico antes de tomar este medicamento.

Gravidez

Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o médico diga que é absolutamente necessário.

Caso utilize medicamentos para tratar depressão durante os últimos 3 meses de sua gravidez, o que inclui o bromidrato de vortioxetina, você deve estar ciente de que os efeitos a seguir podem ser observados em seu recém-nascido:

• Problemas com respiração, pele azulada, mudanças da temperatura do corpo, dificuldades de alimentação, vômitos, baixo nível de açúcar no sangue, músculos rígidos ou flácidos, reflexos vívidos, tremor, nervosismo, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldades para dormir. Contatar seu médico imediatamente caso o seu recém-nascido tenha qualquer um desses sintomas.

Certifique-se de que o seu obstetra e/ou o seu médico saiba que você está tomando bromidrato de vortioxetina. Quando tomados durante a gravidez, particularmente nos últimos 3 meses de gravidez, medicamentos como o bromidrato de vortioxetina podem aumentar o risco de uma condição grave em bebês, chamada hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPN), fazendo com que o bebê respire mais rápido e tenha aparência azulada. Esses sintomas geralmente começam durante as primeiras 24 horas após o nascimento do bebê. Se isso acontecer com seu bebê, você deverá contatar seu obstetra e/ou médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

É esperado que os componentes deste medicamento passem para o leite materno. Portanto, bromidrato de vortioxetina comprimidos não deve ser utilizado durante a amamentação. Seu médico irá decidir entre suspender a amamentação ou suspender o uso deste medicamento considerando o benefício da amamentação para o seu bebê e o benefício do tratamento para você.

Fertilidade

Alguns antidepressivos como a vortioxetina podem reduzir a qualidade do esperma em animais. Teoricamente, isso pode afetar a fertilidade. A vortioxetina não mostrou este efeito nos estudos em animais e, até o momento, não foi observado impacto na fertilidade em humanos.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Este medicamento tem pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas no início do tratamento ou quando houver alteração da dose, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Como todos os medicamentos, o bromidrato de vortioxetina pode causar efeitos adversos, apesar de que nem todos os pacientes os apresentam.

Os efeitos adversos são geralmente leves e ocorrem durante as primeiras semanas de tratamento. Estes efeitos são geralmente temporários não sendo necessária a interrupção do tratamento.

Por favor, esteja ciente de que muitos desses efeitos podem ser sintomas da sua doença e, portanto, irão melhorar à medida que você começar a ficar melhor.

Procure o seu médico se você apresentar algum dos efeitos adversos listados abaixo durante o seu tratamento:

Reação muito comum, que ocorre em mais de 10% (> 1/10) dos pacientes que utilizam esse medicamento

• Náusea.

Reação comum, que ocorre entre 1% e 10% (> 1/100 e ≤ 1/10) dos pacientes que utilizam esse medicamento

• Diarreia, constipação, vômitos;
• Tontura;
• Coceira;
• Redução do apetite;
• Sonhos anormais.

Reação incomum, que ocorre entre 0,1% e 1% (> 1/1.000 e ≤ 1/100) dos pacientes que utilizam este medicamento

• Ranger os dentes;
• Vermelhidão;
• Sudorese noturna.

Reação rara, que ocorre entre 0,01% e 0,1% (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000) dos pacientes que utilizam este medicamento

• Pupilas dilatadas (midríase), o que pode aumentar o risco de glaucoma.

Desconhecida, frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Síndrome serotoninérgica;
• Reações alérgicas, que podem ser graves, causando inchaço na face, lábios, língua ou garganta, dificuldade de respirar ou de engolir, queda súbita da pressão arterial (o que faz você se sentir tonto);
• Urticária;
• Sangramento incomuns e hematomas;
• Erupção cutânea;
• Agitação e agressividade. Se sentir estes efeitos secundários, contate o seu médico;
• Dor de cabeça;
• Aumento do nível do hormônio prolactina no sangue (hiperprolactinemia);
• Suor excessivo.

Um aumento do risco de fraturas ósseas foi observado em pacientes em uso de medicamentos desse tipo (antidepressivos).

Efeitos adversos adicionais em crianças e adolescentes

Os efeitos adversos observados com vortioxetina em crianças e adolescentes foram semelhantes àqueles observados em adultos.

Relato de efeitos/eventos adversos

Se você apresentar qualquer efeito/evento adverso, informe o seu médico ou farmacêutico. Isso inclui qualquer evento adverso, mesmo que não sejam os efeitos que estão listados nesta bula.

Ao relatar eventos adversos, você ajuda com informações que podem vir a melhorar o entendimento sobre a segurança de medicamentos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimido revestido

• Comprimidos revestidos de 5 mg: embalagem com 30 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de 10 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de 15 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de 20 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 5 mg contém:

*Cada 6,36 mg de bromidrato de vortioxetina equivalem à 5 mg de vortioxetina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, amido, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

*Cada 12,71 mg de bromidrato de vortioxetina equivalem à 10 mg de vortioxetina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, amido, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de 15 mg contém:

*Cada 19,07 mg de bromidrato de vortioxetina equivalem à 15 mg de vortioxetina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, amido, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

*Cada 25,420 mg de bromidrato de vortioxetina equivalem à 20 mg de vortioxetina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, amido, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho.

Caso você tome mais do que a dose prescrita deste medicamento, contate seu médico ou o departamento de emergência do hospital mais próximo imediatamente. Leve a embalagem e qualquer comprimido que sobrar. Faça isso mesmo que não haja sinais de desconforto. Os sinais de superdose com o bromidrato de vortioxetina comprimido revestido são tontura, náusea, diarreia, desconforto estomacal, coceira em todo o corpo, sonolência e vermelhidão.

Após a ingestão de doses várias vezes mais altas do que a dose prescrita, foram relatadas convulsões e uma condição rara chamada síndrome serotoninérgica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A Vortioxetina é amplamente metabolizada no fígado primariamente através da oxidação e a subsequente conjugação de ácido glicurônico. In vitro, as isoenzimas do citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6 estão envolvidas no metabolismo da Vortioxetina.

Potencial para outros medicamentos afetarem a Vortioxetina

IMAO irreversíveis não-seletivos

Devido ao risco de Síndrome Serotoninérgica, a Vortioxetina é contraindicada em qualquer combinação com IMAO irreversíveis não-seletivos.

A Vortioxetina não deve ser iniciada por pelo menos 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO irreversível não-seletivo.

A Vortioxetina deve ser descontinuada por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento com um IMAO irreversível não-seletivo

Inibidor de MAO-A reversível seletivo (ex. moclobemida)

A combinação da Vortioxetina com um inibidor de MAO-A reversível e seletivo, como a moclobemida, é contra indicada. Caso a combinação seja necessária, o medicamento adicional deve ser administrado na dose mínima e sob monitoramento clínico minucioso em função do risco de Síndrome Serotoninérgica.

IMAO reversível, não seletivo (ex. linezolida)

A combinação da Vortioxetina com um IMAO reversível e não-seletivo fraco, como o antibiótico linezolida, é contraindicada. Caso a combinação seja necessária, o medicamento adicional deve ser administrado na dose mínima e sob monitoramento clínico minucioso em função do risco de Síndrome Serotoninérgica.

Inibidores de MAO-B irreversíveis, seletivos (ex. selegilina, rasagilina)

Embora se espere um risco menor de Síndrome Serotoninérgica com inibidores de MAO-B irreversíveis seletivos do que com inibidores de MAO-A, a combinação da Vortioxetina com inibidores de MAO-B seletivos, como a selegilina ou a rasagilina deve ser somente exercida com cautela.

O monitoramento minucioso para a Síndrome Serotoninérgica é necessário em caso de uso concomitante.

Medicamentos serotoninérgicos

A administração conjunta de Vortioxetina com outros medicamentos com efeito serotoninérgico (ex.: tramadol, sumatriptano e outros triptanos) pode levar à Síndrome Serotoninérgica.

Erva-de-São-João

O uso concomitante de antidepressivos com efeito serotoninérgico e medicamentos fitoterápicos que contém Ervade-São-João (Hypericum perforatum) pode resultar em maior incidência de reações adversas, o que inclui Síndrome Serotoninérgica.

Medicamentos que reduzem o limiar de convulsão

Os antidepressivos com efeito serotoninérgico podem reduzir o limiar de convulsão. Aconselha-se cuidado ao usar concomitantemente outros medicamentos capazes de reduzir o limiar de convulsão (ex.: antidepressivos [tricíclicos, ISRS, IRSN], neurolépticos [fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas], mefloquina, bupropiona, tramadol).

ECT (terapia eletroconvulsiva)

Não há experiência clínica com a administração concomitante da Vortioxetina e ECT e, portanto, recomenda-se cautela.

Inibidores do citocromo P450

A exposição à Vortioxetina aumentou 2,3-vezes em relação à Área Sob a Curva (AUC) quando a Vortioxetina 10 mg/dia foi administrada em conjunto com bupropiona (um inibidor de CYP2D6 potente, na dose de 150 mg duas vezes ao dia) por 14 dias em indivíduos saudáveis. A coadministração resultou em um aumento na incidência de eventos adversos quando a bupropiona foi adicionada à Vortioxetina em comparação com quando a Vortioxetina foi adicionada à bupropiona. Dependendo da reação individual do paciente, uma dose mais baixa da Vortioxetina pode ser considerada se inibidores potentes de CYP2D6 (ex.: bupropiona, quinidina, fluoxetina, paroxetina) forem adicionados ao tratamento com a Vortioxetina.

Quando a Vortioxetina foi coadministrada após 6 dias de cetoconazol 400 mg/dia (um inibidor de CYP3A4/5 e de P-glicoproteína) ou 6 dias de fluconazol 200 mg/dia (um inibidor de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5) em indivíduos saudáveis, um aumento de 1,3-vezes e de 1,5-vezes, respectivamente, na AUC foi observado. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Não foi observado nenhum efeito inibitório de uma dose única de 40 mg de omeprazol (inibidor da CYP2C19) na farmacocinética de múltiplas doses de Vortioxetina em indivíduos saudáveis.

A coadministração de inibidores fortes das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 a metabolizadores pobres da CYP2D6 não foi especificamente investigada, mas prevê-se que levará a um aumento da exposição à Vortioxetina nestes pacientes.

Indutores do citocromo P450

Quando uma dose única de 20 mg da Vortioxetina foi coadministrada após 10 dias de rifampicina 600 mg/dia (um pan-indutor de isoenzimas CYP) em indivíduos saudáveis, uma redução de 72% na AUC da Vortioxetina foi observada. Dependendo da reação individual do paciente, um ajuste na dose pode ser considerado se um pan-indutor do citocromo P450 (ex.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína) for adicionado ao tratamento com Vortioxetina.

Álcool

Nenhum efeito sobre a farmacocinética da Vortioxetina ou do etanol, bem como nenhum comprometimento significativo em relação ao placebo na função cognitiva, foi observado quando doses únicas da Vortioxetina de 20 e 40 mg foram coadministradas com uma dose única de etanol a (0,6 g/kg) em indivíduos saudáveis.

Ácido acetil salicílico

Não foi observado nenhum efeito de múltiplas doses de ácido acetil salicílico 150 mg/dia na farmacocinética de múltiplas doses da Vortioxetina em indivíduos saudáveis.

Potencial da Vortioxetina em afetar outros medicamentos

Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários

Nenhum efeito significativo, em relação ao placebo, foi observado nos valores de INR, protrombina ou R-/Svarfarina plasmática após a administração conjunta de múltiplas doses da Vortioxetina com doses estáveis de varfarina em indivíduos saudáveis. Além disso, nenhum efeito inibitório significativo, relacionado ao placebo, sobre a agregação plaquetária ou na farmacocinética do ácido acetil salicílico ou ácido salicílico foi observado quando 150 mg/dia de ácido acetil salicílico foi coadministrado após a administração de múltiplas doses da Vortioxetina em indivíduos saudáveis. No entanto, com relação a outros medicamentos serotoninérgicos, deve-se ter cuidado quando a Vortioxetina for combinada a medicamentos anticoagulantes ou antiplaquetários orais devido a um aumento em potencial no risco de sangramento, que pode ser atribuído à interação farmacodinâmica.

Interações farmacocinéticas potenciais

Substratos de citocromo P450

In vitro, a Vortioxetina não demonstrou nenhum potencial relevante para inibição ou indução e isoenzimas do citocromo P450.

Após múltiplas doses de Vortioxetina nenhum efeito inibidor foi observado em indivíduos saudáveis para as isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinil estradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropiona) CYP2C9 (tolbutamida, S varfarina), CYP1A2 (cafeína), ou CYP2D6 (dextrometorfano).

Não foram observadas interações farmacodinâmicas. Nenhum comprometimento significativo, em relação ao placebo, na função cognitiva foi observado para a Vortioxetina após a coadministração com dose única de 10 mg de diazepam. Não foram observados efeitos significativos, com relação ao placebo, nos níveis dos hormônios sexuais após a coadministração de Vortioxetina com contraceptivo oral combinado (etinilestradiol 30 μg/ levonorgestrel 150 μg).

Lítio, triptofano

Nenhum efeito clinicamente relevante foi observado durante a exposição ao lítio em estado de equilíbrio após a administração conjunta com múltiplas doses da Vortioxetina em indivíduos saudáveis. No entanto, houve relatos de efeitos aumentados quando antidepressivos com efeito serotoninérgico foram administrados em conjunto com lítio ou triptofano. Portanto, o uso concomitante da Vortioxetina com esses medicamentos (lítio e triptofano) deve ser realizado com cautela.

Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clínica

A administração da Vortioxetina nos estudos de toxicidade geral em camundongos, ratos e cães foi principalmente associada com sinais clínicos relacionados ao sistema nervoso central (SNC). Estes incluem salivação (ratos e cães), dilatação das pupilas (cães), e um episódio de convulsão em cada um dos dois cães. Um nível sem-efeito para convulsões foi estabelecido com a margem de segurança correspondente de 5, considerando a dose terapêutica máxima recomendada de 20 mg/dia. A toxicidade de órgão-alvo foi restrita aos rins (ratos) e ao fígado (camundongos e ratos). As alterações nos rins dos ratos (glomerulonefrite, obstrução tubular renal, material cristalino no túbulo renal) e no fígado dos camundongos e ratos (hipertrofia hepatobiliar, necrose hepatóxica, hiperplasia do duto biliar, material cristalino nos dutos biliares) foram observados em exposição 10 vezes maior (camundongos) e 2 vezes maior (ratos) que a exposição humana na dose terapêutica máxima recomendada de 20 mg/dia. Estes achados foram principalmente atribuídos à obstrução específica nos roedores, por material cristalino relacionado à Vortioxetina, dos túbulos renais e os dutos da bile, respectivamente, e consideradas de baixo risco a humanos.

A Vortioxetina não foi genotóxica em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Com base nos resultados de estudos convencionais de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos ou ratos, não se considera que a Vortioxetina ofereça um risco de carcinogenicidade a humanos.

A Vortioxetina não teve efeito sobre a fertilidade de ratos, desempenho de acasalamento, órgãos reprodutivos ou sobre a morfologia e motilidade do esperma. A Vortioxetina não foi teratogênica em ratos ou coelhos, mas foi observada toxicidade reprodutiva em termos de efeitos sobre o peso fetal e atraso na ossificação em ratos em exposição 10 vezes maior que a exposição humana na dose terapêutica máxima recomendada de 20 mg/dia. Efeitos similares foram observados em coelhos em exposição sub-terapêutica.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, a Vortioxetina foi associada com aumento na mortalidade de filhotes, redução no ganho de peso corporal e atraso no desenvolvimento de filhotes em doses que não resultaram em toxicidade materna e com exposições associadas semelhantes às obtidas em humanos após a administração de Vortioxetina 20 mg/dia.

Material relacionado à Vortioxetina foi distribuído ao leite de ratas lactantes.

Em estudos de toxicidade juvenil em ratos, todas as descobertas relacionadas ao tratamento com a Vortioxetina foram consistentes com as observadas em animais adultos.

Estudos em humanos

Eficácia e segurança clínica:

A eficácia e a segurança da Vortioxetina foram estudadas em um programa clínico no transtorno depressivo maior (TDM) que incluiu aproximadamente 10.000 pacientes no total, dos quais mais de 6.200 foram tratados com a Vortioxetina. O programa incluiu 12 estudos de curto prazo placebo-controlados, 3 estudos de curto-prazo com comparadores ativos (agomelatina, escitalopram e venlafaxina XR), 1 estudo de longo prazo de prevenção de recaída e 5 estudos abertos de longo prazo.

Eficácia no TDM em estudos de curto-prazo, placebo-controlados:

A eficácia da Vortioxetina foi demonstrada em pelo menos um grupo de dose em 9 dos 12 estudos de curto-prazo placebo-controlados, mensurada pela melhora da pontuação total na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery e Åsberg (MADRS) ou na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton de 24-itens (HAM-D24), e apoiada pela relevância clínica, demonstrada pelas proporções de respondedores, de remitentes e pela melhora na pontuação da Impressão Clínica Global – Melhora (CGI-I).

A eficácia da Vortioxetina aumentou com o aumento da dose. Além disso, a Vortioxetina, no intervalo de dose de 5-20 mg/dia, demonstrou eficácia sobre uma ampla faixa de sintomas depressivos (avaliados pela melhora de todas as pontuações individuais na MADRS) e sobre os sintomas de ansiedade na depressão (avaliados usando a pontuação total na Escala de Hamilton para Ansiedade, HAM-A).

Eficácia e tolerabilidade no TDM em estudos de curto-prazo, com comparadores ativos:

A Vortioxetina demonstrou vantagens em relação a antidepressivos em 3 estudos com comparadores ativos.

Pacientes com resposta inadequada ao tratamento com ISRS/IRSN

Em um estudo comparativo de 12 semanas duplo-cego, de doses flexíveis, em pacientes com depressão moderada a grave que trocaram o tratamento antidepressivo após uma resposta inadequada no episódio atual a um ISRS/IRSN, a Vortioxetina 10-20 mg/dia foi significativamente melhor que a agomelatina 25-50 mg/dia, conforme avaliado pela melhora da pontuação total na MADRS. A relevância clínica foi apoiada pela proporção de remitentes e pela melhora das pontuações na CGI-I e na Escala deIncapacidade de Sheehan (SDS).

Estudo comparativo versus venlafaxina XR

Em um estudo comparativo de 8 semanas, duplo-cego, dose-fixa, em pacientes com depressão moderada a grave, a Vortioxetina 10 mg/dia foi pelo menos tão efetiva quanto à venlafaxina XR 150 mg/dia, conforme avaliado pela melhora da pontuação total na MADRS. A relevância clínica foi apoiada pela proporção de remitentes e melhora das pontuações nas escalas CGI-I e SDS.

Pacientes com disfunção sexual emergente do tratamento na depressão

Em um estudo comparativo de 8 semanas, duplo-cego, de doses-flexíveis, em pacientes com baixos níveis de sintomas depressivos (pontuação na Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade [CGI-S] < 3 ao início) e com disfunção sexual emergente do tratamento (TESD) e induzida por ISRS, a Vortioxetina 10-20 mg/dia foi significativamente melhor do que o escitalopram 10-20 mg/dia na melhora da TESD induzida por ISRS, conforme mensurado pela mudança na pontuação total do Questionário de Mudanças no Funcionamento Sexual - Versão Breve (CSFQ-14). Os pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram uma manutenção similar do efeito antidepressivo.

Manutenção:

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada em um estudo de prevenção de recaída. Pacientes em remissão após um período inicial de tratamento aberto de 12 semanas com a Vortioxetina foram randomizados para Vortioxetina 5 ou 10 mg/dia ou placebo e observados quanto à recaída durante um período duplo-cego de pelo menos 24 semanas (24 a 64 semanas). A Vortioxetina foi superior (p=0,004) ao placebo na medida primária de eficácia, o tempo para recaída no TDM, com uma proporção de risco de 2, ou seja, o risco de recaída foi duas vezes maior no grupo do placebo do que no grupo da Vortioxetina.

Idosos:

No estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 8 semanas, de doses fixas dedicado a pacientes idosos (idade ≥ 65 anos) deprimidos, a Vortioxetina 5 mg/dia foi superior ao placebo conforme medido pela melhora das pontuações totais na MADRS e na HAM-D 24.

No intervalo de dose de 5 a 20 mg/dia da Vortioxetina, a eficácia e a tolerabilidade nos idosos esteve de acordo com os resultados na população adulta.

Pacientes com depressão grave ou altos níveis de sintomas de ansiedade:

A eficácia antidepressiva também foi demonstrada em pacientes gravemente deprimidos (pontuação total na MADRS ≥ 30 ao início) e em pacientes deprimidos com altos níveis de sintomas ansiosos (pontuação total HAMA ≥ 20 ao início) nos estudos de curto prazo, o que incluiu o estudo em idosos, e no estudo de prevenção de recaída de longo prazo.

Disfunção cognitiva na depressão:

Em um estudo de curto prazo no TDM dedicado a idosos (≥ 65 anos de idade), a Vortioxetina (5 mg/dia) demonstrou efeitos positivos em relação ao placebo tanto em um teste neuropsicológico de função executiva, velocidade de processamento e atenção, o Teste de Substituição de Símbolos por Dígitos (DSST) como em um teste de aprendizado e memória, o Teste de Aprendizado Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT), enquanto a referência ativa, a duloxetina, se diferenciou do placebo somente no RAVLT.

Além disso, a Vortioxetina foi superior ao placebo em uma variedade de testes neuropsicológicos que envolvem os processos cognitivos mencionados acima em um estudo desenhado para avaliar a disfunção cognitiva no TDM em adultos (≤ 65 anos de idade). A Vortioxetina (10 e 20 mg/dia) foi superior ao placebo em uma medida de resultado primária, uma pontuação composta de cognição que compreende dois testes neuropsicológicos, o DSST e o RAVLT. Uma melhora no desempenho foi observada em todas as medidas secundárias de desempenho cognitivo e em um desfecho de função cognitiva reportado pelo paciente.

Em ambos os estudos, o efeito da Vortioxetina no desempenho cognitivo foi principalmente um efeito independente ao invés de um efeito indireto em função da melhora dos sintomas depressivos.

Qualidade de vida relacionada à saúde e funcionamento geral:

A Vortioxetina foi superior ao placebo na qualidade de vida relacionada à saúde, conforme avaliado usando-se o Resumo de Componentes Mentais de 36 Itens (SF-36) e as Pontuações Total e de Satisfação de Vida do Questionário de Bem-Estar, Satisfação e Qualidade de Vida. Isso foi embasado pelas melhoras clinicamente relevantes na classificação de saúde geral conforme mensurado usando-se o EQ-5D (índice EuroQol) e no funcionamento geral conforme avaliado pela pontuação total na Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS) nas áreas de trabalho, vida social e vida familiar versus placebo ou comparador ativo (agomelatina). Além disso, os efeitos superiores em relação ao placebo sobre a qualidade de vida relacionada à saúde foram mantidos no estudo de longa-duração de prevenção de recaída.

Tolerabilidade e segurança:

A segurança e a tolerabilidade da Vortioxetina foram estabelecidas em estudos de curto e longo prazos ao longo do intervalo de dose de 5 a 20 mg/dia1-5. Vide a seção “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Vortioxetina?” quanto a informações sobre efeitos indesejáveis.

A Vortioxetina não aumentou a incidência de insônia ou sonolência em relação ao placebo.

Em estudos clínicos de curto e longo prazo controlados por placebo, os potenciais sintomas de descontinuação foram sistematicamente avaliados após a interrupção abrupta do tratamento com a Vortioxetina. Não houve diferenças clinicamente relevantes ao placebo na incidência ou natureza dos sintomas de descontinuação após o tratamento de curto prazo (6-12 semanas) ou de longo prazo (24-64 semanas) com a Vortioxetina.

A incidência de reações sexuais adversas relatadas pelos pacientes foi baixa e semelhante a do placebo em estudos clínicos de curto e longo prazo com a Vortioxetina. Em estudos que usaram a Escala de Experiência Sexual do Arizona (ASEX), a incidência de disfunção sexual emergente do tratamento (TESD) e a classificação total do ASEX não demonstraram diferenças significativas com relação ao placebo em sintomas de disfunção sexual para doses de 5-20 mg/dia, entretanto doses mais elevadas foram associadas com um aumento numérico na TESD.

A Vortioxetina não teve efeitos, em relação ao placebo, sobre o peso corporal, frequência cardíaca e pressão arterial em estudos clínicos de curto e longo prazo.

Nenhuma alteração clinicamente significativa foi observada em avaliações hepáticas e renais em estudos clínicos.

A Vortioxetina não demonstrou nenhum efeito clinicamente significativo sobre parâmetros de ECG, incluindo os intervalos de QT, QTc, PR e QRS, em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). Em um estudo dedicado à avaliação do intervalo QTc em indivíduos saudáveis, em doses de até 40 mg/dia, nenhum potencial para o prolongamento do intervalo de QTc foi observado.

População pediátrica:

Não foram realizados estudos clínicos com o uso de Vortioxetina em crianças e adolescentes, portanto a segurança e a eficácia de Vortioxetina na população pediátrica ainda não foram estabelecidas.

Referências

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Katona C et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012 Jul;27(4):215-23.
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Wang G et al. Curr Med Res Opin. 2015; 31(4): 785-794.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da Vortioxetina está relacionado à modulação direta da atividade de receptores serotoninérgicos e à inibição do transportador de serotonina (5-HT). Dados pré-clínicos indicam que a Vortioxetina é uma antagonista dos receptores 5-HT₃, 5-HT₇, e 5-HT_1D, agonista parcial do receptor 5-HT_1B, agonista do receptor 5-HT_1A e inibidora do transportador de 5-HT, levando à modulação da neurotransmissão em diversos sistemas, o que inclui os sistemas de serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA e glutamato.

Acredita-se que essa atividade multimodal seja responsável pelos efeitos ansiolítico, antidepressivo e pela melhora da função cognitiva, aprendizado e memória, observados com a Vortioxetina nos estudos em animais. Além disso, um estudo comportamental em animais machos indica que a Vortioxetina não induz disfunção sexual. Entretanto, a contribuição precisa de cada um dos alvos individuais para o perfil farmacodinâmico final observado permanece obscura e é necessário cautela na extrapolação de dados de estudos em animais diretamente para humanos.

Em humanos, dois estudos de tomografia de emissão de pósitrons (PET) foram conduzidos usando-se ligantes de transportador de 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB) para quantificar a ocupação dos transportadores 5-HT no cérebro com diferentes doses de Vortioxetina. A média da ocupação dos transportadores de 5-HT nas regiões de interesse foi de aproximadamente 50% com 5 mg/dia, 65% com 10 mg/dia e aumentou para mais de 80% com 20 mg/dia. A Vortioxetina demonstrou efeitos antidepressivos clínicos em ocupações dos transportadores de 5-HT tão baixas como 50%.

Farmacocinética

Absorção

A Vortioxetina é lentamente e bem absorvida após a administração oral e o pico da concentração plasmática é alcançado dentro de 7 a 11 horas. Após múltiplas doses de 5, 10, ou 20 mg/dia, valores médios de C_max de 9 a 33 ng/mL foram observados. A biodisponibilidade absoluta é de 75%. Nenhum efeito dos alimentos sobre a farmacocinética foi observado.

Distribuição

O volume médio de distribuição (Vss) é de 2600 L, o que indica uma extensa distribuição extravascular. A Vortioxetina é altamente ligada às proteínas plasmáticas (98 a 99%) e a ligação parece ser independente das suas concentrações plasmáticas.

Biotransformação

A Vortioxetina é amplamente metabolizada no fígado, primariamente através da oxidação, com subsequente conjugação de ácido glucurônico.

In vitro, as isoenzimas do citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6 estão envolvidas no metabolismo da Vortioxetina. Nenhum efeito inibidor ou indutor da Vortioxetina foi observado in vitro quanto às isoenzimas de CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4/5.

A Vortioxetina é um inibidor e substrato pobre de glicoproteína P (P-gp).

O principal metabólito da Vortioxetina é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A meia-vida de eliminação média e a depuração oral são de 66 horas e 33 L/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 do metabólito inativo da Vortioxetina são excretados na urina e aproximadamente 1/3 nas fezes. Apenas quantidades insignificantes da Vortioxetina são excretadas nas fezes. Concentrações plasmáticas de estado de equilíbrio são obtidas em aproximadamente 2 semanas.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética é linear e independente do tempo no intervalo da dose estudada (2,5 a 60 mg/dia).

Em concordância com a meia-vida, o índice de acúmulo é 5 a 6 baseado na AUC0-24h após doses múltiplas de 5 a 20 mg/dia.

Populações especiais

Idosos:

Em indivíduos idosos saudáveis (com idade ≥65 anos; n=20), a exposição à Vortioxetina aumentou em até 27% (C_max e AUC) em comparação com indivíduos controle jovens e saudáveis (idade ≤45 anos) após múltiplas doses de 10 mg/dia. Nenhum ajuste na dose é necessário.

Comprometimento renal:

Após uma dose única de 10 mg da Vortioxetina, o comprometimento renal estimado usando-se a fórmula de Cockcroft-Gault (leve, moderado ou grave; n=8 por grupo), causou aumentos modestos de exposição (até 30%), em comparação com controles saudáveis. Em pacientes com doença renal em estágio final, apenas uma pequena fração da Vortioxetina foi perdida durante o processo de diálise (AUC e C_max foram 13% e 27% menores; n=8) após uma dose única de 10 mg da Vortioxetina. Não é necessário um ajuste de dose com base na função renal, no entanto, recomenda-se cautela no tratamento destes pacientes.

Comprometimento hepático:

A farmacocinética em indivíduos (N = 6-8) com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Critérios ChildPugh A, B ou C, respectivamente) foi comparada com voluntários saudáveis. Após doses de 10 ou 5 mg, as alterações na AUC foram menores que 10% nos indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada e 44% maiores nos com insuficiência hepática grave, enquanto a C_max foi 24% inferior.

Com base na função hepática, nenhum ajuste na dose é necessário , no entanto, recomenda-se cautela.

Metabolizadores pobres de CYP2D6

A concentração plasmática da Vortioxetina foi aproximadamente duas vezes maior em metabolizadores pobres de CYP2D6 do que em metabolizadores extensivos. Nesta população (metabolizadores pobres CYP2D6), a presença de inibidores potentes da CY3A4/2C9 pode levar a uma exposição potencialmente maior.

Assim como para todos os pacientes, dependendo da resposta individual, um ajuste da dose deve ser considerado.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Bromidrato de vortioxetina 5 mg: Comprimido revestido, de cor rosa, circular, biconvexo, liso nas duas faces;
• Bromidrato de vortioxetina 10 mg: Comprimido revestido, de cor amarela, circular, biconvexo, liso nas duas faces;
• Bromidrato de vortioxetina 15 mg: Comprimido revestido, de cor laranja, circular, biconvexo, liso nas duas faces;
• Bromidrato de vortioxetina 20 mg: Comprimido revestido, de cor vermelha, circular, biconvexo, liso nas duas faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.3517.0077

Farmacêutica Responsável:
Dra. Carolina Sommer Mazon
CRF-SP nº 30.246

Althaia S.A Indústria Farmacêutica
Av. Tégula, 888 - Módulo 15
Ponte Alta - Atibaia - SP
CEP 12952-820
CNPJ 48.344.725/0007-19
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Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.