Bula do Coagadex

Coagadex^® é indicado para o tratamento e profilaxia de episódios de hemorragia e para a gestão perioperatória em pacientes com deficiência hereditária de fator X de coagulação.

O fator X é um zimogênio inativo, que pode ser ativado pelo fator IXa (através da via intrínseca) ou pelo fator VIIa (através da via extrínseca). O fator X é convertido da sua forma inativa na forma ativa (fator Xa) pela clivagem de um peptídeo de 52 resíduos da cadeia pesada. O fator Xa associa-se ao fator Va numa superfície fosfolipídica para formar o complexo protrombinase, que ativa a protrombina em trombina na presença de íons de cálcio. A trombina atua, então, sobre o fibrinogênio solúvel e o fator XIII para gerar um coágulo de fibrina com ligações cruzadas.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de afeções raras da coagulação. A dose e duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência de fator X (isto é, do nível de fator X do paciente no momento basal), da localização e extensão da hemorragia e da situação clínica do paciente. O controle cuidadoso da terapêutica de substituição é importante em todos os casos, especialmente em grande cirurgia ou de episódios de hemorragia apresentando risco de vida.

Não se deve administrar mais do que 60 UI/kg por dia em qualquer grupo etário.

A totalidade das evidências indica uma relação benefício-risco favorável para o tratamento e prevenção de episódios hemorrágicos (profilaxia de rotina e profilaxia intermitente em caso de atividades incomuns) e para controlar o sangramento e manter a hemostasia durante e após procedimentos cirúrgicos em indivíduos com deficiência hereditária do fator X. Importante ressaltar que o tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de afeções raras da coagulação.

Comprometimento renal

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos, mas não se prevê qualquer efeito na função renal ou de gênero no perfil farmacocinético de Coagadex^®.

Comprometimento hepático

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos, mas não se prevê qualquer efeito na função hepática ou do gênero no perfil farmacocinético de Coagadex^®.

Pacientes idosos

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos, mas não se prevê qualquer efeito da idade no perfil farmacocinético de Coagadex^®.

População pediátrica

O estudo em crianças mediu a recuperação incremental aos 30 min (RI30min) após a primeira dose e após a última dose no estudo (aproximadamente 6 meses mais tarde). A combinação dos valores da RI30min para o FX:C na consulta de início do estudo (n=9) e a avaliação da PK repetida (n=9) deu origem a uma média geométrica global de RI de 1,74 (intervalo de 1,3-2,2) UI/dL por UI/kg administradas (n=9). Para o subgrupo com 6-11 anos de idade (n=5), a média geométrica da RI30min foi de 1,91 (intervalo de 1,6-2,2) UI/mL por UI/kg e, para o subgrupo de crianças menores, com 0-5 anos de idade (n=4), foi de 1,53 (intervalo de 1,3-1,8) UI/mL por UI/kg. Mediram-se os níveis mínimos de FX:C durante as primeiras 6 semanas do estudo para individualizar o regime posológico e manter um nível mínimo de, pelo menos, 5 UI/dL. Durante a fase de ajuste da dose, dois níveis mínimos foram < 5 UI/dL, mas, daí em diante, não houve nenhum valor abaixo deste limiar.

Os dados de segurança e a experiência pós-mercado do produto indicam baixo risco no uso de Coagadex^® em relação a reações adversas graves. No entanto, o controle cuidadoso da terapêutica de substituição é importante em todos os casos e especialmente em cirurgia de grande porte ou de episódios de hemorragia apresentando risco de vida.

Pó liofilizado para solução injetável

• 250 UI: Caixa com 1 frasco com pó para solução de uso intravenoso + 1 frasco com 2,5mL de diluente + 1 dispositivo de transfusão.
• 500 UI: Caixa com 1 frasco com pó para solução de uso intravenoso + 1 frasco com 5mL de diluente + 1 dispositivo de transfusão.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL do Coagadex^® contém:

250 UI e 500UI de fator X de coagulação.

Excipientes: ácido cítrico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, hidróxido de sódio e sacarose, água para injetáveis.

Uma sobredosagem de Coagadex^® pode apresentar riscos teóricos de trombose.

Resultados de Eficácia

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Introdução

Foram apresentados dois estudos de fase 3, multicêntricos:

• Um estudo envolvendo farmacocinética, segurança e eficácia, e um estudo de avaliação em procedimentos cirúrgicos. Indivíduos do estudo de farmacocinética, segurança e eficácia eventualmente submetidos a cirurgias também poderiam ser incluídos em uma análise consolidada dos procedimentos cirúrgicos. Um terceiro estudo foi desenhado para avaliação de crianças menores de 12 anos de idade que requerem uso profilático de rotina e sob demanda para terapia de episódios hemorrágicos. Além disso, outro estudo oferece suporte com dados coletados de forma retrospectiva.

Em um ensaio clínico multicêntrico, em regime aberto, não aleatorizado para avaliar a farmacocinética, segurança e eficácia de Fator X de Coagulação, 16 participantes (com uma idade de 12 anos e superior) com deficiência hereditária de fator X moderada a grave (FX:C < 5 UI/dL) receberam uma dose de 25 UI/kg de Fator X de Coagulação para tratar episódios hemorrágicos espontâneos, traumáticos e menorrágicos. A eficácia de Fator X de Coagulação no tratamento de episódios hemorrágicos foi avaliada pelo participante e/ou pelo investigador relativamente a cada novo episódio hemorrágico, utilizando uma escala de classificação ordinal específica do sangramento pré-determinada de excelente, bom, ruim e não avaliável. Dos 208 episódios hemorrágicos tratados com Fator X de Coagulação, foram avaliados 187 episódios hemorrágicos em 15 participantes em termos de eficácia. Noventa e oito (53%) foram episódios hemorrágicos significativos e 88 (47%) foram hemorragias menores (uma hemorragia não foi avaliada). Fator X de Coagulação foi considerado bom (7%) ou excelente (91%) no tratamento de 98% dos episódios hemorrágicos. Dos 187 episódios hemorrágicos na análise de eficácia, 155 hemorragias (83%) foram tratadas com uma infusão, 28 hemorragias (15%) com duas infusões, 3 hemorragias (2%) com três infusões e 1 hemorragia (0,5%) com quatro infusões. A dose média por infusão e a dose total de Fator X de Coagulação foram de 25,4 UI/kg e de 30,4 UI/kg, respectivamente. Quatro episódios hemorrágicos em dois participantes foram considerados como falhas de tratamento. A dose recomendada de 25 UI/kg de Fator X de Coagulação para tratar uma hemorragia foi mantida durante o estudo em 14 dos 16 participantes. Os outros dois participantes utilizaram doses de até 30 UI/kg e de 33 UI/kg. Foi administrado um total de 184 infusões de Fator X de Coagulação como medida preventiva. Profilaxia de rotina foi utilizada em dois participantes. Um participante, com 58 anos de idade, utilizou uma dose de 28 UI/kg uma vez por semana durante 8 semanas e, posteriormente, de 25 UI/kg de duas em duas semanas durante mais de 5 meses. O outro participante, com 22 anos de idade, utilizou uma dose de 24,6 UI/kg uma vez por semana durante 8,5 meses. Nenhum dos participantes registrou qualquer hemorragia durante estes períodos.

Profilaxia de episódios hemorrágicos

O terceiro estudo avaliou a utilização de Fator X de Coagulação na profilaxia de rotina de episódios hemorrágicos em nove crianças com menos de 12 anos de idade. A idade média era de 7,3 (intervalo de 2,6 a 11,9) anos. Oito indivíduos apresentavam deficiência de fator X grave, os outros apresentavam deficiência moderada. Quatro indivíduos tinham entre 0 a 5 anos de idade e cinco tinham entre 6 a 11 anos de idade, inclusive. A profilaxia de rotina foi iniciada com doses unitárias de 40-50 UI/kg e, durante as primeiras 6 semanas, mediram-se os níveis mínimos de fator X de modo a ajustar o regime posológico para manter um nível mínimo de pelo menos 5 UI/dL. Foram administradas um total de 537 (média de 59,7 por indivíduo) infusões profiláticas. A dose profilática mediana por infusão, por indivíduo, foi de 39,60 UI/kg (média de 38,76 UI/kg), e variou entre 18,0 e 47,3 UI/kg. As doses medianas e médias por infusão nas quatro crianças com menos de 6 anos de idade foram ambas de 40,1 UI/kg (IC 95%: 30,70; 49,57) e, nas cinco crianças com 6 a 11 anos de idade inclusive, a dose mediana foi de 39,6 UI/kg e a dose média foi de 37,7 UI/kg (IC 95%: 23,42; 51,91). O intervalo posológico mediano para as nove crianças foi de 3 dias (intervalo de 2 a 8 dias). Seis crianças (66,7%) não tiveram hemorragias durante a profilaxia de rotina. Três crianças (33,3%), uma no grupo etário dos 0-5 anos de idade e duas no grupo etário dos 6-11 anos de idade, apresentaram um total de 10 hemorragias devidas a epistaxes, trauma ou menorragia.

Todas foram tratadas com uma infusão única de Fator X de Coagulação, doses média e mediana de 31,7 UI/kg (intervalo de 24,6 a 38,8 UI/kg) e todas as classificações de eficácia registradas foram categorizadas como excelente. Não ocorreram reações adversas medicamentosas neste estudo, nas crianças com menos de 12 anos de idade.

Hemeostase cirúrgica

A segurança e eficácia de Fator X de Coagulação para a gestão perioperatória foram avaliadas em cinco participantes com idades compreendidas entre os 14 e 59 anos com doença leve (n=2), moderada (n=1) e grave (n=2), que foram submetidos a um total de sete procedimentos cirúrgicos. Em todos os procedimentos cirúrgicos, Fator X de Coagulação foi avaliado como excelente (sem hemorragias pós-operatórias, sem necessidade de transfusões sanguíneas e com uma perda de sangue não superior à ‘prevista’) no controle de perda de sangue durante e após a cirurgia. Em grandes cirurgias, foi necessária uma mediana de 13 infusões (oscilando entre 2 e 15 infusões) e uma dose cumulativa mediana de 181 UI/kg (oscilando entre 45 e 210 UI/kg) para manter a hemeostase. Para cirurgias menores, foi utilizada uma mediana de 2,5 infusões (oscilando entre 1 e 4 infusões) e uma dose cumulativa mediana de 89 UI/kg (oscilando entre 51 e 127 UI/kg) para manter a hemeostase.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O fator X é um zimogênio inativo, que pode ser ativado pelo fator IXa (através da via intrínseca) ou pelo fator VIIa (através da via extrínseca). O fator X é convertido da sua forma inativa na forma ativa (fator Xa) pela clivagem de um peptídeo de 52 resíduos da cadeia pesada. O fator Xa associa-se ao fator Va numa superfície fosfolipídica para formar o complexo protrombinase, que ativa a protrombina em trombina na presença de íons de cálcio. A trombina atua, então, sobre o fibrinogênio solúvel e o fator XIII para gerar um coágulo de fibrina com ligações cruzadas.

Farmacocinética e Farmacodinâmica

Em um estudo clínico de Fator X de Coagulação em indivíduos com deficiência grave ou moderada de fator X (FX basal:C <5 UI/dL), a farmacocinética de Fator X de Coagulação foi avaliada em 16 participantes (12 anos de idade ou mais) após administração de uma dose nominal de 25 UI/kg. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados a partir das medições de atividade plasmática fator X:C (ensaio de coagulação de fase única) após subtração do valor pré-dose.

Ao combinar os valores de Recuperação Incremental (RI) para o FX:C na consulta do momento basal (n=16) e a repetição da avaliação FC (n=15), obteve-se uma RI média geométrica global de 2,07 UI/dL por UI/kg administrado (n=31). De modo semelhante, ao combinar os valores da meia vida (t½) na consulta do momento basal e repetição da avaliação PK, obteve-se uma média geométrica global da t½ de 29,36 horas. A exposição sistêmica a FX:C na consulta de avaliação PK (após no mínimo 6 meses) foi equivalente à verificada no momento basal, uma vez que a razão dos valores momento basal/repetição para todos os parâmetros PK situaram-se no intervalo entre 90% e 110%. A média (% de CV) para recuperação incremental foi de 2,08 (18,1). A concentração plasmática máxima (Cmax) média (% de CV) foi de 0,504 (17,2) UI/mL. A área sob a curva (AUC 0-144h) média (% de CV) foi de 17,1 (21,0) UI.h/mL.

O fator X humano de coagulação ficou consideravelmente retido no compartimento vascular:

• Volume de distribuição aparente médio (Vss) foi de 56,3 (24,0) mL/kg. A meia-vida média (% de CV) do fator X foi de 30,3 (22,8) h e a depuração foi de 1,35 (21,7) mL/kg/h.

Comprometimento renal

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos, mas não se prevê qualquer efeito na função renal ou de gênero no perfil farmacocinético de Fator X de Coagulação.

Comprometimento hepático

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos, mas não se prevê qualquer efeito na função hepática ou do gênero no perfil farmacocinético de Fator X de Coagulação.

Pacientes idosos

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos, mas não se prevê qualquer efeito da idade no perfil farmacocinético de Fator X de Coagulação.

População pediátrica

O estudo em crianças mediu a recuperação incremental aos 30 min (RI30min) após a primeira dose e após a última dose no estudo (aproximadamente 6 meses mais tarde). A combinação dos valores da RI30min para o FX:C na consulta de início do estudo (n=9) e a avaliação da PK repetida (n=9) deu origem a uma média geométrica global de RI de 1,74 (intervalo de 1,3-2,2) UI/dL por UI/kg administradas (n=9). Para o subgrupo com 6-11 anos de idade (n=5), a média geométrica da RI30min foi de 1,91 (intervalo de 1,6-2,2) UI/mL por UI/kg e, para o subgrupo de crianças menores, com 0-5 anos de idade (n=4), foi de 1,53 (intervalo de 1,3-1,8) UI/mL por UI/kg. Mediram-se os níveis mínimos de FX:C durante as primeiras 6 semanas do estudo para individualizar o regime posológico e manter um nível mínimo de, pelo menos, 5 UI/dL. Durante a fase de ajuste da dose, dois níveis mínimos foram < 5 UI/dL, mas, daí em diante, não houve nenhum valor abaixo deste limiar.

Análise de Segurança Clínica

A avaliação geral de segurança do Fator X de Coagulação é baseada em dados de segurança de quatro ensaios clínicos. Os dados de segurança e eficácia nos estudos pivotais são baseados em uma dose máxima recomendada de 60 UI / kg.

Não houve indicação de qualquer redução na eficácia ou ocorrência de tolerância ao Fator X de Coagulação em qualquer um dos estudos.

Todos os indivíduos testaram negativo para inibidores do fator X. A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator X é uma complicação possível na gestão de indivíduos com deficiência de fator X. Em geral, todos os pacientes tratados com Fator X de Coagulação devem ser cuidadosamente monitorados em termos do desenvolvimento de anticorpos neutralizantes por meio de observações clínicas e exames laboratoriais adequados. Se os níveis de atividade do fator X esperados não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose esperada, deve ser realizado um teste que meça a concentração de anticorpos neutralizantes do fator X.

A comparação dos parâmetros de PK em nível basal e depois de 6 meses indicam a persistência da eficácia por pelo menos 6 meses. Os dados retrospectivos do estudo de suporte mostram dados de seguimento por até 4 anos, sugerindo eficácia continuada por períodos prolongados.

Em geral, o produto apresentou boa tolerância e a maioria dos eventos adversos (EAs) foi classificada como leve ou moderada. Os eventos adversos classificados como relacionados ao produto foram eritema no local da infusão, dor no local da aplicação, fadiga e dor nas costas.

Agentes transmissíveis

As medidas padrão para prevenir infeções que resultem da utilização de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano, como os hemoderivados, incluem a seleção de doadores, rastreio de doações individuais e de pools plasmáticos quanto a marcadores específicos de infeção e a inclusão de processos de fabricação eficientes para a inativação/remoção de vírus. Apesar destas medidas, quando são administrados medicamentos hemoderivados, a possibilidade de transmissão de agentes infeciosos não pode ser excluída na totalidade. Este aspecto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos. As medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus encapsulados, tais como o HIV, HBV e HCV, bem como para vírus não encapsulados como o VHA, HAV e o parvovírus B19. Poderá ser necessária a vacinação contra a hepatite A e B em pacientes que recebam regular e repetidamente produtos com o fator X derivado de plasma humano. Recomenda-se que, sempre que Fator X de Coagulação ou outro hemoderivado seja administrado a um paciente, seja registrado o nome e número de lote do medicamento, de forma a manter uma ligação entre o paciente e o lote do produto.

Conservar em temperatura (entre 2°C a 30°C). Proteger da luz. Não congelar.

Coagadex^®, quando mantido sob os cuidados de armazenamento especificados, é válido até a data impressa na embalagem (36 meses após a data de fabricação).

Os estudos de estabilidade para a substância ativa e produto terminado foram conduzidos em conformidade com o guia ICH Q5C.

Os dados de estabilidade para o produto terminado dão suporte para as condições de conservação aprovadas em bula para ambas as concentrações do produto, 250UI e 500UI, assim como para o seu transporte, que também deve ocorrer em temperatura entre 2°C e 30°C.

Os dados do estudo de estabilidade em uso forneceram suporte à condição de conservação após o preparo.

Fabricado por:
Chemicaltech Importação Exportação e Comércio de Produtos Médicos Farmacêuticos e Hospitalares
Quadra Sul, Trecho 3, Lote 625/695, bloco A, 0 - Guará I
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