Bula do DaunoXome

DaunoXome^® é indicado como uma terapia citotóxica de primeira linha para sarcoma de Kaposi em estado avançado relacionado com o HIV.

DaunoXome^® não é recomendado em pacientes em estágio menores que o sarcoma de Kaposi relacionado com o HIV em estado avançado.

DaunoXome^® é um preparado liposomal de daunorrubicina formulado para maximizar a seletividade da daunorrubicina em tumores sólidos "in situ". Ao mesmo tempo em que na circulação, DaunoXome^® protege a daunorrubicina encapsulada da degradação química e enzimática, diminui as ligações protéicas, e em geral diminui a absorção pelos tecidos normais.

Em estudos com animais, a daunorrubicina acumulou-se em tumores numa extensão maior quando administrada como DaunoXome^® do que quando administrada como daunorrubicina. Uma vez dentro do ambiente tumoral, a daunorrubicina é liberada aos poucos, permitindo exercer sua atividade antineoplásica.

O tratamento com DaunoXome^® é contra-indicado em pacientes que tenham tido reação de hiper sensibilidade em tratamentos prévios com DaunoXome^® ou a qualquer um de seus constituintes.

DaunoXome^® pode ser administrado por via intravenosa durante um período de 60 minutos, em uma dosagem de 40 mg/m², com repetição da dose a cada duas semanas.

Preparo da solução

O DaunoXome^® pode ser diluído 1:1 com dextrose 5% antes da administração.

Cada frasco de DaunoXome^® contém citrato de daunorrubicina equivalente a 50 mg de daunorrubicina base em uma concentração de 2 mg/mL. A concentração recomendada após a diluição é de 1 mg de daunorrubicina por mL de solução.

Utilizar técnica asséptica

A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada em todos os manuseios, uma vez que o DaunoXome^® e os materiais recomendados para diluição não contêm preservantes ou bacteriostáticos.

Retirar o volume calculado de DaunoXome^® do frasco em uma seringa estéril e transferir para uma bolsa de infusão estéril contendo dextrose 5%. Administrar o DaunoXome^® imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a infusão de DaunoXome^® pode ser estocada sob refrigeração entre 2 - 8°C durante um período máximo de 6 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

• A função cardíaca deve ser monitorada regularmente em pacientes tratados com DaunoXome^® devido ao risco potencial de toxicidade cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva. A monitoração cardíaca é principalmente recomendada nos pacientes tratados previamente, com antraciclinas, de doença cardíaca pré-existente.
• Pode ocorrer mielosupressão grave.
• A administração do DaunoXome^® deve ser feita sob a supervisão de um médico habituado a usar agentes quimioterápicos em câncer.
• A dosagem deve ser reduzida em pacientes com função hepática diminuída.
• Uma tríade de sintomas; a saber, dores nas costas, rubor e rigidez torácica foram relatadas em 13,8 % dos pacientes tratados com DaunoXome^®. Em geral está tríade ocorre durante os primeiros cinco minutos da infusão, diminui com a interrupção da infusão, e geralmente não se repete se a infusão for reiniciada a um fluxo mais lento.

Gravidez

Categoria D.

DaunoXome^® pode causar danos ao feto se administrado à mulher grávida.

Não existem estudos de DaunoXome^® em mulheres grávidas. Se o DaunoXome® for usado durante a gestação, ou se a paciente engravidar enquanto estiver se tratando com DaunoXome^®, deverá ser avisada sobre os riscos em potencial para o feto. As pacientes devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com DaunoXome^®.

Uso Pediátrico / Uso Geriátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças e idosos.

Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Atenção diabético: este medicamento contém sacarose.

A tríade de sintomas:

• Dores nas costas, rubor e rigidez torácica foram relatada nos pacientes tratados com DaunoXome^® na Fase III do teste clínico. A maioria dos episódios foi de suave a moderados em relação à severidade.

Foi relatada uma leve alopécia em 6% dos pacientes tratados com DaunoXome^® e uma alopécia moderada em 2% dos pacientes. Náuseas brandas foram relatadas em 35% dos pacientes tratados com DaunoXome^®, náusea moderada em 16% dos pacientes e náusea severa em 3% dos pacientes. Para os pacientes tratados com DaunoXome^®, foram relatados vômitos suaves em 10%, moderados em 10%, e severos em 3% dos pacientes. Embora um grau de inflamação 3-4 tenha sido relatado em 2 pacientes tratados com DaunoXome^®, não foi observada necrose tissular local com extravasamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Não foi estabelecida a segurança em pacientes com hepatite pré-existente ou disfunção renal.

Solução injetável

Está disponível em frasco ampola de uso único, estéril, isento de preservantes, contendo 50 mg de daunorrubicina base, encapsulada em liposomos.

Uso injetável.

Cada frasco contém:

Citrato de daunorrubicina equivalente a 50 mg de base daunorrubicina, encapsulada em liposomas.

Os sintomas de uma superdosagem aguda são relacionados com a toxicidade observada nas doses terapêuticas limites de DaunoXome^®, mielosupressão (principalmente granulocitopenia), fadiga, náusea e vômitos.

Informe ao médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

---

Em um estudo clínico padronizado livre controlado em 13 centros nos Estados Unidos e no Canadá, em sarcoma de Kaposi relacionados com HIV em estado avançado (25 ou mais lesões mucocutâneas; o desenvolvimento de 10 ou mais lesões durante um mês; envolvimento sintomático visceral ou edema associado a tumor) dois tipos de tratamento foram comparados como terapia citotóxica de primeira linha: Daunorrubicina Liposomal 40 mg/m² e ABV (doxorubicina 10 mg/m2, bleomicina 15 U e vincristina 1,0 mg). Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2 semanas. As respostas foram avaliadas de acordo com o critério da AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee of the National Institute of Alergy and Infectious Diseases (ACTG) (uma resposta positiva necessitou de pelo menos um dos seguintes parâmetros por pelo menos durante 28 dias).

• a - > 50% de redução no número;
• b - 50% de redução na soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares de medidas bidimensionais das lesões controle ou;
• c - achatamento completo de > 50% de todas as lesões previamente avaliadas.

Quadro II: Dados de Eficácia Terapia Citotóxica de Primeira Linha para Sarcoma de Kaposi Avançado

	Daunorrubicina Liposomal n=116	ABV n=111
Taxa de Resposta	23 %1 *	30%
Duração de Resposta (Média)	110 dias2 **	113 dias
Tempo de Progressão (Média)	92 dias3 ***	105 dias
Sobrevida	342 dias4 ****	291 dias

* Intervalo de confiança de 95% a diferença nos níveis de resposta (ABV - Daunorrubicina Liposomal ) foi [-5%,18% ].
** A proporção de risco (ABV/ Daunorrubicina Liposomal ) para duração da resposta foi de 0,80 e os intervalos de confiança de 95% foram (0,44, 1,46).
*** A proporção de risco (ABV / Daunorrubicina Liposomal ) por tempo para a progressão foi de 0,78, e os intervalos confiáveis de 95% foram de (0,57, 1,07).
**** A proporção de risco de mortalidade (ABV / Daunorrubicina Liposomal ) foi de 1,29, e os intervalos confiáveis de 95% foram de (0,92, 1,79).

Vinte dos 33 pacientes tratados com ABV, responderam à terapia, por um critério mais restrito que achatamento das lesões (i.e., retração das lesões e/ou redução no número de lesões). Onze dos 27 pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal responderam à terapia por outros critérios que o achatamento das lesões. Evidências fotográficas da resposta tumoral ao Daunorrubicina Liposomal e ABV foi comparável ao longo de todos os locais anatômicos (e.g., faces, cavidade oral, tronco, pernas e pés).

Características Farmacológicas

---

Daunorrubicina Liposomal é um produto estéril, apirogênico, isento de preservativos acondicionado em frasco de dose única para infusão intravenosa.

Daunorrubicina Liposomal contém uma solução aquosa do sal citrato de Daunorrubicina encapsulada em vesículas lipídicas (liposomas) compostos por uma camada dupla de distearoilfosfatidilcolina e colesterol (2:1 molar), com um diâmetro médio de cerca de 45 nm. A porção de lipídios da droga é 18,7:1 (lipídio total: Daunorrubicina base), equivalente a uma porção molar de distearoilfosfatidilcolina: colesterol: Daunorrubicina. A Daunorrubicina é um antibiótico antraciclínico com atividade neoplásica, originalmente obtido do Streptomyces peucetius. A Daunorrubicina tem um núcleo antraciclínico de 4 anéis ligados por uma ligação glicosídica à daunosamina, um aminoaçúcar. A Daunorrubicina pode também ser isolada do Streptomyces coeruleorubidus e tem a seguinte denominação química: cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3- amino-2,3,6-trideoxi 7 alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi ]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12- naftacenodiona.

A Daunorrubicina pode também ser isolada do Streptomyces coeruleorubidus e tem a seguinte denominação química:

• Cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3- amino-2,3,6-trideoxi 7 alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi ]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12- naftacenodiona.

O citrato de Daunorrubicina apresenta a seguinte fórmula estrutural:

A DSPC (distearoilfosfatidilcolina) tem a seguinte estrutura química:

A figura a seguir representa uma idéia da morfologia esférica de um liposoma:

Nota: O encapsulamento liposomal pode afetar substancialmente as propriedades funcionais da droga, se comparadas às drogas não encapsuladas.

Além disso, produtos diferentes de drogas liposomais podem variar de um para o outro em composição química e forma física dos liposomas. Tais diferenças podem afetar substancialmente as propriedades funcionais das drogas liposomais.

Mecanismo de ação

Daunorrubicina Liposomal é um preparado liposomal de Daunorrubicina formulado para maximizar a seletividade da Daunorrubicina em tumores sólidos "in situ". Ao mesmo tempo que na circulação, Daunorrubicina Liposomal protege a Daunorrubicina encapsulada da degradação química e enzimática, diminui as ligações protéicas, e em geral diminui a absorção pelos tecidos normais, (sistema não reticular-endotelial). O mecanismo específico pelo qual o Daunorrubicina Liposomal é capaz de liberar a Daunorrubicina em tumores sólidos "in situ", não é conhecido. Contudo, acredita-se que seja uma função de uma crescente permeabilidade da neovasculatura do tumor para algumas partículas de dimensão semelhante ao Daunorrubicina Liposomal.

Em estudos com animais, a Daunorrubicina acumulou-se em tumores numa extensão maior quando administrada como Daunorrubicina Liposomal do que quando administrada como Daunorrubicina. Uma vez dentro do ambiente tumoral, a Daunorrubicina é liberada aos poucos, permitindo exercer sua atividade antineoplásica.

Farmacocinética

Após injeção intravenosa do Daunorrubicina Liposomal, o "clearance" plasmático da Daunorrubicina apresenta um declínio monoexponencial. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos para a Daunorrubicina total, após uma dose única de 40 mg/m² de Daunorrubicina Liposomal administrado durante um período de 30 - 60 minutos a pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS e, seguido por dose única, rápida, intravenosa, de 80 mg/m² da Daunorrubicina convencional, a pacientes com malignidades sólidas disseminadas são apresentados no Quadro I.

Quadro I: Parâmetros Farmacocinéticos do Daunorrubicina Liposomal em Pacientes com AIDS com Sarcoma de Kaposi e Parâmetros Relatados para a Daunorrubicina Convencional

Parâmetro (Unidades)	(a) Daunorrubicina Liposomal	(b) Daunorrubicina convencional
Clearence Plasmático (mL/min)	17.3(±)6.1	(c) 236(±)171
Volume de Distribuição (L)	6.4(±)1.5	1006(±)622
Meia-vida Distribuição (h)	4.41(±)2.33	0.77(±)0.3
Meia-vida Eliminação (h)	-	55.4(±)13.7

^(a) N= 30.
^(b) N= 4.
^(c) Calculado.

A farmacocinética plasmática do Daunorrubicina Liposomal difere significativamente dos resultados relatados do cloridrato de Daunorrubicina convencional. Daunorrubicina Liposomal tem um volume de distribuição estável de 6.4 L, (provavelmente porque está confinado ao volume do fluído vascular), e um "clearance" de 17 mL/min. Estas diferenças no volume de distribuição e "clearance" resultam numa exposição de Daunorrubicina (em termos de plasma maior AUC) do Daunorrubicina Liposomal que o cloridrato de Daunorrubicina convencional. A aparente meiavida de eliminação do Daunorrubicina Liposomal é 4.4 horas, muito menor que a da Daunorrubicina, e provavelmente representa a meia-vida de distribuição. Embora dados pré-clínicos da biodistribuição em animais sugerem que o Daunorrubicina Liposomal atravessa a barreira sangüínea encefálica normal, não se sabe se o Daunorrubicina Liposomal atravessa a barreira sangüínea encefálica em seres humanos.

Metabolismo

O daunorubicol, o maior metabólito ativo da Daunorrubicina, foi detectado em níveis baixos no plasma após a administração intravenosa do Daunorrubicina Liposomal. Não foram feitas avaliações formais da farmacocinética de interações droga-droga entre o Daunorrubicina Liposomale outros agentes.

Populações Especiais

A farmacocinética do Daunorrubicina Liposomal não foi avaliada em mulheres, em grupos étnicos diferentes, ou em pessoas com insuficiências renal e hepática.

Conservar DaunoXome^® em refrigerador entre 2° a 8°C. Não congelar. Proteger da luz.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Leia atentamente este texto antes de começar a tomar o medicamento, ele informa sobre as propriedades deste medicamento. Se persistirem dúvidas ou estiver inseguro fale com seu médico.

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo e não administre caso haja sinais de violação e/ou danos na embalagem.

Reg. M.S. 1.2576.0009.001-0

Farm. Resp.:
Dr. Ademir Tesser
CRF-SP n.º 14.570

Fabricado para:
Galen Limited
Por:
Gilead Sciences, Inc.
650 Cliffside Drive
San Dimas, California 91773 EUA

Distribuido por United Medical Ltda.
Av. dos Imarés, 401
CEP 04085-000 São Paulo, SP Brasil
CNPJ n.º 68.949.239/0001-46
Indústria Brasileira

SAC
0800-7705180

Lote, data de fabricação e data de validade: vide rótulo.

Venda sob prescrição médica.