Bula do Dermacerium

Dermacerium^® é um creme antimicrobiano, cicatrizante tópico, indicado para a prevenção e tratamento de infecções em queimaduras e feridas de difícil resolução, como úlceras crônicas de membros inferiores e mal perfurante plantar (pé diabético).

Dermacerium^® trata lesões infectadas por apresentar ação antimicrobiana, além de agir como cicatrizante. Nos pacientes com queimaduras, o nitrato de cério presente no Dermacerium^® tem uma ação moduladora da resposta imunológica (de defesa), prevenindo uma queda da imunidade, comum nestes pacientes. A ação inicia-se no momento da aplicação.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes no final da gestação, em crianças prematuras e recém-natos nos dois primeiros meses de vida. Por existirem poucos dados sobre a sua passagem pelo leite materno, também não é recomendado em mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento é contraindicado para pacientes alérgicos às Sulfas e demais componentes da formulação.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças prematuras. Este medicamento é contraindicado para menores de 2 meses de idade.

Este medicamento é contraindicado para mulheres grávidas nos últimos três meses de gestação. Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Após a limpeza da lesão de acordo com a orientação médica, aplicar uma fina camada do medicamento sobre a lesão e cobrir com um curativo secundário (gaze ou outro, a critério médico). Caso após a aplicação o produto fique exposto à luz, alterações na coloração do mesmo podem ocorrer. Aplicar uma vez ao dia. Pode ser aplicado duas vezes ao dia no caso de lesões muito exsudativas (úmidas) ou a critério médico. Utilizar Dermacerium^® até a cicatrização da ferida.

Não deve ser aplicado na região dos olhos. Não deve ser ingerido.

Deve ser utilizado apenas por via local.

Medicamentos para uso tópico devem ser manipulados de forma cuidadosa de modo a não haver contaminação do produto com partículas provenientes da lesão a ser tratada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Você pode aplicar o medicamento assim que lembrar. Não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Qualquer medicação deve ser interrompida caso ocorram, com o seu uso, sinais de hipersensibilidade (alergia) local ou sistêmica. Caso isto ocorra procure um médico levando o produto.

Dermacerium^® deve ser evitado para uso por gestantes no final da gestação, em crianças prematuras e recém-natos nos dois primeiros meses de vida.

Não deve ser aplicado na região dos olhos. Não deve ser ingerido.

Deve ser utilizado apenas por via local.

Medicamentos para uso tópico devem ser manipulados de forma cuidadosa de modo a não haver contaminação do produto com partículas provenientes da lesão a ser tratada.

Siga a orientação de seu médico na manipulação correta do produto.

Este medicamento é contraindicado para mulheres grávidas nos últimos três meses de gestação. Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe seu médico se está amamentando.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis.

A maioria das pessoas que fazem uso de Dermacerium^® não apresenta problemas relacionados a ele. Porém, como acontece com todos os medicamentos, alguns pacientes podem ter reações indesejáveis.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reação de argiria, descoloração da pele ou de mucosas secundária à deposição do metal prata, após utilização tópica de creme de sulfadiazina de prata por longos períodos.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase após uso de sulfadiazina de prata.
• Aumento da sensibilidade à luz solar ou “rash cutâneo”.
• Leucopenia transitória em pacientes recebendo terapia com sulfadiazina de prata. Em geral, ocorrendo entre 3 a 4 dias do início do tratamento, com retorno aos níveis normais de 5 a 7 dias, mesmo com a manutenção da terapia.
• Metahemoglobinemia com regressão 24 horas após a suspensão do nitrato de cério.
• Foram relatados dois casos de cloremia após a utilização tópica de creme de sulfadiazina de prata e nitrato de cério.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% que utilizam este medicamento)

• Hiperosmolaridade, devido à presença de propilenoglicol na formulação do veículo cremoso, foi relatada em crianças utilizando cremes de sulfadiazina de prata.
• Neuropatia sensorial e motora relacionado à aplicação de sulfadiazina de prata em úlceras de perna por longo período, embora tal quadro tenha sido descrito como raro e reversível.
• Reação cutânea granulomatosa ao cério, caracterizada pelo aparecimento de lesões pápulo-nodulares acometendo as áreas onde havia sido aplicado o produto.
• Relato único de caso de acidose lática após o uso de sulfadiazina de prata e propilenoglicol, com regressão 72 horas após a interrupção do uso.
• Dermatite alérgica à prata caracterizada pelo aparecimento de eritema perilesional e bolhas com regressão total após suspensão do produto.
• Foi relatado caso único de metahemoglobinemia neonatal após uso tópico de sulfadiazina de prata.
• Reação cutânea granulomatosa ao cério, caracterizada pelo aparecimento de lesões pápulo-nodulares acometendo as áreas onde havia sido aplicado o produto.
• Relato único de caso de acidose lática após o uso de sulfadiazina de prata e propilenoglicol, com regressão 72 horas após a interrupção do uso.
• Dermatite alérgica à prata caracterizada pelo aparecimento de eritema perilesional e bolhas com regressão total após suspensão do produto.
• Foi relatado caso único de metahemoglobinemia neonatal após uso tópico de sulfadiazina de prata.

Pacientes que utilizam o produto por longos períodos e/ou em grandes áreas do corpo devem ser acompanhados por médico que avaliará a necessidade de acompanhamento laboratorial, principalmente em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

Se uma reação alérgica ou disfunção renal ou hepática ocorrer, a descontinuidade da terapia deve ser considerada, até que a causa seja definida.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Creme 1% + 0,4% e 1% + 2,2%

Embalagens com 01 bisnaga plástica com 30, 50 ou 120 g.

Uso tópico.

Uso adulto e pediátrico acima de 02 meses.

Cada 1 g de Dermacerium^® 0,4% contém:

Excipientes: álcool cetoestearílico, mistura de álcool cetoestearílico (> 50%) + álcool cetoestearílico etoxilado 20 moles (10 - 25%), álcool oleílicoetoxilado, metilparabeno, propilparabeno, vaselina, propilenoglicol e água purificada.

Cada 1 g de Dermacerium^® 2,2% contém:

Excipientes: álcool cetoestearílico, mistura de álcool cetoestearílico (> 50%) + álcool cetoestearílico etoxilado 20 moles (10 - 25%), álcool oleílicoetoxilado, metilparabeno, propilparabeno, vaselina, propilenoglicol e água purificada.

É pouco provável que ocorra uma superdosagem apenas com o uso tópico do Dermacerium^®. Eventualmente, a utilização em grandes superfícies pode ocasionar um aumento da concentração da sulfadiazina de prata no sangue.

Nestes casos, o uso do produto deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve procurar seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Na forma de apresentação do produto, não são conhecidas interações com outros medicamentos. Contudo é relatado na literatura médica, um risco aumentado de leucopenia (diminuição de glóbulos brancos do sangue) em pacientes em uso de cimetidina, após uso tópico de sulfadiazina de prata. É descrita também a inativação pela sulfadiazina de prata de agentes desbridantes enzimáticos, como colagenases.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

A terapia tópica deve ser iniciada o mais cedo possível a fim de fornecer proteção ao tecido lesado.

O uso do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata deve ser de caráter profilático e curativo em relação à contaminação e proliferação microbiana na lesão.

Em estudos clínicos, com o uso da associação da sulfadiazina de prata + cério, houve uma melhora acentuada na qualidade da escara que se apresentou mais seca, uniforme e facilmente removível, preparando melhor a área de enxertia em pacientes queimados^17,18.

A terapia antimicrobiana adequada, instalada o mais precocemente possível, traduz-se em melhora acentuada da velocidade e qualidade da cicatrização. Um ambiente livre de bactérias e do produto do metabolismo destas (substâncias tóxicas), propiciará condições para que a fisiologia do processo cicatricial ocorra de maneira mais equilibrada e próxima da normalidade.

De acordo com Mellote e colaboradores¹⁹ , a sulfadiazina de prata 1%, usada no tratamento de úlceras de perna, mostrou-se efetiva na cura da infecção e adjuvante na cicatrização. No caso particular das infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa, a erradicação foi de 85% dos pacientes estudados. O produto foi muito bem tolerado e não induziu qualquer efeito adverso que impedisse o seu uso.

Bishop e colaboradores20 conduziram um estudo prospectivo, de alocação aleatória, e cego por parte do observador, de dois agentes potencialmente cicatrizantes para úlceras de estase venosas e demonstraram que a sulfadiazina de prata a 1% reduziu de forma estatisticamente significativa o tamanho das úlceras (44% em relação a 22,5% dos que utilizaram placebo). Tais autores associaram a eficácia desta droga a um favorecimento da replicação de queratinócitos e a propriedades anti-inflamatórias da substância.

Desidério e colaboradores¹⁵ avaliaram pacientes com lesões ulceradas crônicas de membros inferiores que foram tratados com sulfadiazina de prata com nitrato de cério e evoluíram com reparação das úlceras. Tais autores documentaram o tempo até a cicatrização destas lesões e observaram que 85,7% dos pacientes com úlceras venosas e 80% dos pacientes com mal perfurante plantar cicatrizaram num período inferior a dois meses.

Em 1976, Monafo e colaboradores avaliaram 60 pacientes vítimas de queimaduras e que foram tratados com nitrato de cério e observaram uma redução próxima a 50% da taxa de mortalidade prevista para estes pacientes²¹ .

Estudos clínicos demonstraram que a terapêutica com a associação do cério + sulfadiazina de prata resultou na melhora dos quadros imunológicos dos pacientes tratados^2,3,12-14,22.

Wasserman e colaboradores²³ compararam as taxas de mortalidade de pacientes vítimas de queimaduras extensas que utilizaram a sulfadiazina de prata e nitrato de cério e encontraram taxas de mortalidade de 27%, em comparação com 66% dos pacientes do grupo controle (p < 0,02). Tais autores ressaltaram que os grupos analisados foram considerados comparáveis em relação à idade, embora a média da área de superfície queimada tenha sido maior no grupo que recebeu sulfadiazina de prata com nitrato de cério (p < 0,05), tornando estes resultados ainda mais dramáticos.

Num estudo comparativo entre a aplicação de sulfadiazina de prata isolada e sulfadiazina de prata com nitrato de cério no tratamento de pacientes com queimaduras moderadas e graves, De Gracia⁴ demonstrou que a taxa de re-epitelização foi oito dias mais rápida no grupo que utilizou sulfadiazina de prata com nitrato de cério. Este autor relatou ainda que a utilização de sulfadiazina de prata com nitrato de cério resultou numa menor estada hospitalar em comparação com o grupo que recebeu apenas sulfadiazina de prata (23,3 x 30,7 dias, p = 0,03).

Vehmeyer-Heeman e colaboradores¹⁸ avaliaram pacientes vítimas de queimaduras com extensões comparáveis e comprovaram que o tratamento tópico com sulfadiazina de prata e nitrato de cério permitiu um adiamento da cirurgia (escarectomia).

Devido à ação profilática do cério sobre os efeitos deletérios do complexo lipoproteico - LPC (Lipoprotein Complex), Sparkes²² relata a importância de que a terapia tópica das feridas do paciente queimado com a associação do nitrato de cério + sulfadiazina de prata seja introduzida o mais precocemente possível. Não apenas devido às propriedades antimicrobianas do produto, mas devido ao fato de que o cério penetra na escara e tem grande afinidade pelo material tóxico formado pela energia térmica na pele, o qual desregula a resposta imunológica do paciente¹¹ .

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Características Farmacológicas

Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata possui em sua composição sulfadiazina de prata micronizada a 1% e o nitrato de cério a 0,4%.

Ação antimicrobiana

A sulfadiazina de prata tem atividade in vitro contra uma ampla gama de patógenos (como Staphylococcus aureus (inclusive cepas multirresistentes¹⁰), Escherichia coli, Klebsiella sp, Proteus sp e Pseudomonas aeruginosa^3,5,9,24.

O mecanismo de ação da sulfadiazina de prata está relacionado ao deslocamento dos íons hidrogênio e das pontes nitrogênio-hidrogênio da hélice do DNA bacteriano. O hidrogênio é substituído pela prata, que tem uma maior afinidade de ligação molecular com o nitrogênio das bases pirimidínicas, estabelecendo um padrão de ligação incompatível com a replicação celular bacteriana²⁵ .

Também há evidências de que a sulfadiazina de prata provoque um enfraquecimento da parede e da membrana celulares bacterianas⁵ com consequente rompimento da célula por efeito da pressão osmótica permitindo a sua ligação ao DNA bacteriano.

Não há nenhuma correlação entre a sensibilidade microbiana às sulfonamidas em comparação àquela da sulfadiazina de prata.

Muitas espécies bacterianas resistentes as sulfonamidas são sensíveis à sulfadiazina de prata⁹. O mecanismo de ação destes compostos é absolutamente diferente, bem como as substâncias que porventura interfiram na ação de ambos. A principal vantagem da combinação da prata com a sulfadiazina é a formação de um complexo de dissociação lenta, que mantém um reservatório de prata disponível nas lesões⁵.

Apesar de longo tempo de uso deste composto (superior a 20 anos) a sua continuidade de eficácia na prevenção e tratamento de lesões infectadas por bactérias multirresistentes permanece evidente²⁶.

O lantanídeo cério tem ação antimicrobiana potente e baixa toxicidade às células de mamíferos¹. Burkes e McCleskey⁶ demonstraram que sais de cério são tóxicos para bactérias e fungos in vitro. Em 39 espécies bacterianas estudadas o nitrato de cério inibiu o crescimento em concentrações da ordem de 0,0004M⁶ . Foi descrito que os lantanídeos provocam uma alteração na carga negativa na parede celular bacteriana, levando a floculação e aglutinação de micro-organismos²¹.

Foi demonstrado que queimaduras humanas expostas por semanas aos sais de cério foram pouco frequentemente colonizadas por bactérias Gram negativas¹.

Mais recentemente Schuenk e colaboradores10 demonstraram que a sulfadiazina de prata e o nitrato de cério apresentam atividade anti-estafilocócica mesmo em baixas concentrações, além de apresentarem atividade contra cepas resistentes a mupirocina.

Dentre os micro-organismos sensíveis ao Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata^7,9,10 destacam-se:

• Staphylococcus aureus, inclusive os resistentes a meticilina (MRSA), Streptococcus pyogenes, Enterococcus spp., Candida albicans, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, Proteus mirabilis, Proteus spp Indol-positivo, Providencia stuartii, Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa.

O DNA das células do paciente em uso do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata

Existem, aproximadamente, 100 vezes mais DNA nas células dos mamíferos do que nas células dos micro-organismos. Desta forma, a proporção de conversão da molécula de sulfadiazina de prata / DNA bacteriano é alta o bastante para prevenir o crescimento bacteriano, mas não para interferir na regeneração epitelial (cicatrização), a qual é facilitada pela ausência de bactérias na área lesada²⁷ .

A micronização da sulfadiazina de prata

Para que a prata possa atingir o seu sítio de ação (ligação hidrogênio-nitrogênio) na estrutura helicoidal do DNA, esta molécula tem que ultrapassar as barreiras químicas relacionadas aos inúmeros grupamentos fosfato presentes nesta região.

Consequentemente, o tamanho da partícula tem relação direta com as propriedades antimicrobianas dos medicamentos à base de sulfadiazina de prata^5,14. A Silvestre Labs desenvolveu uma técnica singular de obtenção de partículas micronizadas de sulfadiazina de prata e isto concorre para os efeitos positivos do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata.

Nenhuma outra sulfonamida, ou o acetato de mafenide, apresentam o mecanismo de ação acima descrito, nem tão pouco a estabilidade da sulfadiazina de prata 1% micronizada.

Ação Imunomoduladora

O metal cério apresenta propriedades imunomoduladoras^{3,11,13,14,22}.

O trauma térmico extenso resulta em alterações importantes na função imunológica destes pacientes^11,13,14,22. Estas alterações estão relacionadas à redução quantitativa de linfócitos T helper, aumento da atividade das células de linhagem supressora, dos fatores supressores humorais da resposta imune e alterações na síntese de citocinas^13,14,22.

Estudos cientificamente controlados^{3,11,13,14,22} demonstraram que um grupo de substâncias, genericamente denominadas pela sigla LPC (Lipoprotein Complex), formadas pela ação da energia térmica sobre a pele, seriam responsáveis pela desorganização da resposta imune do paciente queimado.

O LPC é responsável por diversas alterações no sistema imunológico, por exemplo, eleva os níveis de citocinas inflamatórias e inibe a ativação dos sistemas dependentes de IL-2. A interleucina 2 é uma das citocinas mais estudadas e mais fortemente implicadas na resposta a injúria térmica. Esta citocina é um regulador central da resposta imune e age como marcador da imunidade mediada por células, estando constantemente elevada em amostras de soro obtidas de pacientes queimados². A ação sobre a interleucina 2, assim como diversos outros mecanismos estão envolvidos na imunossupressão relacionada ao LPC²⁶.

Segundo Gomes e colaboradores²⁶, tudo o que estiver ao alcance deve ser feito o mais precocemente possível para evitar que o LPC da escara ganhe acesso a circulação de interface. O metal cério exerce um efeito protetor contra a imunossupressão pós-queimadura induzida pelo LPC^11,22. O cério liga-se ao LPC tornando a toxina incapaz de ser absorvida e exercer o seu efeito deletério¹³. Esta “propriedade profilática” foi inicialmente observada em cobaias^28,29 sendo confirmada em seres humanos nos estudos de Monafo⁵ , Scheidegger e colaboradores¹¹ e Sparkes^12,22, dentre outros autores.

O Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) é a mais potente citocina inflamatória, e sabe-se que a liberação excessiva destas citocinas tem ação deletéria para a função imunológica. Deveci e colaboradores ³⁰ demonstraram que o tratamento de lesões com nitrato de cério resultou em aumento de interleucina-6 e redução de TNF-α, limitando a extensão da reação inflamatória. Postula-se, portanto, que a ação imunomoduladora deste metal seja também útil no tratamento de lesões ulceradas crônicas, pela presença desorganizada de mediadores da resposta inflamatória, como interleucinas e TNF-α nestes casos.

Ação Cicatrizante

A ação cicatrizante do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata é decorrente de outros fatores além da sua atividade antimicrobiana, embora esta não deva ser menosprezada, já que a redução da colonização bacteriana e o controle de processos infecciosos são importantes para que ocorra a cicatrização destas lesões^15,16,19.

Lansdown e colaboradores³¹ demonstraram que feridas estéreis tratadas com sulfadiazina de prata cicatrizaram mais rapidamente que controles, com uma exteriorização mais rápida das suturas e perda precoce das crostas e debris. Tais autores atribuíram este efeito à redução das fases inflamatória e de formação do tecido de granulação e a um aumento do reparo epidérmico. Estas observações confirmaram o experimento de Geronemous e colaboradores³² que descreveram um aumento na taxa de reepitelização em feridas limpas nas quais foi aplicada sulfadiazina de prata. Outro fator que concorre para a ação cicatrizante do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata é a formação de uma camada de calcificação superficial do tecido conjuntivo após a aplicação, com a formação de um verdadeiro curativo biológico2 . A formação desta camada constitui uma barreira física que protege da contaminação bacteriana o colágeno agredido, reduzindo a infecção^2,17,33.

Farmacocinética

Resultados experimentais indicam que a absorção sistêmica da sulfadiazina de prata em pele normal e através de lesões superficiais e profundas é pequena⁵ .

Em torno de 10% da sulfadiazina pode ser absorvida, resultando em concentrações sanguíneas descritas entre 10 a 20 microgramas/mL, embora concentrações maiores possam ser encontradas após tratamento de grandes áreas da superfície corporal³⁴. Gomes e colaboradores¹⁴ relatam que embora os níveis de sulfadiazina nos fluidos corpóreos tendam a ser maiores nos casos de pacientes com queimaduras extensas, estes níveis geralmente estão muito abaixo dos considerados tóxicos. Tais autores relatam que embora a concentração de prata sanguínea seja superior em pacientes queimados do que em voluntários normais, apenas uma pequena quantidade de prata é absorvida, em níveis muito abaixo de qualquer nível que promova toxicidade.

Os níveis de cério em amostras de sangue e urina de 24 horas em pacientes com queimaduras com extensão superior a 40% da área de superfície corporal foram determinados por análise de ativação de nêutrons após 2-4 horas de tratamento. Cério não foi detectado em nenhuma das amostras, indicando que o metal é minimamente absorvido nos tecidos humanos^1,3,13.

Allgöwer e colaboradores¹³ determinaram as concentrações séricas de cério em pacientes com área total de superfície queimada superior a 80% após a administração por três semanas. As concentrações de cério descritas por tais autores não foram superiores a 0,8 μg/100 mL, níveis considerados dentro de margens de segurança.

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C - 30°C). Proteger da luz e umidade.

Este medicamento tem validade de 24 (vinte e quatro) meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O produto apresenta-se como um creme branco, sem odor (cheiro).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Pode haver escurecimento do produto devido à oxidação dos sais de prata quando expostos à luz, não comprometendo a segurança do produto.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0298.0560

Farm. Resp.:
Dr. José Carlos Modolo
CRF-SP N.º 10.446

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