Dojolvi caixa com 1 frasco com 500mL de solução de uso oral + copo dosador + seringa dosadora + adaptador

Não use Dojolvi se você for alérgico à triheptanoína.

Tome Dojolvi exatamente como o seu profissional de saúde o orientar.

O seu profissional de saúde poderá iniciar o seu tratamento com uma dose baixa de Dojolvi e aumentar lentamente a sua dose para ajudar a evitar efeitos colaterais. Se você estava recebendo anteriormente uma formulação com triglicerídeos de cadeia média (TCM), descontinue o uso do TCM antes de iniciar Dojolvi.

Dojolvi deve ser tomado 4 vezes ao dia, incluindo nas refeições ou lanches e sempre misturado completamente com o alimento ou bebida. A dose também pode ser dividida em mais vezes durante o dia, se desejado.

O seu profissional de saúde pode orientar você sobre como manter uma dieta apropriada enquanto você estiver tomando Dojolvi.

Para Administração por Tubo de Gastrostomia

A administração via tubo de gastrostomia deve ser feita por um profissional de saúde habilitado.

Instruções para usar os componentes de medição

Copo medidor

• Use o copo medidor para dosar o volume a ser administrado. As doses são dividas em mL no corpo do copo.

Seringa de administração

• Para abrir o frasco, gire a tampa no sentido anti-horário.
• Encaixe totalmente o batoque adaptador (PIBA – Press in Bottle Adapter) na boca do frasco;
• A seringa de administração não pode conter ar. Para removê-lo, puxe e empurre o êmbolo vazio até o final.

Encaixe a seringa de administração no adaptador PIBA, puxe o êmbolo até que a dose prescrita esteja alinhada com a linha da seringa. As doses são dividas em mL no corpo da seringa. Não há necessidade de segurar o frasco de cabeça para baixo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma dose, tome a próxima dose assim que possível. Tome as doses seguintes em intervalos de 3 a 4 horas. Se não for possível tomar todas as doses em um dia, pule a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gravidez

Não se sabe se Dojolvi prejudicará o seu feto.

Lactação

Não se sabe se Dojolvi passa para o leite materno. Converse com o seu profissional de saúde sobre a melhor maneira de alimentar o seu bebê se você tomar Dojolvi.

Uso Geriátrico

Ainda não há informações suficientes provenientes de estudos clínicos sobre Dojolvi para determinar se pacientes geriátricos respondem de forma diferente em comparação a pacientes mais jovens.

Problemas no tubo de alimentação

Os tubos de alimentação podem não funcionar tão bem ou parar de funcionar com o tempo, com o uso do Dojolvi. Não use Dojolvi em tubos de alimentação feitos de cloreto de polivinila (PVC). Monitore o tubo de alimentação para se certificar de que está funcionando corretamente.

Problemas de absorção intestinal em pacientes com insuficiência pancreática. Se você tiver insuficiência pancreática, consulte seu médico, pois isso pode afetar o funcionamento do Dojolvi.

Os efeitos colaterais mais comuns do Dojolvi incluem:

• Dor de estômago (abdominal);
• Vômitos;
• Diarreia;
• Náuseas.

Líquido 100% p/p

Contém duas seringas dosadoras e um adaptador.

Via de administração: uso oral ou via tubo de gastrostomia.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco contém:

500 mL de tri-heptanoína (100% p/p de tri-heptanoína).

O produto não contém excipientes.

Em estudos clínicos, não foi relatado nenhum caso de superdosagem.

O uso concomitante de Dojolvi com inibidores de lipase pancreática pode reduzir a eficácia. Evite a administração concomitante com inibidores da lipase pancreática.

Informe o seu médico se você estiver usando um inibidor de lipase pancreática, como remédios para perda de peso.

Informe o seu profissional de saúde sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos e vendidos sem receita, vitaminas, além de suplementos alimentares e suplementos fitoterápicos.

Informe o médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

Introdução

A eficácia e segurança da Tri-Heptanoína do Patrocinador (grau farmacêutico) e Tri-Heptanoína de grau alimentício no DOAG-CL foram avaliadas por meio de estudos clínicos e outras fontes independentes, incluindo Programas de Acesso Expandido.

O programa clínico inclui especificamente:

• Um estudo clínico de Fase 2 concluído (UX007-CL201 [CL201]) em 29 indivíduos com DOAG-CL, que investigou a eficácia (em termos de eventos clínicos importantes e tolerância ao exercício) e segurança da Tri-Heptanoína ao longo de uma duração de tratamento de 78 semanas (Vockley et al. 2018). A eficácia e segurança da Tri-Heptanoína foi avaliada principalmente no Estudo CL201. Os principais parâmetros incluíram eventos clínicos importantes, tolerância ao exercício e qualidade de vida relacionada à saúde.
• Um estudo clínico de Fase 2 em andamento (UX007-CL202 [CL202]) que está investigando a eficácia e segurança no longo prazo de UX007 em indivíduos com DOAG-CL (duração de tratamento de até 3,5 anos com base no corte de dados de 01 de junho de 2018). Os dados parciais de indivíduos que se transferiram para CL202 são integrados com CL201 para fornecer dados da eficácia no longo prazo para esses indivíduos. Além de incluir os indivíduos da Transferência de CL201, o estudo CL202 também incluiu 20 indivíduos que não tinham exposição prévia à Tri-Heptanoína que continuaram a apresentar manifestações clínicas do DOAG-CL mesmo com o tratamento atual (Coorte sem exposição prévia à Tri-Heptanoína).
• Um estudo retrospectivo patrocinado pela Ultragenyx de pacientes do uso compassivo dos primeiros 13 anos de pesquisa acadêmica; estudo da revisão de registros médicos direcionado pelo protocolo que avaliou 20 pacientes com até aproximadamente 13 anos de história de tratamento com Tri-Heptanoína (UX007-CL001: CL001) (Vockley et al. 2015) sob o programa de uso compassivo do Dr. Roe e Dr. Vockley (ou seja, tratamento com Tri-Heptanoína não foi patrocinado pela Ultragenyx).
• Um estudo randomizado controlado concluído de 32 indivíduos com DOAG-CL comparando a Tri-Heptanoína com óleo de TC de cadeia par C8 (trioctanoina) patrocinado por um investigador sob uma Concessão de Medicamento Órfão que avaliou o impacto fisiológico do tratamento com Tri-Heptanoína (Gillingham et al. 2017) e foi realizado paralelamente ao estudo de Fase 2.
• Programa de Acesso Expandido (EAP):
  • Um programa de tratamento com acesso expandido em andamento consistindo de eIND, uso compassivo e Autorização Temporária para Uso nominativo (nATU; na França somente) por meio do qual 67 pacientes com DOAG-CL receberam tratamento com Tri-Heptanoína (até 01 de setembro de 2018). Os dados coletados a partir de questionários preenchidos pelo médico e narrativas dos pacientes tratados por meio do EAP fornecem evidências do mundo real do tratamento com Tri-Heptanoína.

Análise de Eficácia Clínica

Desenho dos Estudos

UX007-CL201

O estudo de registro CL201 foi um estudo prospectivo, aberto destinado para fornecer uma comparação intraindividual para eventos clínicos importantes, o desfecho primário com 78 semanas.

A eficácia da Tri-Heptanoína no DOAG-CL foi principalmente avaliada no Estudo CL201. O desenho de CL201 foi baseado nos resultados de um estudo retrospectivo de 20 pacientes com DOAG-CL no uso compassivo (CL001) publicado por Vockley et al (Vockley et al. 2015). Os dados em CL001 verificaram os relatos anedóticos de investigadores sobre hospitalizações e demonstrou uma redução nos eventos clínicos importantes e dias de eventos anualizados. O estudo também sugeriu que um intervalo de tratamento de cerca de 2 anos pode ser tempo suficiente para observar a alteração nos eventos com os pacientes tratados a uma dose de ~30% da DCI. Com base neste estudo gerador de hipótese, CL201 foi desenhado como um estudo de 78 semanas com comparação às 78 semanas anteriores de eventos com o tratamento padrão com TCM usando a mesma dose alvo. Neste estudo, a Tri-Heptanoína foi administrada a um intervalo alvo de 25% a 35% da ingestão calórica diária (DCI). Um objetivo importante do estudo prospectivo completo de 78 semanas foi avaliar o impacto da Tri-Heptanoína em comparação ao período de 78 semanas antes do início da Tri-Heptanoína, durante o qual os indivíduos receberam o tratamento atualmente disponível para a doença, sobre a frequência e duração das crises metabólicas agudas (avaliadas como eventos clínicos importantes) associadas ao DOAG-CL.

Considerando a heterogeneidade das manifestações clínicas do DOAG-CL, a coleta retrospectiva de dados foi destinada para fornecer uma comparação intraindividual para eventos clínicos importantes para que cada indivíduo servisse como seu próprio controle comparando as 78 semanas com o tratamento convencional para DOAG-CL (pré-Tri-Heptanoína) ao período de 78 semanas com Tri-Heptanoína. A duração de 78 semanas foi destinada para proporcionar tempo suficiente e eventos para avaliar qualquer alteração na frequência e assegurar a inclusão de pelo menos 1 inverno, quando as infecções são geralmente mais comuns.

O estudo incluiu um intervalo amplo de idade de pacientes de 6 meses a 59 anos e os 29 indivíduos no estudo foram diagnosticados com 4 subtipos diferentes de DOAG-CL:

• Deficiência de VLCAD, deficiência de LCHAD, deficiência de CPT II e deficiência de TFP. Esses subtipos mais comuns de DOAG-CL foram escolhidos de maneira apropriada para estudar esta doença rara. No estudo subsequente (CL202), o protocolo foi alterado para incluir adicionalmente CPT I e CACT. Devido à raridade do DOAG-CL e à necessidade de incluir pacientes com um histórico de mais eventos para aumentar a sensibilidade, a inclusão do Estudo CL201 ocorreu por cerca de 18 meses para incluir 29 pacientes de 10 centros nos EUA e no Reino Unido.

Os eventos clínicos importantes incluíram rabdomiólise, hipoglicemia e cardiomiopatia, resultando em qualquer hospitalização, visita ao PS/cuidado agudo ou intervenção de emergência (ou seja, qualquer administração não programada de produtos terapêuticos em casa ou na clínica). Esses eventos representam as crises metabólicas agudas que resultam do déficit de energia inerente no DOAG-CL. Adicionalmente, os possíveis benefícios da Tri-Heptanoína no impacto diário de viver com deficiência energética crônica foram avaliados com testes de tolerância ao exercício e questionários de qualidade de vida relacionada à saúde.

Os indivíduos receberam a composição prescrita de macronutrientes, consistente com as diretrizes dietéticas para o tratamento de indivíduos com DOAG-CL (Tabela 1) e as diretrizes de administração do estudo; no geral, a dieta foi bem controlada no período pré-Tri-Heptanoína e durante o tratamento com Tri-Heptanoína. As análises dietéticas examinaram a composição de macronutrientes da dieta, total de calorias e proporção de calores do TCM ou Tri-Heptanoína ao longo do tempo em cada indivíduo. Os dados completos do diário da dieta e análises para cada indivíduo incluíram as visitas programadas do estudo durante o período pré-tratamento com Tri-Heptanoína (Período de Introdução Semana -4 e Visita Basal no Dia 0) e o período de tratamento com Tri-Heptanoína (Semanas 12, 24, 48 e 78). Os indivíduos receberam uma média de 17,4% d DCI na forma de lipídeo de cadeia média do TCM durante o período pré-Tri-Heptanoína, consistente com a orientação de cuidado habitual para TCM (20% da DCI; Tabela 1) em comparação a 27,5% da DCI da Tri-Heptanoína durante o período de tratamento com Tri-Heptanoína, consistente com a dose alvo recomendada de 30%, um aumento de 10% da DCI no lipídeo de cadeia média, como esperado de acordo com o protocolo. Antes e após o cruzamento para Tri-Heptanoína, os indivíduos receberam cuidado dietético e médico especializado de nutricionistas e médicos especializados em distúrbios metabólicos.

UX007-CL202

CL202 é um estudo prospectivo da eficácia e segurança no longo prazo da Tri-Heptanoína em crianças e adultos com DOAG-CL que adiciona um grupo independente de pacientes para avaliar a eficácia no longo prazo.

Os indivíduos que foram incluídos no Estudo CL202 se originaram de 3 fontes:

• Transferidos de CL201, novos indivíduos sem exposição prévia ao tratamento com Tri-Heptanoína ou transferidos de outros programas de acesso expandido ou de tratamento patrocinado pelo investigador. Mais especificamente, os indivíduos que concluíram CL201 poderiam continuar o tratamento no Estudo de Fase 2 no longo prazo em andamento CL202 para obter dados adicionais sobre a sustentabilidade do efeito do tratamento. Dados parciais dos indivíduos de CL201 que se transferiram para CL202 estão integrados com CL201 para fornecer dados de eficácia no longo prazo para esses indivíduos. Além de incluir os indivíduos da Transferência de CL201, o estudo CL202 também incluiu novos indivíduos que não tinham exposição prévia à Tri-Heptanoína que continuaram a apresentar manifestações clínicas do DOAG-CL mesmo com o tratamento atual (Coorte sem exposição prévia a Tri-Heptanoína). Para a Coorte sem exposição prévia a Triheptanoína, a coleta de dados retrospectivos de eventos clínicos importantes permitiu uma comparação intraindividual ao período pré-Tri-Heptanoína semelhante à do estudo CL201 e permitiu a oportunidade de verificar os achados anteriores em um novo grupo de indivíduos. Os indivíduos que participaram de outros estudos clínicos anteriores ou programas de tratamento com Tri-Heptanoína (IST/Outra Coorte) também continuaram o tratamento com Tri-Heptanoína no Estudo CL202; nenhuma comparação com pré-Tri-Heptanoína está disponível para esta coorte.

Esta coorte não é considerada para eficácia, porém está incluída nas análises gerais de segurança.

Em todos os indivíduos, o Estudo CL202 avaliou a frequência e duração de eventos clínicos importantes, bem como o impacto na qualidade de vida relacionada à saúde.

UX007-CL001

A revisão retrospectiva dos prontuários de CL001 forneceu as evidências iniciais da eficácia da Tri-Heptanoína na redução de MCEs em pacientes com DOAG-CL.

O estudo retrospectivo CL001 forneceu evidências iniciais da necessidade não atendida para pacientes com DOAG-CL que receberam tratamento atual que continuaram a estar em risco alto de hospitalizações devido a eventos clínicos. Informações anedóticas do investigador sugeriram uma melhora nas hospitalizações, porém não houve verificação formal. Este estudo avaliou formalmente os resultados clínicos do tratamento com Tri-Heptanoína por meio de uma revisão detalhada dos prontuários desde o nascimento dos pacientes e salientou o possível benefício da Tri-Heptanoína nesta população de pacientes (Vockley et al. 2015). Os 20 pacientes que tiveram seus prontuários médicos revisados tiveram uma exposição média ao tratamento com Tri-Heptanoína de 8,0 anos (intervalo: 0,5 a 12,5 anos). Para 17 dos 20 indivíduos, a duração do tratamento com Tri-Heptanoína foi de 5 anos ou mais. Quatro dos 20 pacientes eram bebês no início do tratamento.

NCT01379625 (Gillingham et al)

Estudo randomizado, duplo-cego, iniciado pelo Investigador da Tri-Heptanoína versus trioctanoina para avaliar os desfechos fisiológicos em pacientes com DOAG-CL.

Gillingham et al. foi um estudo randomizado, duplo-cego, iniciado pelo Investigador de 32 indivíduos com DOAG-CL que foram alocados para trioctanoina (um componente triglicerídeo de cadeia par de 8 carbonos do óleo de TCM, um elemento padrão do tratamento atual) ou triheptanoína, cada um com uma dose alvo de 20% DCI (Gillingham et al. 2017). O estudo foi desenhado e executado pela Dra. Melanie Gillingham (Oregon Health and Science University) e pelo Dr. Gerard Vockley (Universidade de Pittsburgh) e financiado pelo Programa de Concessões para Estudos Clínicos de Produtos Órfãos da FDA, Concessão FD038950. Os resultados primários do estudo foram focados nos desfechos fisiológicos e incluíram alterações no gasto energético total, função cardíaca por ecocardiograma, tolerância ao exercício e recuperação da fosfocreatina após exercício agudo ao longo de 4 meses.

Mesmo com a comparação randomizada com a trioctanoina no estudo de Gillingham et al, nem o número de indivíduos incluídos nem a duração do estudo foram projetados para capturar dados sobre eventos clínicos importantes. Além disso, os critérios de inclusão foram especificados de modo que foram incluídos indivíduos que foram considerados capazes de realizar os testes fisiológicos com risco relativamente baixo de eventos clínicos importantes. A Tri-Heptanoína foi administrada em uma dose mais baixa em Gillingham et al. que foi mais próxima à dose padrão de TCM (dose média de 15% DCI), aproximadamente metade da dose usada nos estudos patrocinados pela Ultragenyx (média de 27,5% de DCI em CL201). A duração curta do tratamento de Gillingham et al. (4 meses vs. 18 meses em CL201) não fornece quantidade suficiente de dados de eventos nem duração de tempo para avaliar uma diferença na frequência de eventos episódicos de rabdomiólise, que seriam avaliados de maneira mais apropriada ao longo de um período de observação maior. Adicionalmente, como a doença infecciosa é um evento precipitante para muitas crises metabólicas em indivíduos com DOAG-CL, CL201 foi projetado para que a duração do estudo de 18 meses incluísse pelo menos 1 temporada de gripe e inverno para cada indivíduo. O período de tempo para Gillingham et al. não considerou a variação sazonal e é pouco provável que a janela mais curta de avaliação fornecesse acompanhamento adequado para avaliar com exatidão a natureza aleatória e episódica das crises metabólicas agudas em indivíduos que vivem com DOAG-CL. Com base no desenho do estudo, Gillingham et al. não fornece uma avaliação quantitativa válida do efeito do tratamento com Tri-Heptanoína nos eventos clínicos importantes. Embora não ocorressem eventos de rabdomiólise, a dose mais baixa de Tri-Heptanoína e a duração mais curta de tempo deste estudo impossibilitam fazer conclusões definitivas sobre a frequência de eventos.

Programa de Acesso Expandido

As evidências do mundo real para o tratamento clínico de crises metabólicas agudas destacam a necessidade médica não atendida e o possível benefício da Tri-Heptanoína em um contexto de tratamento agudo.

Além dos estudos clínicos descritos, o Patrocinador forneceu acesso à Tri-Heptanoína por meio de um Programa de Acesso Expandido (EAP) global para pacientes com DOAG-CL grave desde fevereiro de 2013; o EAP inclui INDs de emergência (eINDs), uso compassivo individual e Autorização para Uso Temporário nominativo (nATU) na França. Os questionários preenchidos pelo médico e narrativas registrando o curso clínico dos pacientes tratados com Tri-Heptanoína por meio do EAP foram coletados pelo Patrocinador e estão incluídos nesta submissão.

Até 01 de setembro de 2018, o Patrocinador autorizou solicitações para 91 pacientes em estado crítico com DOAG-CL grave de 11 países diferentes e, 67 desses pacientes iniciaram o tratamento com Tri-Heptanoína por meio do EAP. É importante observar que 5 dos 6 subtipos de DOAG-CL estão representados na população de pacientes participantes neste programa. Dos pacientes com narrativas e questionários preenchidos, o intervalo etário é de recém-nascido até 46 anos de idade. O número substancial de pedidos não solicitados de médicos destaca a necessidade médica não atendida para um produto aprovado, como a Tri-Heptanoína, para tratar o DOAG-CL.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Os efeitos do tratamento com Tri-Heptanoína na redução dos eventos clínicos importantes em comparação ao tratamento atual da doença foram avaliados em 2 populações prospectivas independentes com DOAG-CL, os 29 indivíduos no estudo pivotal de eficácia e segurança CL201 e os 20 indivíduos na Coorte sem exposição prévia a Tri-Heptanoína de CL202 do estudo de extensão no longo prazo CL202.

A frequência e duração dos eventos clínicos importantes, incluindo rabdomiólise, hipoglicemia e cardiomiopatia, foram reduzidos de maneira consistente com o tratamento com Tri-Heptanoína em comparação ao período pré-Tri-Heptanoína nesses estudos, com resultados corroborativos consistentes do estudo retrospectivo CL001. Além do total de eventos, foi observada uma redução clinicamente significativa nos eventos que levaram a hospitalizações, indicando um efeito da Tri-Heptanoína nas manifestações mais sérias do DOAG-CL.

Considerando a importância do tratamento dietético em pacientes com DOAG-CL, a análise comparando os períodos pré-Tri-Heptanoína e de tratamento com Tri-Heptanoína no Estudo CL201 determinou que as dietas foram, geralmente, consistentes nos dois períodos e que as alterações na dieta ou no cuidado clínico não foram um fator substancial de melhora nos eventos clínicos importantes. Essas avaliações salientam o benefício do tratamento com Tri-Heptanoína em endereçar a necessidade atualmente não atendida de pacientes que continuam em um risco alto para crises metabólicas enquanto recebem o tratamento convencional.

Em pacientes com DOAG-CL, a deficiência de energia fundamental no músculo esquelético leva ao comprometimento na função muscular, incluindo a intolerância ao exercício e uma capacidade reduzida de realizar atividades diárias. A distância caminhada melhorou para o 12MWT em CL201, indicando que os indivíduos mantiveram o ritmo e apresentaram vigor aumentado durante toda a distância caminhada, consistente com uma melhora no metabolismo de energia. Além disso, a carga de trabalho e a duração melhoraram durante o teste cicloergométrico após 24 semanas de tratamento com Tri-Heptanoína no CL201 com um aumento médio observado de 60% na carga de trabalho em relação ao Período basal, sugerindo o potencial para melhora na capacidade de exercício após o tratamento com Tri-Heptanoína.

Além disso, os indivíduos em Gillingham et al. que foram tratados com Tri-Heptanoína foram capazes de atingir a mesma carga de trabalho aeróbica com uma frequência cardíaca máxima mais baixa em comparação ao período basal e melhoras associadas na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e no índice de massa ventricular esquerda (LVMI) conforme mensurado pelo ecocardiograma, indicando melhora na aptidão cardiorrespiratória correlacionada a melhora na função cardíaca e na tolerância ao exercício. Essas melhoras são importantes em indivíduos que vivem com o DOAG-CL que descrevem intolerância ao exercício em termos de limitação nas atividades diárias e vigor, bem como evitam a atividade física para prevenir a indução de eventos clínicos importantes.

Durante o tratamento com Tri-Heptanoína, adultos e crianças nas populações de CL201 e sem exposição prévia à Tri-Heptanoína de CL202 relataram melhoras na saúde física, como avaliado usando as avaliações validadas de resultados relatados pelo paciente SF-10 e SF-12v2. Em adultos, isto incluiu melhoras nos domínios específicos de dor corporal, saúde geral e vitalidade, corroborando o aumento da energia durante o tratamento com Tri-Heptanoína.

A totalidade dos dados demonstra que a Tri-Heptanoína é uma abordagem efetiva para endereçar os principais aspectos do DOAG-CL, incluindo a redução nas crises metabólicas agudas e hospitalizações consequentes e melhora do bem-estar e função física. Os resultados do período de extensão de CL202 (e a duração longa de CL001) demonstram a eficácia continuada do tratamento com Tri-Heptanoína no longo prazo.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

A Tri-Heptanoína é rapidamente degradada após a ingestão e absorvida como heptanoato livre de 7 carbonos, que pode se difundir diretamente pelo plasma e membranas mitocondriais. O heptanoato livre é metabolizado pelas enzimas de oxidação do ácido graxo de cadeia curta e média, contornando a via da carnitina e as enzimas da oxidação de ácidos graxos de cadeia longa que estão deficientes em pacientes com DOAG-CL. Ao fornecer ácidos graxos de cadeia média de carbono ímpar, o tratamento com Tri-Heptanoína cria potencialmente um estado de energia robusto e estável que pode resultar em aumento na tolerância ao estresse metabólico causado pela infecção, jejum ou exercício em pacientes com DOAG-CL.

Farmacocinética

Absorção

Um Tmax mediano para heptanoato varia de 0,66 a 1,6 horas pós-dose após a administração oral de Tri-Heptanoína.

Distribuição

Tri-Heptanoína é metabolizada antes da absorção intestinal e não é distribuída sistemicamente. O heptanoato é distribuído no corpo por meio da corrente sanguínea e transferido para a mitocôndria nos respectivos tecidos e órgãos, onde ocorre o metabolismo adicional. A ligação moderadamente alta de heptanoato à proteína plasmática (~ 80%) parece ser independente da concentração total em níveis de dose terapêutica.

Metabolismo

O heptanoato é predominantemente metabolizado pela β-oxidação do ácido graxo (OAG) usando enzimas específicas de cadeia média na matriz mitocondrial. Esta eliminação metabólica pode ocorrer em qualquer tecido e órgão com mitocôndria. Na mitocôndria, um mol de heptanoato pode ser convertido em dois moles de acetil-CoA e um mol de propionil-CoA. O heptanoato pode ser metabolizado adicionalmente para gerar BHB e BHP no fígado.

Com base nos estudos in vitro, heptanoato e BHP não são substratos sensíveis às enzimas CYP ou UGT.

Eliminação

Com base na análise PK da população, a meia-vida terminal (t1/2) média e o clearance oral aparente (CL/F) médio de heptanoato em pacientes com LC-FAOD foram de ~1,7 horas e 446 L/h, respectivamente.

A excreção urinária de Tri-Heptanoína e seus metabólitos em seres humanos é mínima. Após administração única ou repetida de Tri-Heptanoína em sujeitos sadios, foram observadas alterações mínimas a baixas desde o período basal no heptanoato urinário, BHB ou BHP.

Populações especiais

Gravidez

Resumo do Risco

Não existem dados disponíveis sobre o uso do Tri-Heptanoína em mulheres grávidas, sendo assim não é possível indicar possíveis riscos de reações adversas associadas ao medicamento. Os efeitos toxicológicos primários de Tri-Heptanoína em estudos de reprodução animal realizados em ratos e coelhos foram considerados como sendo específicos a efeitos limitados ao alimento em animais e, portanto, não são relevantes ao uso clínico nas populações pretendidas.

O risco basal estimado de defeitos congênitos importantes e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de base de defeito congênito, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco de base estimado de defeitos congênitos importantes e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Dados

Em estudos de reprodução animal, foi observado ganho de peso corporal reduzido em ratas e coelhas prenhes após a administração de Tri-Heptanoína na ração, o que foi atribuído à aversão ao paladar. O NOAEL para esta toxicidade materna (falta de ganho de peso corporal) foi de 10% da ICD para ratos e coelhos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal, a administração de Tri-Heptanoína dietética em doses de aproximadamente 2 vezes a dose clínica alvo de 30% da ICD em ratos e igual à dose clínica alvo em coelhos durante o período de implantação até o fechamento do palato duro resultou em incidência aumentada de malformações esqueléticas e peso reduzido da ninhada nas duas espécies e número reduzido de ninhadas viáveis em coelhos. Os efeitos no desenvolvimento embriofetal em rato e coelho foram associados a ganho reduzido do peso corporal observado em animais prenhes. O NOAEL para toxicidade no desenvolvimento embriofetal foi de 30% e 20% da ICD para ratos e coelhos, respectivamente. Em um estudo pré/pós-natal em ratos, redução no peso de nascimento e atraso na maturação sexual em filhotes a 50% da ICD foram considerados secundários às reduções no ganho de peso corporal em ratas prenhes.

Lactação

Resumo do Risco

Não existem dados sobre a presença de Tri-Heptanoína no leite humano, efeitos no bebê lactente ou efeitos na produção do leite. Em estudos em animais, a exposição sistêmica de Tri-Heptanoína ou seus metabólitos não foi detectada em filhotes de rato durante o período de lactação. Os benefícios da lactação no desenvolvimento e saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica para tratamento com Tri-Heptanoína e qualquer possível efeito adverso no bebê lactente da Tri-Heptanoína ou da condição subjacente.

Dados

Foi realizado um estudo pré/pós-natal em níveis de dose de até aproximadamente 2 vezes a dose clínica alvo de 30% da ICD para explorar o possível impacto comportamental em filhotes de rato que são expostos a Tri-Heptanoína durante toda a gestação e no pós-natal no leite de rata. Níveis detectáveis de Tri-Heptanoína ou metabólitos não puderam ser mensurados no plasma de filhotes de rato que foram amamentados de mães que receberam ração contendo Tri-Heptanoína. O leite de rato não foi testado para presença de Tri-Heptanoína ou seus metabólitos.

Uso pediátrico

A segurança e efetividade do Tri-Heptanoína foram estabelecidas em pacientes pediátricos variando de recém-nascidos (que receberam dose nas 24 horas de vida) até 17 anos de idade.

Uso geriátrico

Estudos clínicos de Tri-Heptanoína não incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos e mais de idade para determinar se eles respondem diferentemente de pacientes mais jovens.

Interação farmacocinética

Inibidores da Lipase Pancreática

A Tri-Heptanoína é extensamente hidrolisada em heptanoato, um metabólito farmacologicamente ativo, pela lipase pancreática no intestino [vide Farmacologia Clínica (3)]. O uso concomitante de Tri-Heptanoína com inibidores da lipase pode reduzir a exposição sistêmica do heptanoato e levar à redução de eficácia. Evite a administração concomitante com inibidores da lipase. Tri-Heptanoína é administrado após a mistura com o alimento ou bebida. Não há interação com alimento.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

LC-FAOD é um grupo de distúrbios caracterizados por deficiências nas enzimas responsáveis pelo transporte de ácidos graxos de cadeia longa para a mitocôndria ou metabolização de ácidos graxos de cadeia longa, que resulta em crises metabólicas agudas e déficits energéticos severos crônicos, especialmente no músculo esquelético, coração e fígado.

Tri-Heptanoína é um triglicerídeo de cadeia média que consiste de três ácidos graxos de cadeia ímpar (C7) que são usados como substrato para a reposição energética em pacientes com LC-FAOD. O heptanoato, um metabólito direto de Tri-Heptanoína pode se difundir pela membrana mitocondrial e ser metabolizado em acetil-CoA e propionil-CoA, duas fontes energéticas distintas. Este processo metabólico utiliza as enzimas de oxidação de ácidos graxos de cadeia curta e média, contornando o transporte de carnitina e as enzimas de oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, que são deficientes em pacientes com LC-FAOD. Acetil-CoA entra no ciclo de Krebs (ciclo dos ácidos tricarboxílicos) e é necessário para o metabolismo energético e produção do ATP.

Propionil-CoA é adicionalmente metabolizado em succinil-CoA que repõe os intermediários do ciclo de Krebs (anaplerose), essencial para a fosforilação oxidativa apropriada de ácidos graxos e também fornece substratos para a gliconeogênese, para aumentar a produção de glicose e o estoque de glicogênio hepático.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

A Tri-Heptanoína é extensamente hidrolisada no intestino em glicerol e heptanoato; portanto, a exposição sistêmica da Tri-Heptanoína é mínima. O heptanoato é o principal metabólito farmacologicamente ativo da Tri-Heptanoína, apresentando a maior exposição entre os metabólitos da Tri-Heptanoína no plasma humano. A excreção urinária dos metabólitos da Tri-Heptanoína foi mínima, corroborando o uso extensivo e eficiente desses metabólitos como fontes de energia. As análises de PK da população demonstraram a semelhança da PK de absorção e disposição para o heptanoato entre os indivíduos sadios e pacientes com DOAG-CL. Essas análises também indicam que a idade, raça e sexo não levam a alterações clinicamente significativas na exposição do heptanoato, sugerindo que não é necessário o ajuste na dose para esses fatores intrínsecos. As análises de Exposição-Resposta (E-R) indicam que a eficácia clínica refletida pela redução na taxa anualizada de eventos e dias de eventos para MCEs é positivamente correlacionada às exposições sistêmicas do heptanoato. A magnitude observada do efeito na eficácia parece ser maior com o aumento na exposição plasmática do heptanoato, sugerindo que os benefícios clínicos em pacientes com DOAG-CL podem ser devido à exposição sistêmica do heptanoato.

Conserve em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade de Dojolvi é de 36 meses.

Os frascos abertos de Dojolvi podem ser usados por até 54 dias em temperatura ambiente, mas não após a data de validade indicada no frasco.

Não dosar ou armazenar em recipientes de poliestireno.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características do medicamento

Dojolvi (triheptanoína) é um líquido límpido, incolor a amarelo claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Mantenha fora do alcance e da vista de crianças.

Registro MS: 1.3964.0003

Farmacêutico Responsável:
Camila Jarimba
CRF SP 94337

Registrado e Importado por:
Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua Josefina 200. 1º. andar., cj.115. Vila Progresso.
Guarulhos - São Paulo
CEP: 07093-080
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Fabricado por:
Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.
Pfaffenrieder Strasse 5
82515 Wolfratshausen
Alemanha

Embalado por:
AndersonBrecon Inc
4545 Assembly Dr
Rockford, IL 61109
Estados Unidos da América

SAC
0800 770 44 81

Venda sob prescrição médica.