Bula do Empaveli

Empaveli contém a substância ativa pegcetacoplana.

Empaveli é um medicamento de prescrição médica utilizado para tratar adultos com uma doença chamada hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

A pegcetacoplana foi projetada para se ligar à proteína do complemento C3, que é uma parte do sistema de defesa do organismo chamado "sistema complemento". A pegcetacoplana evita que o sistema imunológico do seu corpo destrua os seus glóbulos vermelhos.

Em pacientes com HPN, o "sistema complemento" é hiperativo e ataca os seus glóbulos vermelhos, o que pode levar a baixa contagem de células sanguíneas (anemia), cansaço, dificuldade nas funções, dor, dor abdominal, urina escura, falta de ar, dificuldade de engolir, disfunção erétil, e coágulos sanguíneos. Ao se ligar e bloquear a proteína C3, este medicamento pode impedir o sistema complemento de atacar os glóbulos vermelhos e, assim, controlar os sintomas da doença. Este medicamento demonstrou aumentar o número de glóbulos vermelhos (reduzir a anemia), o que pode melhorar estes sintomas.

Não use Empaveli se você:

• É alérgico à pegcetacoplana ou a qualquer um dos ingredientes de Empaveli.
• Não é vacinado contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae.
• Tem uma infecção grave por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, ou Haemophilus influenzae tipo B.

A dose inicial recomendada para adultos com HPN é de 1.080 mg duas vezes por semana, junto com sua dose atual de inibidor de C5, conforme prescrito, durante 4 semanas. A dose ou intervalo de dosagem não deve ser alterado sem consultar seu médico. Seu médico pode ajustar sua dose para 1.080 mg a cada três dias, se apropriado. Se você acha que perdeu uma dose, fale com seu médico o mais rápido possível.

Consulte as Instruções de Uso detalhadas para obter informações sobre como preparar e aplicar a sua dose de Empaveli.

Seu médico deve mostrar-lhe como preparar e aplicar Empaveli antes de você usá-lo pela primeira vez.

Use Empaveli exatamente como seu médico disser. Seu médico dirá quanto e com que frequência o Empaveli deve ser aplicado. Não aplique mais ou menos Empaveli do que seu médico disser.

Empaveli é dado por infusão sob a pele (subcutânea) em seu estômago (abdômen), dorso do braço, quadril ou coxa usando uma bomba de infusão.

Empaveli é administrado por uma infusão 2 vezes por semana. Se houver um aumento em seu LDH (lactato desidrogenase), uma enzima em seu sangue, seu médico pode orientá-lo a tomar Empaveli a cada 3 dias.

Se você estiver mudando o tratamento de eculizumabe para Empaveli, você deve continuar o eculizumabe por 4 semanas após sua primeira dose de Empaveli. Após 4 semanas, você deve interromper o tratamento com eculizumabe.

Se você estiver mudando de tratamento de ravulizumabe para Empaveli, você deve tomar sua dose inicial de Empaveli no máximo 4 semanas após sua última dose de ravulizumabe.

Instruções de Uso

Passo 1

Preparo para a infusão

• Antes de começar:
  • Encontre uma área de trabalho bem iluminada e plana, como uma mesa.
  • Retire uma única embalagem de frasco do refrigerador. Mantenha o frasco na embalagem em temperatura ambiente e deixeo aquecer por cerca de 30 minutos.
  • Não tente acelerar o processo de aquecimento.
• Reúna seus materiais (Ver Figura A):
  • Bomba de infusão e instruções do fabricante (não mostradas).
  • Seringa compatível com sua bomba de infusão.
  • Agulha de transferência.
  • Dispositivo de transferência sem agulha para retirar o medicamento do frasco.
  • Conjunto de infusão (não mostrado; varia de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo).
  • Tubo de infusão.
  • Recipiente para material perfurocortante.
  • Lenços com álcool.
  • Gaze e fita adesiva, ou curativo transparente.
    Figura A
    

Limpe bem sua superfície de trabalho usando um lenço com álcool.

Lave bem suas mãos com água e sabão. Seque suas mãos.

Passo 2

Verifique o frasco e o líquido

Retire o frasco da embalagem. Observe cuidadosamente o líquido no frasco de Empaveli.

Empaveli é um líquido límpido, incolor a ligeiramente amarelado. Verifique se há partículas ou alteração de cor (Ver Figura B).

Figura B​​​​​​​

Não utilize o frasco se:

• O líquido parecer turvo, contiver partículas, ou for amarelo escuro.
• A tampa protetora estiver ausente ou danificada.
• A data de validade no rótulo já passou.

Passo 3

Prepare e encha a seringa

Retire a tampa de proteção do frasco para mostrar a parte central da rolha de borracha cinza do frasco de Empaveli (Ver Figura C). Jogar fora a tampa.

Figura C​​​​​​​

Limpe a rolha com um novo pano de álcool e deixe secar.

• Opção 1: Se estiver usando um dispositivo de transferência sem agulha (como um adaptador de frasco), siga as instruções fornecidas pelo fabricante do dispositivo.
• Opção 2: Se a transferência for feita usando uma agulha de transferência e uma seringa, siga as instruções abaixo:
  • Fixe uma agulha de transferência estéril em uma seringa estéril.
  • Puxe o êmbolo para trás até a marca de 20 mL para encher a seringa com ar (Ver Figura D).
    Figura D​​​​​​​
    
  • Empurre a seringa cheia de ar com a agulha de transferência fixada através do centro da rolha do frasco.
  • A ponta da agulha de transferência não deve estar na solução para evitar a criação de bolhas (Ver Figura E).
    Figure E​​​​​​​
    

Empurrar suavemente o ar da seringa para dentro da ampola. Isto injetará o ar da seringa na ampola.

Vire o frasco de cabeça para baixo e insira a agulha na solução (Ver Figura F).

Figura F​​​​​​​

Com a ponta da agulha de transferência na solução, puxe lentamente o êmbolo para encher a seringa com todo o líquido de Empaveli (Ver Figura G).

Figura G​​​​​​​

Remova a seringa cheia e a agulha de transferência da ampola.

Remova a agulha de transferência usando uma mão para deslizar a agulha para dentro de sua tampa e vire-a para cima para que ela cubra a agulha (Ver Figura H).

Figura H​​​​​​​

Uma vez coberta a agulha, empurre a sua tampa em direção à seringa para prendê-la completamente, usando uma mão, para evitar uma picada acidental com a agulha (Ver Figura I).

Figura I​​​​​​​

Gire e remova a agulha de transferência (Ver Figura J).

Figura J​​​​​​​

Passo 4

Prepare a bomba de infusão e a tubulação

Reúna os materiais da bomba de infusão e siga as instruções do fabricante do dispositivo para preparar a bomba e a tubulação.

Passo 5

Prepare o(s) local(is) de infusão

Selecione uma área em seu abdômen, coxa, quadril ou braço para a(s) infusão(ões) (Ver Figura K).

Figura K​​​​​​​

Evite as seguintes áreas de infusão:

• Não infundir em áreas onde a pele esteja sensível, machucada, vermelha ou dura.
• Evite a infusão em tatuagens, cicatrizes ou estrias.

Use um local diferente da última vez que você infundiu Empaveli. Se houver vários locais de infusão, eles devem estar separados por pelo menos 7,5 cm. Mude (faça rodízio) os locais de infusão entre si a cada infusão (Ver Figura L).

Figura L​​​​​​​

Limpe a pele em cada local de infusão com um novo lenço de álcool, começando no centro de cada local de infusão e indo para fora em um movimento circular (Ver Figura M).

Figura M​​​​​​​

Deixe a pele secar.

Passo 6

Introduza e prenda a(s) agulha(s) de infusão

Aperte a pele entre o polegar e o indicador ao redor do local da infusão (onde você planeja inserir a agulha).

Introduza a agulha na pele (Ver Figura N).

Figure N​​​​​​​

Fixe a(s) agulha(s) usando gaze e fita adesiva ou um curativo transparente colocado sobre o(s) local(is) de infusão (Ver Figura O).

Figure O​​​​​​​

Passo 7

Inicie a infusão

Siga as instruções do fabricante do dispositivo para iniciar a infusão.

Inicie a infusão imediatamente depois de aspirar o Empaveli para dentro da seringa.

A infusão de Empaveli leva cerca de 30 minutos (se estiver usando 2 locais de infusão) ou cerca de 60 minutos (se estiver usando 1 local de infusão) para ser concluída.

Passo 8

Finalize a infusão

Siga as instruções do fabricante do dispositivo para finalizar a infusão.

Passo 9

Registre a infusão

Registre seu tratamento de acordo com as instruções do seu médico.

Passo 10

Limpeza

Após a infusão estar finalizada, retire o curativo e retire lentamente a(s) agulha(s). Cubra o local da infusão com um novo curativo.

Remova o conjunto de infusão da bomba e o descarte no recipiente para material perfurocortante (Ver Figura P).

Limpe e armazene a bomba de infusão de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo.

Passo 11

Descarte de agulhas e seringas usadas e tubos de infusão de Empaveli.

Coloque as agulhas e seringas usadas e o tubo de infusão de Empaveli em um recipiente de descarte de material perfurocortante imediatamente após o uso (Ver Figura P). Nunca jogue as agulhas, seringas e tubos de infusão de Empaveli usados no lixo de sua casa.

Figure P​​​​​​​

Quando seu recipiente de descarte de material perfurocortante estiver quase cheio, pergunte ao profissional de saúde como proceder.

Nunca recicle seu recipiente de descarte de material perfurocortante usado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma dose de Empaveli, aplique a dose perdida o mais rápido possível. Aplique sua próxima dose em seu horário regularmente programado.

Se você tem HPN e parar de tomar Empaveli

Seu médico precisará monitorá-lo de perto por pelo menos 8 semanas após a interrupção de Empaveli. A interrupção do tratamento com Empaveli pode causar uma quebra dos glóbulos vermelhos devido à HPN.

Os sintomas ou problemas que podem ocorrer devido à quebra dos glóbulos vermelhos incluem:

• Diminuição do nível de hemoglobina no sangue.
• Cansaço.
• Sangue na urina .
• Dor no estômago (abdômen).
• Falta de ar.
• Coágulos de sangue.
• Dificuldade para engolir.
• Disfunção erétil (DE).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de usar Empaveli, informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas.

Risco de infecção grave

Empaveli é um medicamento que pode afetar seu sistema imunológico. Empaveli pode diminuir a capacidade do seu sistema imunológico de combater infecções.

Empaveli pode aumentar suas chances de contrair infecções meningocócicas graves e potencialmente fatais. As infecções meningocócicas podem se tornar rapidamente ameaçadoras à vida e causar a morte se não forem reconhecidas e tratadas precocemente.

Empaveli também pode aumentar o risco de contrair infecções graves. As pessoas que usam Empaveli podem ter um risco maior de contrair infecções causadas por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae tipo B. Infecções graves podem rapidamente se tornar fatais e causar a morte se não forem reconhecidas e tratadas precocemente.

Você deve ser vacinado contra estas bactérias pelo menos 2 semanas antes de sua primeira dose de Empaveli, caso ainda não tenha tomado estas vacinas. Se seu médico decidir que é necessário um tratamento urgente com Empaveli, você deve receber as vacinas necessárias o mais rápido possível.

Se você não tiver sido vacinado e a terapia Empaveli deve ser iniciada imediatamente, você também deve receber 2 semanas de antibióticos com suas vacinas.

Se você já foi vacinado contra essas bactérias no passado, poderá precisar de vacinas adicionais antes de iniciar o uso de Empaveli. Seu médico decidirá se você precisa de vacinações adicionais.

As vacinas reduzem o risco, mas não previnem todas as infecções graves.

Entre em contato com seu médico ou busque atendimento médico de emergência imediatamente se você apresentar algum destes sinais e sintomas de uma infecção grave:

• Febre com ou sem arrepios ou calafrios.
• Dor de cabeça e febre.
• Febre e erupção cutânea.
• Dor de cabeça com rigidez no pescoço ou nas costas.
• Falta de ar.
• Confusão.
• Dor ou desconforto intenso.
• Dores musculares com sintomas semelhantes aos da gripe.
• Dor de cabeça com náusea ou vômito.
• Pele pegajosa.
• Frequência cardíaca alta.
• Olhos sensíveis à luz.
• Tem uma infecção ou febre.

Reação alérgica

Reações alérgicas podem acontecer durante sua infusão Empaveli.

Monitoramento laboratorial

Durante o seu tratamento com Empaveli, o seu médico irá realizar exames regulares, incluindo análises no sangue para os níveis de lactato desidrogenase (LDH) e testes da função renal, podendo ajustar a sua dose, se necessário.

Mulheres com potencial para engravidar e gravidez

Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou está planejando ter um bebê, consulte seu médico antes de tomar este medicamento. Empaveli pode prejudicar seu bebê que ainda está por nascer. As mulheres com condições de engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Empaveli e usar um método eficaz de contracepção durante o tratamento com Empaveli e por 40 dias após a última dose.

Amamentação

Não se sabe se Empaveli pode passar para o leite materno e afetar o bebê. Você não deve amamentar durante o tratamento com Empaveli e por 40 dias após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Crianças

Não se sabe se Empaveli é seguro e eficaz em crianças.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Empaveli não tem nenhuma influência ou tem uma influência insignificante sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Empaveli contém sorbitol

O sorbitol é uma fonte de frutose. Se o seu médico lhe disse que você tem intolerância a alguns açúcares ou se lhe foi diagnosticado intolerância hereditária à frutose (IHF), uma doença genética rara em que uma pessoa não consegue digerir a frutose, fale com o seu médico antes de tomar ou receber este medicamento.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Seu médico discutirá com você os possíveis efeitos colaterais e explicará a você os riscos e benefícios de Empaveli antes do tratamento.

Infecções graves

Se você apresentar qualquer um dos sintomas de infecção, você deve informar imediatamente seu médico.

Seu médico dará a você um Cartão de Segurança do Paciente sobre o risco de infecções graves. Leve-o sempre com você durante o tratamento e durante 2 meses após sua última dose de Empaveli. O risco de infecções graves pode continuar por várias semanas após sua última dose de Empaveli. É importante mostrar este cartão a qualquer profissional de saúde que esteja tratando você. Isto irá ajudá-los a diagnosticá-lo e tratá-lo rapidamente.

Reações alérgicas

Reações alérgicas podem acontecer durante sua infusão de Empaveli.

Pare sua infusão de Empaveli e informe o profissional de saúde ou procure atendimento médico de emergência imediatamente se você apresentar algum destes sintomas durante sua infusão de Empaveli:

• Dor no peito.
• Dificuldade para respirar ou falta de ar.
• Inchaço do seu rosto, língua ou garganta.
• Sentir-se fraco ou desmaiar.

Os efeitos colaterais mais comuns em pessoas com HPN tratadas com Empaveli são:

Reações no local da injeção e diarreia.

Os efeitos colaterais podem ocorrer com a seguinte frequência:

Muito comum (pode afetar mais de 1 a cada 10 pessoas)

• Vermelhidão no local da injeção (eritema).
• Diarreia.

Comum (pode afetar até 1 a cada 10 pessoas)

• Reações no local da injeção. Estas reações incluem: coceira (prurido), dor, inchaço, marcas roxas (hematoma), endurecimento.

Informe seu médico sobre qualquer efeito colateral que incomode você ou que não desapareça. Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais de Empaveli. Para mais informações, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Empaveli 54 mg/mL, solução para infusão subcutânea, é fornecido em frascos de dose única de 20 mL, embalados individualmente, e está disponível em embalagens de 1 ou 8 frascos.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco contém:

1.080 mg de pegcetacoplana.

Outros ingredientes: sorbitol (E 420), ácido acético glacial, acetato de sódio tri-hidratado e água para injetáveis. Empaveli também pode conter hidróxido de sódio e/ou ácido acético glacial adicional para ajuste do pH.

Fale com seu médico se você acha que fez uso de uma quantidade muito grande de Empaveli.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de prescrição e de venda livre, vitaminas e suplementos a base de ervas. Saiba os medicamentos que você toma e as vacinas que você recebeu. Mantenha uma lista deles para mostrar a seu médico e farmacêutico quando você receber um novo medicamento.

Testes laboratoriais e Empaveli

Empaveli pode afetar os resultados de alguns testes laboratoriais. Se você tiver alguma dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança de pegcetacoplana em pacientes com HPN foi avaliada em dois estudos de Fase 3 abertos e controlados randomicamente: Estudo APL2-302 (NCT03500549) e Estudo APL2-308 (NCT04085601). Todos os pacientes que completaram os estudos foram elegíveis a se inscreverem em um estudo separado de extensão a longo prazo.

Em ambos os estudos, os pacientes foram vacinados contra Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y, e B, e Haemophilus influenzae tipo B (Hib), ou dentro de 2 anos antes do Dia 1 ou dentro de 2 semanas após iniciar o tratamento com pegcetacoplana. Os pacientes vacinados após o 1º dia receberam tratamento profilático com antibióticos apropriados até 2 semanas após a vacinação. Além disso, a antibioticoterapia profilática foi administrada a critério do investigador de acordo com as diretrizes de tratamento local para pacientes com HPN que estão recebendo tratamento com um inibidor de complemento.

A dose de pegcetacoplana foi de 1.080 mg duas vezes por semana em pacientes randomizados para o grupo pegcetacoplana de cada estudo. Se necessário, a dose de pegcetacoplana podia ser ajustada para 1.080 mg a cada 3 dias. O pegcetacoplana foi administrado como uma infusão subcutânea; o tempo de infusão foi de aproximadamente 20 a 40 minutos.

Estudo em pacientes adultos com PNH tratados com inibidor de complemento - Estudo APL2-302

O Estudo APL2-302 foi um estudo Fase 3 de 16 semanas, randomizado, aberto, controlado por comparador ativo seguido por um período aberto (OLP) de 32 semanas. Este estudo envolveu pacientes com HPN que haviam sido tratados com uma dose estável de eculizumabe por pelo menos 3 meses anteriores e com níveis de Hb ≤ 10,5 g/dL.

Os pacientes elegíveis entraram em um período de run-in de 4 semanas durante o qual receberam 1.080 mg de pegcetacoplana por via subcutânea duas vezes por semana, além da dose atual de eculizumabe. Os pacientes foram então randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 1.080 mg de pegcetacoplana duas vezes por semana ou sua dose atual de eculizumabe durante o período controlado randomizado (RCP) de 16 semanas. Se necessário, a dose de pegcetacoplana pode ser ajustada para 1080 mg a cada 3 dias.

A randomização foi estratificada com base no número de transfusões de concentrado de hemácias (PRBC) nos 12 meses anteriores ao Dia -28 (<4; ≥4) e contagem de plaquetas na triagem (<100.000/mm³ ; ≥100.000/mm³). Após a conclusão do RCP, os pacientes entraram em um período aberto de 32 semanas e receberam monoterapia com pegcetacoplana. Os pacientes inicialmente randomizados para eculizumabe durante o RCP entraram em um período de 4 semanas antes de migrar para a monoterapia de pegcetacoplana. Todos os pacientes que completaram o período de 48 semanas foram elegíveis para se inscrever em um estudo de extensão de longo prazo separado.

Os desfechos primários e secundários de eficácia foram avaliados na Semana 16. O desfecho primário de eficácia foi a mudança no nível de hemoglobina da linha de base até a Semana 16 (durante o RCP). A linha de base foi definida como a média das medidas registradas antes de tomar a primeira dose de pegcetacoplana. Os principais desfechos secundários de eficácia foram a prevenção de transfusão, definida como a proporção de pacientes que não necessitaram de transfusão durante o RCP, e a mudança na contagem absoluta de reticulócitos (CAR), nível de LDH (lactato desidrogenase) e pontuação na escala de fadiga FACIT da linha de base até a Semana 16.

Um total de 80 pacientes foram randomizados para receber tratamento, 41 para pegcetacoplana e 39 para eculizumabe nos regimes de dosagem recomendada por 16 semanas. As características demográficas e da doença de base foram geralmente bem equilibradas entre os grupos de tratamento (ver Tabela 1). Um total de 38 pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana e 39 pacientes do grupo eculizumabe completaram o RCP de 16 semanas e continuaram no OLP de 32 semanas. Conforme o protocolo, 15 pacientes tiveram sua dose ajustada para 1080 mg a cada três dias. Doze pacientes foram avaliados para benefício e 8 dos 12 pacientes demonstraram benefício com o ajuste de dose.

Tabela 1: Demografia e Características da Linha de Base dos Pacientes no Estudo APL2-302

Parâmetro	Estatística	Pegcetacoplana (N=41)	Eculizumabe (N=39)
Idade (anos)	Média (DP)	50,2 (16,3)	47,3 (15,8)
Nível de dose de eculizumabe na linha de base
A cada 2 semanas 900 mg IV	n (%)	26 (63,4)	29 (74,4)
A cada 11 dias 900 mg IV	n (%)	1 (2,4)	1 (2,6)
A cada 2 semanas 1200 mg IV	n (%)	12 (29,3)	9 (23,1)
A cada 2 semanas 1500 mg IV	n (%)	2 (4,9)	0
Sexo
Feminino	n (%)	27 (65,9)	22 (56,4)
Tempo desde o diagnóstico de HPN (anos) até o Dia 28	Média (DP)	8.7 (7,4)	11.4 (9,7)
Nível de hemoglobina (g/dL)	Média (DP)	8.7 (1,1)	8,7 (0,9)
Contagem de reticulócitos absolutos (109 células/L)	Média (DP)	218 (75,0)	216 (69,1)
Nível de LDH (U/L)	Média (DP)	257.5 (97,6)	308.6 (284,8)
Pontuação total de fadiga FACIT	Média (DP)	32,2 (11,4)	31,6 (12,5)
Número de transfusões nos últimos 12 meses anteriores ao Dia -28	Média (DP)	6.1 (7,3)	6.9 (7,7)
<4	n (%)	20 (48,8)	16 (41,0)
≥4	n (%)	21 (51,2)	23 (59,0)
Contagem de plaquetas na triagem (109 /L)	Média (DP)	167 (98,3)	147 (68.8)
<100,000/mm3		12 (29,3)	9 (23,1)
≥100,000/mm3		29 (70,7)	30 (76,9)

A pegcetacoplana foi superior ao eculizumabe para o desfecho primário de mudança no nível de hemoglobina de linha de base (p <0,0001). A alteração média ajustada da linha de base no nível de hemoglobina foi de 2,4 g/dL no grupo tratado com pegcetacoplana versus -1,5 g/dL no grupo eculizumabe, demonstrando um aumento médio ajustado de 3,8 g/dL com pegcetacoplana em comparação com eculizumabe na Semana 16 (Figura 1). As diferenças de tratamento entre os grupos pegcetacoplana e eculizumabe foram evidentes já na segunda semana e persistiram durante as 16 semanas de RCP.

Figura 1: Mudança Média Ajustada (± EP) da Linha de Base até a Semana 16 na Hemoglobina (g/dL) no Estudo APL2-302

A não-inferioridade foi demonstrada nos principais desfechos secundários de prevenção de transfusão e CAR. A prevenção de transfusão foi alcançada em 85% dos pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana, em comparação com 15% no grupo eculizumabe. No grupo tratado com pegcetacoplana, a mudança média ajustada da linha de base na CAR foi 136×10⁹ /L contra 28×10⁹ /L no grupo eculizumabe, demonstrando uma diminuição média ajustada de 164×10⁹ /L em comparação com o eculizumabe.

A não inferioridade não foi alcançada na mudança no LDH de linha de base; entretanto, a mudança média ajustada da linha de base no LDH foi de 15 U/L no grupo tratado com pegcetacoplana e 10 U/L no grupo eculizumabe, demonstrando um decréscimo médio ajustado de 5 U/L em comparação com o eculizumabe.

A mudança média ajustada da linha de base na pontuação de fadiga FACIT foi de 9,2 pontos no grupo tratado com pegcetacoplana contra 2,7 pontos no grupo eculizumabe, demonstrando um aumento médio ajustado de 11,9 pontos em comparação com o eculizumabe. Devido a testes hierárquicos, a mudança da linha de base para este parâmetro não foi testada formalmente.

As médias ajustadas, diferenças de tratamento, intervalos de confiança (ICs) e análises estatísticas realizadas para os principais desfechos secundários são mostrados na Figura 2.

Figura 2: Análise dos Principais Desfechos Secundários

Os resultados foram consistentes em todas as análises de apoio dos desfechos primários e secundários principais, incluindo todos os dados observados com dados pós-transfusão incluídos.

Em pacientes tratados com pegcetacoplana, as análises de eficácia primária e secundária principal não mostraram diferenças notáveis com base no sexo, raça ou idade.

A normalização da hemoglobina foi alcançada em 34% dos pacientes no grupo pegcetacoplana contra 0% no grupo eculizumabe na Semana 16. A normalização da CAR foi alcançada em 78% dos pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana contra 3% no grupo eculizumabe. A normalização do LDH foi alcançada em 71% dos pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana contra 15% do grupo eculizumabe.

Todos os 77 pacientes que concluíram o RCP entraram no OLP de 32 semanas, durante o qual todos os pacientes receberam pegcetacoplana, resultando em uma exposição total de até 48 semanas. Os resultados de eficácia na Semana 48 foram geralmente consistentes com os da Semana 16.

Estudo em pacientes adultos com PNH não tratados com inibidor de complemento - Estudo APL2-308

O estudo APL2-308 foi um estudo randomizado, aberto e controlado por padrão de tratamento (Braço controle) que inscreveu pacientes com HPN que não tinham sido tratados com nenhum inibidor de complemento nos 3 meses anteriores à inscrição e com níveis de Hb inferiores ao limite inferior do normal (LIN). Os pacientes elegíveis foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber pegcetacoplana ou cuidados de suporte excluindo inibidores de complemento (por exemplo: transfusões, costicoesteroides, suplementos como ferro, folato ou vitamina B12), através da duração do período de tratamento de 26 semanas.

A randomização foi estratificada com base no número de transfusões de glóbulos vermelhos (PRBC) nos 12 meses anteriores ao Dia 28 (<4; ≥4). Em qualquer ponto durante o estudo, um paciente designado para o grupo de tratamento SoC que tinha níveis de Hb ≥2 g/dL abaixo da linha de base ou apresentado um evento tromboembólico associado à HPN foi, por protocolo, capaz de fazer a transição para pegcetacoplana para o restante do estudo.

Um total de 53 pacientes foram randomizados, 35 para pegcetacoplana e 18 pacientes para Braço controle. A demografia e as características da doença de base foram geralmente bem equilibradas entre os grupos de tratamento (ver Tabela 2). Onze dos 18 pacientes randomizados para Braço controle transitaram para pegcetacoplana porque seu nível de Hb diminuiu em ≥2 g/dL abaixo da linha de base. Por protocolo, três pacientes tiveram sua dose ajustada para 1.080 mg a cada três dias.

Tabela 2: Dados Demografia e Características da Linha de Base do Paciente no Estudo APL2 308

Parâmetro	Estatística	Pegcetacoplana (N=35)	Braço controlea (N=18)
Idade (anos)	Média (DP)	42,2 (12,7)	49.1 (15.6)
Sexo
Feminino	n (%)	16 (45,7)	8 (44.4)
Raça
Índio americano ou nativo do Alasca	n (%)	9 (25,7)	2 (11.1)
Asiático	n (%)	23 (65,7)	16 (88,9)
Negro ou afro-americano	n (%)	2 (5,7)	0
Outro	n (%)	1 (2,9)	0
Etnicidade
Hispânico ou Latino	n (%)	12 (34,3)	2 (11,1)
Não Hispânico ou Latino	n (%)	23 (65,7)	16 (88,9)
Tempo desde o diagnóstico de HPN (anos) até a Visita 2 (Semana 0)	Média (DP)	5,7 (5,9)	5,5 (5,1)
Nível de hemoglobina (g/dL)	Média (DP)	9,4 (1,4)	8,7 (0,8)
Contagem absoluta de reticulócito (109 células/L)	Média (DP)	230,2 (81,0)	180,3 (109,1)
Nível de LDH (U/L)	Média (DP)	2151.0 (909.4)	1945,9 (1003,7)
Pontuação total de fadiga FACIT	Média (DP)	36,3 (10,7)	37,1 (9,3)
Número de transfusões nos últimos 12 meses antes do Dia 28	Média (DP)	3,9 (4,4)	5,1 (5,0)
<4	n (%)	21 (60,0)	8 (44,4)
≥4	n (%)	14 (40,0)	10 (55,6)
Contagem plaquetária (células × 109 /L)	Média (DP)	191,4 (118,7)	125,5 (51,1)

^a Braço Controle = Cuidados de suporte (excluindo inibidores de complemento).

Os pontos finais de eficácia primários e secundários foram avaliados na Semana 26. Os dois pontos finais de eficácia primários co-principais foram a estabilização de Hb, definida como a prevenção de uma diminuição de >1 g/dL na concentração de Hb desde o início, na ausência de transfusão, e a mudança na concentração de LDH desde o início.

Pegcetacoplana foi superior ao SoC para o primeiro ponto final co-primário de estabilização de Hb até a Semana 26 (p<0.0001). No grupo tratado com pegcetacoplana, 30 de 35 pacientes (85,7%) alcançaram a estabilização de Hb versus 0 pacientes no grupo SoC. A diferença ajustada entre pegcetacoplana e SoC foi de 73,1% (IC 95%, 57,2% a 89,0%).

Pegcetacoplana também foi superior ao SoC para o segundo ponto final co-primário de mudança desde o início na concentração de LDH na Semana 26 (p<0.0001). As mudanças médias (LS) mínimas quadradas (SE) desde o início em LDH foram de -1870 U/L no grupo tratado com pegcetacoplana e versus -400 U/L no grupo SoC. A diferença entre pegcetacoplana e SoC foi de -1470 (IC 95%, -2113 a -827). As diferenças de tratamento entre os grupos pegcetacoplana e SoC foram evidentes na Semana 2 e foram mantidas até a Semana 26 (Figura 3). As concentrações de LDH no grupo SoC permaneceram elevadas.

Figura 3 Média (±SE) de Concentração de LDH (U/L) ao Longo do Tempo por Grupo de Tratamento no Estudo APL2-308

Para os pontos finais secundários de eficácia de mudança desde o início em ARC, mudança desde o início em Hb e evitamento de transfusão, foi demonstrada superioridade para pegcetacoplana versus SoC.

No grupo tratado com pegcetacoplana, a mudança média desde o início em ARC foi de 123 × 10⁹/L versus 19 × 10⁹/L no SoC, demonstrando uma diminuição média ajustada de 104 × 10⁹/L comparada ao SoC.

No grupo tratado com pegcetacoplana, a mudança média desde o início em Hb foi de 2,94 g/dL versus 0,27 g/dL no SoC, demonstrando uma diferença média ajustada de 2,67 g/dL comparada ao SoC.

O evitamento de transfusão foi alcançado em 91% dos pacientes no grupo tratado com pegcetacoplana, em comparação com 6% no grupo SoC.

Não foi demonstrada superioridade para a mudança desde o início no escore de fadiga FACIT, no entanto, a mudança média ajustada desde o início no escore de fadiga FACIT foi de 7,8 pontos no grupo tratado com pegcetacoplana versus 3,3 pontos no grupo SoC, demonstrando um aumento médio ajustado de 4,5 pontos comparado ao SoC.

As médias ajustadas, diferença de tratamento, intervalos de confiança e análises estatísticas realizadas para os pontos finais secundários selecionados são mostrados na Tabela 3.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Resultados de eficácia durante o estudo de 26 semanas no Estudo APL2-308

	Pegcetacoplana (N=35)	Braço controlea (N=18)	Diferença (IC de 95%) valor p
Alteração desde o valor basal em ARCb
(LS† CFB média, EP‡)	-123 (9,2)	-19 (25,2)	103 (158,9, 48,7) p = 0,0002
Alteração desde o valor basal em Hbb
(LS† CFB média, EP‡)	2,9 (0,38)	0,3 (0,76)	2,7 (0,99, 4,35) p = 0,0019
Prevenção de transfusão§
(n, %)	32 (91%)	1 (6%)	72% (56%, 89%) p<0,0001*
Alteração desde o valor basal em pontuação na escala de fadiga FACIT
(LS† CFB média, EP‡)	7.78 (1.21)	3.26 (2.11)	4.51 (-0.21 to 9.24) p=0.061

^a = cuidados de suporte (excluindo inibidores de complemento).
^b Os valores ausentes pós-basais (incluindo os valores após o cruzamento do braço controle) são calculados usando um método de imputação múltipla. Dados coletados após o cruzamento do braço controle são excluídos nas análises.
^§ Os paciente que mudaram do grupo do braço controle para o grupo pegcetacoplana, se retiraram do estudo ou foram considerados perda de acompanhamento são considerados como insucesso em atender aos critérios.
*O valor p é obtido pelo teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel.
^† LS = Quadrado mínimo.
^‡ EP = Erro padrão.

Referência Bibliográfica

Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384:1028-37.
Peffault de Latour R, Szer J, Weitz IC, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, active-comparator, controlled trial. Lancet Haematol 2022;9:e648-59. Para o Estudo APL2-308: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2018-004220-11/results.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores seletivos, código ATC: LO4AA54.

A pegcetacoplana é uma molécula simétrica composta por dois pentadecapeptídeos idênticos ligados covalentemente às extremidades de uma molécula linear de polietilenoglicol (PEG) de 40 kDa. As porções peptídicas ligam-se ao complemento C3 e exercem uma ampla inibição da cascata do complemento. A fração PEG de 40 kDa confere solubilidade melhorada e maior tempo de residência no corpo após a administração do medicamento.

Mecanismo de ação

A pegcetacoplana se liga à proteína C3 do complemento e seu fragmento de ativação C3b, regulando assim a clivagem de C3 e a geração de efetores a jusante da ativação do complemento. Na HPN, a hemólise extravascular (EVH) é facilitada pela opsonização de C3b, enquanto a hemólise intravascular (IVH) é mediada pelo complexo de ataque à membrana (MAC) a jusante. A pegcetacoplana exerce uma ampla regulação da cascata do complemento atuando proximalmente tanto na formação C3b quanto na formação MAC, controlando assim os mecanismos que levam ao EVH e IVH. Estas funções da pegcetacoplana estão subjacentes à redução sustentada observada na atividade hemolítica mediada do complemento em pacientes com HPN.

Efeitos farmacodinâmicos

No estudo APL2-302, a concentração média de C3 aumentou de 0,94 g/L na linha de base para 3,83 g/L na Semana 16 no grupo pegcetacoplana e foi sustentado até a Semana 48. No estudo APL2 308, a concentração média de C3 aumentou de 0,95 g/L na linha de base para 3,56 g/L na Semana 26.

No estudo APL2-302, a porcentagem de eritrócitos HPN Tipo II + III aumentou de 66,80% na linha de base para 93,85 % na Semana 16 e foi mantida até a Semana 48. No Estudo APL2 308, a porcentagem média de eritrócitos HPN Tipo II + III aumentou de 42,4% na linha de base para 90,0% na Semana 26.

No estudo APL2-302, a porcentagem média de eritrócitos HPN Tipo II + III com deposição de C3 foi reduzido de 17,73% na linha de base para 0,20% na Semana 16 e sustentado até a Semana 48. No Estudo APL2-308, a porcentagem média de eritrócitos HPN Tipo II + III com deposição de C3 diminuiu de 2,85% na linha de base para 0,09% na Semana 26.

O tratamento com pegcetacoplana de pacientes com HPN resultou na melhoria do nível de hemoglobina (Hb) e na redução da contagem absoluta de reticulócitos (CAR) e LDH.

Eletrofisiologia Cardíaca

Não foram realizados estudos específicos para determinar o potencial da pegcetacoplana para retardar a repolarização cardíaca. A pegcetacoplana é uma estrutura peptídica PEGuilada e não apresentou nenhuma inibição no ensaio de canal iônico do gene humano éter-a-go-go (hERG). A análise da concentração-QTc confirmou nenhum efeito sobre a repolarização cardíaca (intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Pegcetacoplana é administrado por infusão subcutânea e absorvido gradualmente na circulação sistêmica com um Tmax de pegcetacoplana mediano entre 108 e 144 horas (4,5 a 6,0 dias) após uma dose única subcutânea em voluntários saudáveis. As concentrações séricas no estado de equilíbrio após a administração de 1.080 mg duas vezes por semana em pacientes com HPN foram alcançadas aproximadamente 4 a 6 semanas após a primeira dose e as concentrações terapêuticas da pegcetacoplana foram mantidas até a Semana 48. A exposição da pegcetacoplana aumenta de forma proporcional de 45 a 1.440 mg.

Distribuição

A média (C%V) do volume central de distribuição da pegcetacoplana é de aproximadamente 3,97 L (20%) em pacientes com HPN.

Biotransformação

Com base em sua estrutura de peptídeo PEGuilada, é esperado que a degradação da pegcetacoplana ocorra através de vias catabólicas em pequenos peptídeos, aminoácidos e PEG. Os resultados de um estudo radiomarcado em macacos cinomolgos sugerem que a principal via de eliminação da fração peptídica marcada é via excreção urinária.

Eliminação

Após múltiplas doses subcutâneas de pegcetacoplana, a depuração média estimada (CV%) (CL/F) é 0,012 L/dia (20%)e a meia-vida efetiva mediana de eliminação (t1/2) é de 8,6 dias em pacientes com HPN.

Populações especiais

Não foi identificado nenhum impacto na farmacocinética da pegcetacoplana com base na idade (18 a 81 anos) e no sexo, conforme os resultados da análise da população PK. Também foi demonstrado que a raça (Asiático vs não Asiáticos) não teve impacto; entretanto, os dados são limitados e, portanto, não são considerados conclusivos.

População idosa

Com base na análise farmacocinética da população, a depuração aparente (CL/F) em pacientes idosos e pacientes com menos de 65 anos de idade foi semelhante e nenhuma diferença aparente relacionada à idade foi observada (ver seção 8.5). O número de pacientes idosos era, no entanto, limitado.

Insuficiência renal

Em um estudo de 8 pacientes com insuficiência renal grave, definida como depuração de creatina (CrCl) inferior a 30 mL/min (com 4 pacientes com valores inferiores a 20 mL/min), a insuficiência renal não teve efeito sobre a farmacocinética da pegcetacoplana (ver seção 8.5). Não há dados clínicos disponíveis para o uso de pegcetacoplana em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética da pegcetacoplana. Como a biotransformação ocorre principalmente por catabolismo, não se espera que a deficiência hepática influencie a liberação da pegcetacoplana (ver seção 8.5).

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados toxicológicos in vitro e in vivo não revelam toxicidade de especial preocupação para os seres humanos. Os efeitos observados em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica são descritos abaixo. Estes efeitos não foram observados em estudos clínicos.

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade animal de longo prazo com a pegcetacoplana.

Genotoxicidade

A pegcetacoplana não foi mutagênica quando testada em uma mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) e não foi genotóxica em um ensaio in vitro em células TK6 humanas ou em um ensaio de micronúcleo in vivo em camundongos.

Fertilidade

Os efeitos da pegcetacoplana na fertilidade não foram estudados em animais. Não houve anormalidades microscópicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos em estudos de toxicidade em coelhos e macacos.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Em estudos toxicológicos em coelhos e macacos cynomolgus, observou-se vacuolização epitelial e infiltrados de macrófagos vacuolados em vários tecidos, incluindo os túbulos renais, após doses subcutâneas diárias de pegcetacoplana até 7 vezes a dose humana. Esses achados são atribuíveis à absorção das porções de PEG da pegcetacoplana. A degeneração renal foi observada microscopicamente em coelhos em exposições (Cmax e AUC) inferiores às da dose humana e em macacos em exposições aproximadamente 2,7 vezes superiores às da dose humana. O significado clínico desses achados é incerto.

Reprodução animal

Estudos de reprodução animal com pegcetacoplana foram realizados em macacos cynomolgus. O tratamento com pegcetacoplana de macacas cynomolgus grávidas com uma dose subcutânea de 28 mg/kg/dia (2,9 vezes a exposição humana com base na AUC) desde o período de gestação até o parto resultou em um aumento estatisticamente significativo de abortos e natimortos em comparação com os controles. Nenhum aumento de abortos ou natimortos ocorreu com uma dose de 7 mg/kg/dia (1,3 vezes a exposição humana com base na AUC). Nenhuma toxicidade materna ou efeitos teratogênicos foram observados na prole nascida a termo. Nenhum efeito de desenvolvimento foi observado em filhotes até 6 meses após o parto. A exposição sistêmica à pegcetacoplana de menos de 1% dos níveis maternos foi detectada em fetos de macacos tratados com 28 mg/kg/dia desde o período de organogênese até o segundo trimestre.

Lactação

Foi demonstrada excreção mínima (menos de 1%, não farmacologicamente significativa) de pegcetacoplana no leite em macacas; portanto, a probabilidade de exposição clinicamente relevante do lactente através do leite materno é considerada mínima.

Armazene os frascos de Empaveli no refrigerador entre 2°C a 8°C na embalagem original para proteger da luz.

Não utilize Empaveli além da data de validade impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

A injeção de Empaveli é uma solução aquosa estéril, límpida, incolor a ligeiramente amarelada para uso subcutâneo e é fornecida em um frasco de dose única de 20 mL (vidro Tipo I) com uma rolha (clorobutil), e um selo (alumínio) com uma tampa roxa (polipropileno).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.6090.0001.001-1
MS - 1.6090.0001.002-1

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