Bula do Pegcetacoplana

Pegcetacoplana é indicado para o tratamento de adultos com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

Pegcetacoplana é contraindicado em:

• Pacientes com hipersensibilidade à pegcetacoplana ou a qualquer um dos excipientes.
• Pacientes que atualmente não estão vacinados contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, a menos que recebam tratamento profilático com antibióticos apropriados até 2 semanas após a vacinação.
• Pacientes com infecção grave não resolvida causada por bactérias encapsuladas, incluindo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e infecção por Haemophilus influenzae tipo B.

A dose recomendada de pegcetacoplana é de 1.080 mg por infusão subcutânea duas vezes por semana através de uma bomba de infusão comercialmente disponível com um reservatório de pelo menos 20 mL.

Vacinação e profilaxia recomendadas

Vacinar os pacientes contra bactérias encapsuladas, incluindo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae tipo B, pelo menos 2 semanas antes do início da terapia com pegcetacoplana.

Fornecer 2 semanas de profilaxia medicamentosa antibacteriana aos pacientes se pegcetacoplana precisar ser iniciado imediatamente e as vacinas forem administradas menos de 2 semanas antes do início da terapia com pegcetacoplana.

Dosagem para pacientes que mudam de inibidores de C5 para pegcetacoplana

Para reduzir o risco de hemólise com a descontinuação abrupta do tratamento, é recomendado para pacientes que mudam de eculizumabe, iniciar pegcetacoplana enquanto continua eculizumabe em sua dose atual. Após 4 semanas, descontinue eculizumabe antes de continuar a monoterapia com pegcetacoplana.

Para pacientes que mudam de ravulizumabe, inicie pegcetacoplana não mais de 4 semanas após a última dose de ravulizumabe.

Ajuste de dose

Para níveis de lactato desidrogenase (LDH) superiores a 2x o limite superior normal (LSN), ajuste o regime de dosagem para 1.080 mg a cada três dias.

Em caso de aumento da dose, monitore o LDH duas vezes por semana durante pelo menos 4 semanas.

Dose perdida

Se uma dose de pegcetacoplana for esquecida, ela deve ser administrada o mais rápido possível, então o esquema regular deve ser retomado.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia da pegcetacoplana em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos

Embora não tenham sido observadas diferenças aparentes relacionadas à idade nos estudos clínicos, o número de pacientes com 65 anos ou mais não foi suficiente para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Não há evidências indicando que quaisquer precauções especiais sejam necessárias para o tratamento de uma população idosa.

Insuficiência renal

A insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min) não teve efeito sobre a farmacocinética (PK) da pegcetacoplana; portanto, o ajuste de dose de pegcetacoplana em pacientes com insuficiência renal não é requerido. Não há dados disponíveis para o uso de pegcetacoplana em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Insuficiência hepática

A segurança e eficácia da pegcetacoplana não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática. Como a biotransformação ocorre principalmente por catabolismo, não se espera que a insuficiência hepática influencie a depuração da pegcetacoplana, portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado.

Preparação e administração

A pegcetacoplana é para infusão subcutânea usando uma bomba de infusão.

A terapia deve ser iniciada sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com distúrbios hematológicos.

A pegcetacoplana destina-se para o uso sob a orientação de um profissional de saúde. A autoadministração e a infusão domiciliar devem ser consideradas para pacientes que toleraram bem o tratamento em centros de tratamento experientes. A decisão sobre a possibilidade de autoadministração e infusões domiciliares deve ser tomada após avaliação e recomendação do médico responsável pelo tratamento.

• Consulte as Instruções de Uso de pegcetacoplana e as instruções do fabricante da bomba de infusão para obter informações completas sobre preparação e administração.
• Utilizar técnica asséptica ao preparar e administrar pegcetacoplana.
• Antes de usar, deixe pegcetacoplana atingir a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Mantenha o frasco na embalagem até estar pronto para uso para proteger da luz.
• Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Pegcetacoplana é uma solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. Não use se o líquido parecer turvo, contiver partículas ou estiver amarelo escuro.
• Use um dispositivo de transferência sem agulha (como um adaptador de frasco) ou uma agulha de transferência para encher a seringa.
• Faça uma rotação dos locais de infusão (ou seja, abdômen, coxas, quadris, braços) de uma infusão para outra. Não infundir onde a pele estiver sensível, machucada, vermelha ou dura. Evite infundir em tatuagens, cicatrizes ou estrias.
• Se forem necessários conjuntos de infusão múltipla, certifique-se de que os locais de infusão estejam separados por pelo menos 7,5 cm.
• O tempo de infusão típico é de aproximadamente 30 minutos (se utilizar dois locais de infusão) ou aproximadamente 60 minutos (se utilizar um local de infusão). A infusão deve ser iniciada imediatamente após a aspiração de pegcetacoplana na seringa. Complete a administração dentro de 2 horas após preparar a seringa.
• Descarte qualquer porção não utilizada.

Instruções de uso

Passo 1

Preparo para a infusão

• Antes de começar:
  • Encontre uma área de trabalho bem iluminada e plana, como uma mesa.
  • Retire uma única embalagem de frasco do refrigerador. Mantenha o frasco na embalagem em temperatura ambiente e deixe-o aquecer por cerca de 30 minutos.
  • Não tente acelerar o processo de aquecimento.
• Reúna seus materiais (Ver Figura A):
  • Bomba de infusão e instruções do fabricante (não mostradas).
  • Seringa compatível com sua bomba de infusão.
  • Agulha de transferência ou dispositivo de transferência sem agulha para retirar o medicamento do frasco.
  • Conjunto de infusão (não mostrado; varia de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo).
  • Tubo de infusão.
  • Recipiente para material perfurocortante.
  • Lenços com álcool.
  • Gaze e fita adesiva, ou curativo transparente.
    Figura A
    ​​​​​​​

Limpe bem sua superfície de trabalho usando um lenço com álcool.

Lave bem suas mãos com água e sabão. Seque suas mãos.

Passo 2

Verifique o frasco e o líquido

Retire o frasco da embalagem. Observe cuidadosamente o líquido no frasco de pegcetacoplana.

Pegcetacoplana é um líquido límpido, incolor a ligeiramente amarelado. Verifique se há partículas ou alteração de cor (Ver Figura B).

Figura B​​​​​​​

• Não utilize o frasco se:
  • O líquido parecer turvo, contiver partículas, ou for amarelo escuro.
  • A tampa protetora estiver ausente ou danificada.
  • A data de validade no rótulo já passou.

Passo 3

Prepare e encha a seringa

Retire a tampa de proteção do frasco para mostrar a parte central da rolha de borracha cinza do frasco de pegcetacoplana (Ver Figura C). Jogar fora a tampa.

Figura C​​​​​​​

Limpe a rolha com um novo pano de álcool e deixe secar.

• Opção 1: Se estiver usando um dispositivo de transferência sem agulha (como um adaptador de frasco), siga as instruções fornecidas pelo fabricante do dispositivo. 
• Opção 2: Se a transferência for feita usando uma agulha de transferência e uma seringa, siga as instruções abaixo:
  • Fixe uma agulha de transferência estéril em uma seringa estéril.
  • Puxe o êmbolo para trás até a marca de 20 mL para encher a seringa com ar (Ver Figura D).
    Figura D​​​​​​​
    
  • Empurre a seringa cheia de ar com a agulha de transferência fixada através do centro da rolha do frasco.
  • A ponta da agulha de transferência não deve estar na solução para evitar a criação de bolhas (Ver Figura E).
    Figura E
    

Empurrar suavemente o ar da seringa para dentro da ampola. Isto injetará o ar da seringa na ampola.

Vire o frasco de cabeça para baixo e insira a agulha na solução (Ver Figura F).

Figura F​​​​​​​

Com a ponta da agulha de transferência na solução, puxe lentamente o êmbolo para encher a seringa com todo o líquido de pegcetacoplana (Ver Figura G).

Figura G​​​​​​​

Remova a seringa cheia e a agulha de transferência da ampola.

Remova a agulha de transferência usando uma mão para deslizar a agulha para dentro de sua tampa e vire-a para cima para que ela cubra a agulha (Ver Figura H).

Figura H​​​​​​​

Uma vez coberta a agulha, empurre a sua tampa em direção à seringa para prendê-la completamente, usando uma mão, para evitar uma picada acidental com a agulha (Ver Figura I).

Figura I​​​​​​​

Gire e remova a agulha de transferência (Ver Figura J).

Figura J​​​​​​​

Passo 4

Prepare a bomba de infusão e a tubulação

Reúna os materiais da bomba de infusão e siga as instruções do fabricante do dispositivo para preparar a bomba e a tubulação.

Passo 5

Prepare o(s) local(is) de infusão

Selecione uma área em seu abdômen, coxa, quadril ou braço para a(s) infusão(ões) (Ver Figura K).

Figura K​​​​​​​

• Evite as seguintes áreas de infusão:
  • Não infundir em áreas onde a pele esteja sensível, machucada, vermelha ou dura.
  • Evite a infusão em tatuagens, cicatrizes ou estrias.

Use um local diferente da última vez que você infundiu pegcetacoplana. Se houver vários locais de infusão, eles devem estar separados por pelo menos 7,5 cm. Mude (faça rodízio) os locais de infusão entre si a cada infusão (Ver Figura L).

Figura L​​​​​​​

Limpe a pele em cada local de infusão com um novo lenço de álcool, começando no centro de cada local de infusão e indo para fora em um movimento circular (Ver Figura M).

Figura M​​​​​​​

Deixe a pele secar.

Passo 6

Introduza e prenda a(s) agulha(s) de infusão

Aperte a pele entre o polegar e o indicador ao redor do local da infusão (onde você planeja inserir a agulha).

Introduza a agulha na pele (Ver Figura N).

Figura N​​​​​​​

Fixe a(s) agulha(s) usando gaze e fita adesiva ou um curativo transparente colocado sobre o(s) local(is) de infusão (Ver Figura O).

Figura O​​​​​​​

Passo 7

Inicie a infusão

Siga as instruções do fabricante do dispositivo para iniciar a infusão.

Inicie a infusão imediatamente depois de aspirar a pegcetacoplana para dentro da seringa.

A infusão de pegcetacoplana leva cerca de 30 minutos (se estiver usando 2 locais de infusão) ou cerca de 60 minutos (se estiver usando 1 local de infusão) para ser concluída.

Passo 8

Finalize a infusão

Siga as instruções do fabricante do dispositivo para finalizar a infusão.

Passo 9

Registre a infusão

Registre o tratamento.

Passo 10

Limpeza

Após a infusão estar finalizada, retire o curativo e retire lentamente a(s) agulha(s). Cubra o local da infusão com um novo curativo.

Remova o conjunto de infusão da bomba e o descarte no recipiente para material perfurocortante (Ver Figura P).

Limpe e armazene a bomba de infusão de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo.

Passo 11

Descarte de agulhas e seringas usadas e tubos de infusão de pegcetacoplana.

Coloque as agulhas, seringas e tubos de infusão pegcetacoplana usados em um recipiente de descarte de material perfurocortante imediatamente após o uso (consulte a Figura P). Nunca jogue fora as agulhas, seringas e tubos de infusão de pegcetacoplana usados no lixo doméstico.

Figura P​​​​​​​

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas ao medicamento mais comumente relatadas em pacientes tratados com pegcetacoplana no ensaio clínico (Estudos APL2-302 e APL2-308) foram reações no local da injeção e diarreia.

Lista tabulada de reações adversas

As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raro (<1/10.000).

Tabela 3: Reações Adversas nos estudos APL2-302 ou APL2-308

Classe de Sistemas e Órgãos	Frequência	Reação adversa
Distúrbios gastrointestinais	Muito comum	Diarreia
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Muito comum	Eritema no local da injeção
	Comum	Prurido no local da injeção
		Contusão no local da injeção
		Endurecimento no local da injeção
		Reação no local da injeção
		Inchaço no local da injeção
		Dor no local da injeção

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações no local da injeção

Reações no local da injeção/infusão (por exemplo, eritema, inchaço, endurecimento, prurido e dor) foram relatadas durante os Estudos APL2-302 e APL2-308. Estas reações foram de gravidade leve ou moderada e não levaram à descontinuação do tratamento.

Diarreia

Casos de diarreia foram relatados durante os Estudos APL2-302 e APL2-308. Nenhum dos casos foram severos ou levaram à descontinuação do tratamento.

Imunogenicidade

A incidência de anticorpos antifármaco (ADA) (ADA soroconvertido ou ADA potencializado a partir de nível pré-existente) foi baixa e, quando presente, não teve impacto perceptível na farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD), eficácia ou perfil de segurança da pegcetacoplana. Ao longo dos estudos APL2 302 e APL2-308, 3 em 126 pacientes desenvolveram anticorpos peptídeos antipegcetacoplana. Todos os três pacientes também testaram positivo para anticorpo neutralizante (NAb). A resposta NAb não teve impacto aparente na farmacocinética ou eficácia clínica. Dezoito dos 126 pacientes desenvolveram incidência de anticorpos anti-PEG; 9 foram soroconversões e 9 foram potenciados pelo tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

A experiência relatada com superdose é limitada. Em caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorizado quanto a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e que seja instituído um tratamento sintomático adequado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação. Com base em dados in vitro, a pegcetacoplana tem baixo potencial para interações medicamentosas clínicas.

Interferência com Testes Laboratoriais

Pode haver interferência entre os reagentes de sílica nos painéis de coagulação e o pegcetacoplana que resulta em tempo de tromboplastina parcial ativado artificialmente prolongado (aPTT); portanto, evite o uso de reagentes de sílica em painéis de coagulação.

Infecções Graves Causadas por Bactérias Encapsuladas

O uso de pegcetacoplana pode predispor os indivíduos a infecções graves, fatais ou ameaçadoras à vida causadas por bactérias encapsuladas, incluindo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae. Para reduzir o risco de infecção, todos os pacientes devem ser vacinados contra essas bactérias de acordo com as diretrizes clínicas atuais de vacinação pelo menos 2 semanas antes de receber pegcetacoplana, a menos que o risco de retardar a terapia com pegcetacoplana supere o risco de desenvolver uma infecção.

Antes do tratamento com pegcetacoplana, em pacientes com histórico de vacinação conhecido, deve-se assegurar que os pacientes tenham recebido vacinas contra bactérias encapsuladas, incluindo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitis tipos A, C, W, Y e B e Haemophilus influenza tipo B nos 2 anos anteriores ao início do tratamento com pegcetacoplana.

Para pacientes sem histórico conhecido de vacinação, administre as vacinas necessárias pelo menos 2 semanas antes de receber a primeira dose de pegcetacoplana. Se a terapia imediata com pegcetacoplana for indicada, administre a vacina necessária o mais rápido possível e forneça aos pacientes 2 semanas de profilaxia medicamentosa antibacteriana.

A vacinação pode não ser suficiente para prevenir infecções graves. Considere as orientações oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Uma infecção grave pode rapidamente se tornar fatal se não for reconhecida e tratada precocemente. O tratamento com pegcetacoplana não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves não resolvidas causadas por bactérias encapsuladas. Monitore todos os pacientes quanto a sinais precoces de infecções causadas por bactérias encapsuladas, incluindo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e infecção grave por Haemophilus influenzae, avalie imediatamente se houver suspeita de infecção e trate com antibióticos apropriados, se necessário. Informe os pacientes sobre esses sinais e sintomas e que eles devem procurar atendimento médico imediatamente.

Considere a descontinuação de pegcetacoplana em pacientes que estão sendo submetidos a tratamento para infecções graves, levando em conta o risco de hemólise após a descontinuação.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade sistêmica ocorreram em pacientes tratados com pegcetacoplana. Um paciente (menos de 1% nos estudos clínicos) apresentou uma reação alérgica grave que se resolveu após o tratamento com anti-histamínicos. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave (incluindo anafilaxia), descontinue a infusão de pegcetacoplana imediatamente, institua o tratamento apropriado, de acordo com o padrão de tratamento, e monitore até que os sinais e sintomas sejam resolvidos.

Monitoramento laboratorial da HPN

Os pacientes com HPN recebendo pegcetacoplana devem ser monitorizados regularmente quanto a sinais e sintomas de hemólise, incluindo a medição dos níveis de LDH, e podem necessitar de ajuste da dose dentro do esquema posológico recomendado.

Monitoramento de Manifestações de HPN após a descontinuação de pegcetacoplana

Se os pacientes com HPN descontinuarem o tratamento com pegcetacoplana, eles devem ser monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de hemólise intravascular grave. A hemólise intravascular é identificada por níveis elevados de LDH juntamente com diminuição súbita no tamanho do clone HPN ou hemoglobina, ou reaparecimento de sintomas como fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar (dispneia), evento vascular adverso maior (incluindo trombose), disfagia, ou disfunção erétil.

Se ocorrer hemólise, incluindo LDH elevado, após a descontinuação de pegcetacoplana, considere reiniciar o tratamento com pegcetacoplana.

Se for necessária a descontinuação de pegcetacoplana, uma terapia alternativa deve ser considerada, pois a HPN é potencialmente fatal se não for tratada. Se ocorrer hemólise grave após a descontinuação, os procedimentos e tratamentos devem ser considerados de acordo com a prática padrão atual. Os pacientes devem ser monitorados de perto por pelo menos 8 semanas a partir da última dose de pegcetacoplana a fim de detectar hemólises graves e outras reações. Além disso, o desmame lento deve ser considerado e os pacientes devem ser monitorados de perto para detectar hemólise grave.

Gravidez

Não há dados suficientes sobre o uso de pegcetacoplana em mulheres grávidas para informar um risco associado ao medicamento de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou resultados maternos ou fetais adversos. Existem riscos para a mãe e o feto associados à HPN não tratada na gravidez, conforme descrito abaixo. O uso de pegcetacoplana pode ser considerado após uma avaliação dos riscos e benefícios.

Estudos de reprodução animal com a pegcetacoplana foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos cynomolgus. O tratamento com pegcetacoplana de macacas cynomolgus grávidas com uma dose subcutânea de 28 mg/kg/dia (2,9 vezes a Cmax humana no estado de equilíbrio) desde o período de gestação até o parto resultou em um aumento estatisticamente significativo de abortos ou natimortos em comparação com os controles. Nenhuma toxicidade materna ou efeitos teratogênicos foram observados na prole nascida a termo. Além disso, nenhum efeito de desenvolvimento foi observado em bebês até 6 meses após o parto. A exposição sistêmica à pegcetacoplana foi detectada em fetos de macacos tratados com 28 mg/kg/dia do período de organogênese até o segundo trimestre, porém a exposição foi mínima (menos de 1%, não farmacologicamente significativa).

O risco histórico estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.

Pegcetacoplana é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Mulheres com potencial para engravidar

Recomenda-se que mulheres em idade fértil usem métodos contraceptivos eficazes para prevenir a gravidez durante o tratamento com a pegcetacoplana e por pelo menos 8 semanas após a última dose de pegcetacoplana. Para mulheres que planejam engravidar, o uso de pegcetacoplana pode ser considerado após uma avaliação dos riscos e benefícios.

A prescrição deste medicamento para mulheres com potencial para engravidar deve ser acompanhada por métodos contraceptivos adequados, com orientação quanto aos riscos de seu uso e rigoroso acompanhamento médico.

Lactação

Não se sabe se a pegcetacoplana é secretada no leite humano ou se há potencial de absorção e dano ao lactente.

Os dados em animais e a natureza química da pegcetacoplana sugerem que o risco de exposição clinicamente relevante para o lactente é mínimo. Recomendase a descontinuação da amamentação durante o tratamento com pegcetacoplana.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Pegcetacoplana tem influência nula ou desprezível na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Materiais educacionais

Todos os médicos que pretendem prescrever pegcetacoplana devem assegurar-se de que receberam e estão familiarizados com o material educativo do médico. Os médicos devem explicar e discutir os riscos e benefícios da terapia com pegcetacoplana com os pacientes e fornecer-lhes o Material de Informação Médica e o cartão do paciente. O paciente deve ser instruído a procurar atenção médica imediata caso experimente quaisquer sinais ou sintomas de infecção grave ou hipersensibilidade durante a terapia com pegcetacoplana, especialmente se isso for indicativo de infecção com bactérias encapsuladas.

Intolerância hereditária à frutose

Pegcetacoplana 1.080 mg contém 820 mg de sorbitol em cada frasco.

Os pacientes com intolerância hereditária à frutose (IHF) não devem tomar/receber este medicamento.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança de pegcetacoplana em pacientes com HPN foi avaliada em dois estudos de Fase 3 abertos e controlados randomicamente: Estudo APL2-302 (NCT03500549) e Estudo APL2-308 (NCT04085601). Todos os pacientes que completaram os estudos foram elegíveis a se inscreverem em um estudo separado de extensão a longo prazo.

Em ambos os estudos, os pacientes foram vacinados contra Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y, e B, e Haemophilus influenzae tipo B (Hib), ou dentro de 2 anos antes do Dia 1 ou dentro de 2 semanas após iniciar o tratamento com pegcetacoplana. Os pacientes vacinados após o 1º dia receberam tratamento profilático com antibióticos apropriados até 2 semanas após a vacinação. Além disso, a antibioticoterapia profilática foi administrada a critério do investigador de acordo com as diretrizes de tratamento local para pacientes com HPN que estão recebendo tratamento com um inibidor de complemento.

A dose de pegcetacoplana foi de 1.080 mg duas vezes por semana em pacientes randomizados para o grupo pegcetacoplana de cada estudo. Se necessário, a dose de pegcetacoplana podia ser ajustada para 1.080 mg a cada 3 dias. O pegcetacoplana foi administrado como uma infusão subcutânea; o tempo de infusão foi de aproximadamente 20 a 40 minutos.

Estudo em pacientes adultos com PNH tratados com inibidor de complemento - Estudo APL2-302

O Estudo APL2-302 foi um estudo Fase 3 de 16 semanas, randomizado, aberto, controlado por comparador ativo seguido por um período aberto (OLP) de 32 semanas. Este estudo envolveu pacientes com HPN que haviam sido tratados com uma dose estável de eculizumabe por pelo menos 3 meses anteriores e com níveis de Hb ≤ 10,5 g/dL.

Os pacientes elegíveis entraram em um período de run-in de 4 semanas durante o qual receberam 1.080 mg de pegcetacoplana por via subcutânea duas vezes por semana, além da dose atual de eculizumabe. Os pacientes foram então randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 1.080 mg de pegcetacoplana duas vezes por semana ou sua dose atual de eculizumabe durante o período controlado randomizado (RCP) de 16 semanas. Se necessário, a dose de pegcetacoplana pode ser ajustada para 1080 mg a cada 3 dias.

A randomização foi estratificada com base no número de transfusões de concentrado de hemácias (PRBC) nos 12 meses anteriores ao Dia -28 (<4; ≥4) e contagem de plaquetas na triagem (<100.000/mm³ ; ≥100.000/mm³). Após a conclusão do RCP, os pacientes entraram em um período aberto de 32 semanas e receberam monoterapia com pegcetacoplana. Os pacientes inicialmente randomizados para eculizumabe durante o RCP entraram em um período de 4 semanas antes de migrar para a monoterapia de pegcetacoplana. Todos os pacientes que completaram o período de 48 semanas foram elegíveis para se inscrever em um estudo de extensão de longo prazo separado.

Os desfechos primários e secundários de eficácia foram avaliados na Semana 16. O desfecho primário de eficácia foi a mudança no nível de hemoglobina da linha de base até a Semana 16 (durante o RCP). A linha de base foi definida como a média das medidas registradas antes de tomar a primeira dose de pegcetacoplana. Os principais desfechos secundários de eficácia foram a prevenção de transfusão, definida como a proporção de pacientes que não necessitaram de transfusão durante o RCP, e a mudança na contagem absoluta de reticulócitos (CAR), nível de LDH (lactato desidrogenase) e pontuação na escala de fadiga FACIT da linha de base até a Semana 16.

Um total de 80 pacientes foram randomizados para receber tratamento, 41 para pegcetacoplana e 39 para eculizumabe nos regimes de dosagem recomendada por 16 semanas. As características demográficas e da doença de base foram geralmente bem equilibradas entre os grupos de tratamento (ver Tabela 1). Um total de 38 pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana e 39 pacientes do grupo eculizumabe completaram o RCP de 16 semanas e continuaram no OLP de 32 semanas. Conforme o protocolo, 15 pacientes tiveram sua dose ajustada para 1080 mg a cada três dias. Doze pacientes foram avaliados para benefício e 8 dos 12 pacientes demonstraram benefício com o ajuste de dose.

Tabela 1: Demografia e Características da Linha de Base dos Pacientes no Estudo APL2-302

Parâmetro	Estatística	Pegcetacoplana (N=41)	Eculizumabe (N=39)
Idade (anos)	Média (DP)	50,2 (16,3)	47,3 (15,8)
Nível de dose de eculizumabe na linha de base
A cada 2 semanas 900 mg IV	n (%)	26 (63,4)	29 (74,4)
A cada 11 dias 900 mg IV	n (%)	1 (2,4)	1 (2,6)
A cada 2 semanas 1200 mg IV	n (%)	12 (29,3)	9 (23,1)
A cada 2 semanas 1500 mg IV	n (%)	2 (4,9)	0
Sexo
Feminino	n (%)	27 (65,9)	22 (56,4)
Tempo desde o diagnóstico de HPN (anos) até o Dia 28	Média (DP)	8.7 (7,4)	11.4 (9,7)
Nível de hemoglobina (g/dL)	Média (DP)	8.7 (1,1)	8,7 (0,9)
Contagem de reticulócitos absolutos (109 células/L)	Média (DP)	218 (75,0)	216 (69,1)
Nível de LDH (U/L)	Média (DP)	257.5 (97,6)	308.6 (284,8)
Pontuação total de fadiga FACIT	Média (DP)	32,2 (11,4)	31,6 (12,5)
Número de transfusões nos últimos 12 meses anteriores ao Dia -28	Média (DP)	6.1 (7,3)	6.9 (7,7)
<4	n (%)	20 (48,8)	16 (41,0)
≥4	n (%)	21 (51,2)	23 (59,0)
Contagem de plaquetas na triagem (109 /L)	Média (DP)	167 (98,3)	147 (68.8)
<100,000/mm3		12 (29,3)	9 (23,1)
≥100,000/mm3		29 (70,7)	30 (76,9)

A pegcetacoplana foi superior ao eculizumabe para o desfecho primário de mudança no nível de hemoglobina de linha de base (p <0,0001). A alteração média ajustada da linha de base no nível de hemoglobina foi de 2,4 g/dL no grupo tratado com pegcetacoplana versus -1,5 g/dL no grupo eculizumabe, demonstrando um aumento médio ajustado de 3,8 g/dL com pegcetacoplana em comparação com eculizumabe na Semana 16 (Figura 1). As diferenças de tratamento entre os grupos pegcetacoplana e eculizumabe foram evidentes já na segunda semana e persistiram durante as 16 semanas de RCP.

Figura 1: Mudança Média Ajustada (± EP) da Linha de Base até a Semana 16 na Hemoglobina (g/dL) no Estudo APL2-302

A não-inferioridade foi demonstrada nos principais desfechos secundários de prevenção de transfusão e CAR. A prevenção de transfusão foi alcançada em 85% dos pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana, em comparação com 15% no grupo eculizumabe. No grupo tratado com pegcetacoplana, a mudança média ajustada da linha de base na CAR foi 136×10⁹ /L contra 28×10⁹ /L no grupo eculizumabe, demonstrando uma diminuição média ajustada de 164×10⁹ /L em comparação com o eculizumabe.

A não inferioridade não foi alcançada na mudança no LDH de linha de base; entretanto, a mudança média ajustada da linha de base no LDH foi de 15 U/L no grupo tratado com pegcetacoplana e 10 U/L no grupo eculizumabe, demonstrando um decréscimo médio ajustado de 5 U/L em comparação com o eculizumabe.

A mudança média ajustada da linha de base na pontuação de fadiga FACIT foi de 9,2 pontos no grupo tratado com pegcetacoplana contra 2,7 pontos no grupo eculizumabe, demonstrando um aumento médio ajustado de 11,9 pontos em comparação com o eculizumabe. Devido a testes hierárquicos, a mudança da linha de base para este parâmetro não foi testada formalmente.

As médias ajustadas, diferenças de tratamento, intervalos de confiança (ICs) e análises estatísticas realizadas para os principais desfechos secundários são mostrados na Figura 2.

Figura 2: Análise dos Principais Desfechos Secundários

Os resultados foram consistentes em todas as análises de apoio dos desfechos primários e secundários principais, incluindo todos os dados observados com dados pós-transfusão incluídos.

Em pacientes tratados com pegcetacoplana, as análises de eficácia primária e secundária principal não mostraram diferenças notáveis com base no sexo, raça ou idade.

A normalização da hemoglobina foi alcançada em 34% dos pacientes no grupo pegcetacoplana contra 0% no grupo eculizumabe na Semana 16. A normalização da CAR foi alcançada em 78% dos pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana contra 3% no grupo eculizumabe. A normalização do LDH foi alcançada em 71% dos pacientes do grupo tratado com pegcetacoplana contra 15% do grupo eculizumabe.

Todos os 77 pacientes que concluíram o RCP entraram no OLP de 32 semanas, durante o qual todos os pacientes receberam pegcetacoplana, resultando em uma exposição total de até 48 semanas. Os resultados de eficácia na Semana 48 foram geralmente consistentes com os da Semana 16.

Estudo em pacientes adultos com PNH não tratados com inibidor de complemento - Estudo APL2-308

O estudo APL2-308 foi um estudo randomizado, aberto e controlado por padrão de tratamento (Braço controle) que inscreveu pacientes com HPN que não tinham sido tratados com nenhum inibidor de complemento nos 3 meses anteriores à inscrição e com níveis de Hb inferiores ao limite inferior do normal (LIN). Os pacientes elegíveis foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber pegcetacoplana ou cuidados de suporte excluindo inibidores de complemento (por exemplo: transfusões, costicoesteroides, suplementos como ferro, folato ou vitamina B12), através da duração do período de tratamento de 26 semanas.

A randomização foi estratificada com base no número de transfusões de glóbulos vermelhos (PRBC) nos 12 meses anteriores ao Dia 28 (<4; ≥4). Em qualquer ponto durante o estudo, um paciente designado para o grupo de tratamento SoC que tinha níveis de Hb ≥2 g/dL abaixo da linha de base ou apresentado um evento tromboembólico associado à HPN foi, por protocolo, capaz de fazer a transição para pegcetacoplana para o restante do estudo.

Um total de 53 pacientes foram randomizados, 35 para pegcetacoplana e 18 pacientes para Braço controle. A demografia e as características da doença de base foram geralmente bem equilibradas entre os grupos de tratamento (ver Tabela 2). Onze dos 18 pacientes randomizados para Braço controle transitaram para pegcetacoplana porque seu nível de Hb diminuiu em ≥2 g/dL abaixo da linha de base. Por protocolo, três pacientes tiveram sua dose ajustada para 1.080 mg a cada três dias.

Tabela 2: Dados Demografia e Características da Linha de Base do Paciente no Estudo APL2 308

Parâmetro	Estatística	Pegcetacoplana (N=35)	Braço controlea (N=18)
Idade (anos)	Média (DP)	42,2 (12,7)	49.1 (15.6)
Sexo
Feminino	n (%)	16 (45,7)	8 (44.4)
Raça
Índio americano ou nativo do Alasca	n (%)	9 (25,7)	2 (11.1)
Asiático	n (%)	23 (65,7)	16 (88,9)
Negro ou afro-americano	n (%)	2 (5,7)	0
Outro	n (%)	1 (2,9)	0
Etnicidade
Hispânico ou Latino	n (%)	12 (34,3)	2 (11,1)
Não Hispânico ou Latino	n (%)	23 (65,7)	16 (88,9)
Tempo desde o diagnóstico de HPN (anos) até a Visita 2 (Semana 0)	Média (DP)	5,7 (5,9)	5,5 (5,1)
Nível de hemoglobina (g/dL)	Média (DP)	9,4 (1,4)	8,7 (0,8)
Contagem absoluta de reticulócito (109 células/L)	Média (DP)	230,2 (81,0)	180,3 (109,1)
Nível de LDH (U/L)	Média (DP)	2151.0 (909.4)	1945,9 (1003,7)
Pontuação total de fadiga FACIT	Média (DP)	36,3 (10,7)	37,1 (9,3)
Número de transfusões nos últimos 12 meses antes do Dia 28	Média (DP)	3,9 (4,4)	5,1 (5,0)
<4	n (%)	21 (60,0)	8 (44,4)
≥4	n (%)	14 (40,0)	10 (55,6)
Contagem plaquetária (células × 109 /L)	Média (DP)	191,4 (118,7)	125,5 (51,1)

^a Braço Controle = Cuidados de suporte (excluindo inibidores de complemento).

Os pontos finais de eficácia primários e secundários foram avaliados na Semana 26. Os dois pontos finais de eficácia primários co-principais foram a estabilização de Hb, definida como a prevenção de uma diminuição de >1 g/dL na concentração de Hb desde o início, na ausência de transfusão, e a mudança na concentração de LDH desde o início.

Pegcetacoplana foi superior ao SoC para o primeiro ponto final co-primário de estabilização de Hb até a Semana 26 (p<0.0001). No grupo tratado com pegcetacoplana, 30 de 35 pacientes (85,7%) alcançaram a estabilização de Hb versus 0 pacientes no grupo SoC. A diferença ajustada entre pegcetacoplana e SoC foi de 73,1% (IC 95%, 57,2% a 89,0%).

Pegcetacoplana também foi superior ao SoC para o segundo ponto final co-primário de mudança desde o início na concentração de LDH na Semana 26 (p<0.0001). As mudanças médias (LS) mínimas quadradas (SE) desde o início em LDH foram de -1870 U/L no grupo tratado com pegcetacoplana e versus -400 U/L no grupo SoC. A diferença entre pegcetacoplana e SoC foi de -1470 (IC 95%, -2113 a -827). As diferenças de tratamento entre os grupos pegcetacoplana e SoC foram evidentes na Semana 2 e foram mantidas até a Semana 26 (Figura 3). As concentrações de LDH no grupo SoC permaneceram elevadas.

Figura 3 Média (±SE) de Concentração de LDH (U/L) ao Longo do Tempo por Grupo de Tratamento no Estudo APL2-308

Para os pontos finais secundários de eficácia de mudança desde o início em ARC, mudança desde o início em Hb e evitamento de transfusão, foi demonstrada superioridade para pegcetacoplana versus SoC.

No grupo tratado com pegcetacoplana, a mudança média desde o início em ARC foi de 123 × 10⁹/L versus 19 × 10⁹/L no SoC, demonstrando uma diminuição média ajustada de 104 × 10⁹/L comparada ao SoC.

No grupo tratado com pegcetacoplana, a mudança média desde o início em Hb foi de 2,94 g/dL versus 0,27 g/dL no SoC, demonstrando uma diferença média ajustada de 2,67 g/dL comparada ao SoC.

O evitamento de transfusão foi alcançado em 91% dos pacientes no grupo tratado com pegcetacoplana, em comparação com 6% no grupo SoC.

Não foi demonstrada superioridade para a mudança desde o início no escore de fadiga FACIT, no entanto, a mudança média ajustada desde o início no escore de fadiga FACIT foi de 7,8 pontos no grupo tratado com pegcetacoplana versus 3,3 pontos no grupo SoC, demonstrando um aumento médio ajustado de 4,5 pontos comparado ao SoC.

As médias ajustadas, diferença de tratamento, intervalos de confiança e análises estatísticas realizadas para os pontos finais secundários selecionados são mostrados na Tabela 3.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Resultados de eficácia durante o estudo de 26 semanas no Estudo APL2-308

	Pegcetacoplana (N=35)	Braço controlea (N=18)	Diferença (IC de 95%) valor p
Alteração desde o valor basal em ARCb
(LS† CFB média, EP‡)	-123 (9,2)	-19 (25,2)	103 (158,9, 48,7) p = 0,0002
Alteração desde o valor basal em Hbb
(LS† CFB média, EP‡)	2,9 (0,38)	0,3 (0,76)	2,7 (0,99, 4,35) p = 0,0019
Prevenção de transfusão§
(n, %)	32 (91%)	1 (6%)	72% (56%, 89%) p<0,0001*
Alteração desde o valor basal em pontuação na escala de fadiga FACIT
(LS† CFB média, EP‡)	7.78 (1.21)	3.26 (2.11)	4.51 (-0.21 to 9.24) p=0.061

^a = cuidados de suporte (excluindo inibidores de complemento).
^b Os valores ausentes pós-basais (incluindo os valores após o cruzamento do braço controle) são calculados usando um método de imputação múltipla. Dados coletados após o cruzamento do braço controle são excluídos nas análises.
^§ Os paciente que mudaram do grupo do braço controle para o grupo pegcetacoplana, se retiraram do estudo ou foram considerados perda de acompanhamento são considerados como insucesso em atender aos critérios.
*O valor p é obtido pelo teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel.
^† LS = Quadrado mínimo.
^‡ EP = Erro padrão.

Referência Bibliográfica

Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384:1028-37.
Peffault de Latour R, Szer J, Weitz IC, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, active-comparator, controlled trial. Lancet Haematol 2022;9:e648-59. Para o Estudo APL2-308: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2018-004220-11/results.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores seletivos, código ATC: LO4AA54.

A pegcetacoplana é uma molécula simétrica composta por dois pentadecapeptídeos idênticos ligados covalentemente às extremidades de uma molécula linear de polietilenoglicol (PEG) de 40 kDa. As porções peptídicas ligam-se ao complemento C3 e exercem uma ampla inibição da cascata do complemento. A fração PEG de 40 kDa confere solubilidade melhorada e maior tempo de residência no corpo após a administração do medicamento.

Mecanismo de ação

A pegcetacoplana se liga à proteína C3 do complemento e seu fragmento de ativação C3b, regulando assim a clivagem de C3 e a geração de efetores a jusante da ativação do complemento. Na HPN, a hemólise extravascular (EVH) é facilitada pela opsonização de C3b, enquanto a hemólise intravascular (IVH) é mediada pelo complexo de ataque à membrana (MAC) a jusante. A pegcetacoplana exerce uma ampla regulação da cascata do complemento atuando proximalmente tanto na formação C3b quanto na formação MAC, controlando assim os mecanismos que levam ao EVH e IVH. Estas funções da pegcetacoplana estão subjacentes à redução sustentada observada na atividade hemolítica mediada do complemento em pacientes com HPN.

Efeitos farmacodinâmicos

No estudo APL2-302, a concentração média de C3 aumentou de 0,94 g/L na linha de base para 3,83 g/L na Semana 16 no grupo pegcetacoplana e foi sustentado até a Semana 48. No estudo APL2 308, a concentração média de C3 aumentou de 0,95 g/L na linha de base para 3,56 g/L na Semana 26.

No estudo APL2-302, a porcentagem de eritrócitos HPN Tipo II + III aumentou de 66,80% na linha de base para 93,85 % na Semana 16 e foi mantida até a Semana 48. No Estudo APL2 308, a porcentagem média de eritrócitos HPN Tipo II + III aumentou de 42,4% na linha de base para 90,0% na Semana 26.

No estudo APL2-302, a porcentagem média de eritrócitos HPN Tipo II + III com deposição de C3 foi reduzido de 17,73% na linha de base para 0,20% na Semana 16 e sustentado até a Semana 48. No Estudo APL2-308, a porcentagem média de eritrócitos HPN Tipo II + III com deposição de C3 diminuiu de 2,85% na linha de base para 0,09% na Semana 26.

O tratamento com pegcetacoplana de pacientes com HPN resultou na melhoria do nível de hemoglobina (Hb) e na redução da contagem absoluta de reticulócitos (CAR) e LDH.

Eletrofisiologia Cardíaca

Não foram realizados estudos específicos para determinar o potencial da pegcetacoplana para retardar a repolarização cardíaca. A pegcetacoplana é uma estrutura peptídica PEGuilada e não apresentou nenhuma inibição no ensaio de canal iônico do gene humano éter-a-go-go (hERG). A análise da concentração-QTc confirmou nenhum efeito sobre a repolarização cardíaca (intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Pegcetacoplana é administrado por infusão subcutânea e absorvido gradualmente na circulação sistêmica com um Tmax de pegcetacoplana mediano entre 108 e 144 horas (4,5 a 6,0 dias) após uma dose única subcutânea em voluntários saudáveis. As concentrações séricas no estado de equilíbrio após a administração de 1.080 mg duas vezes por semana em pacientes com HPN foram alcançadas aproximadamente 4 a 6 semanas após a primeira dose e as concentrações terapêuticas da pegcetacoplana foram mantidas até a Semana 48. A exposição da pegcetacoplana aumenta de forma proporcional de 45 a 1.440 mg.

Distribuição

A média (C%V) do volume central de distribuição da pegcetacoplana é de aproximadamente 3,97 L (20%) em pacientes com HPN.

Biotransformação

Com base em sua estrutura de peptídeo PEGuilada, é esperado que a degradação da pegcetacoplana ocorra através de vias catabólicas em pequenos peptídeos, aminoácidos e PEG. Os resultados de um estudo radiomarcado em macacos cinomolgos sugerem que a principal via de eliminação da fração peptídica marcada é via excreção urinária.

Eliminação

Após múltiplas doses subcutâneas de pegcetacoplana, a depuração média estimada (CV%) (CL/F) é 0,012 L/dia (20%)e a meia-vida efetiva mediana de eliminação (t1/2) é de 8,6 dias em pacientes com HPN.

Populações especiais

Não foi identificado nenhum impacto na farmacocinética da pegcetacoplana com base na idade (18 a 81 anos) e no sexo, conforme os resultados da análise da população PK. Também foi demonstrado que a raça (Asiático vs não Asiáticos) não teve impacto; entretanto, os dados são limitados e, portanto, não são considerados conclusivos.

População idosa

Com base na análise farmacocinética da população, a depuração aparente (CL/F) em pacientes idosos e pacientes com menos de 65 anos de idade foi semelhante e nenhuma diferença aparente relacionada à idade foi observada (ver seção 8.5). O número de pacientes idosos era, no entanto, limitado.

Insuficiência renal

Em um estudo de 8 pacientes com insuficiência renal grave, definida como depuração de creatina (CrCl) inferior a 30 mL/min (com 4 pacientes com valores inferiores a 20 mL/min), a insuficiência renal não teve efeito sobre a farmacocinética da pegcetacoplana (ver seção 8.5). Não há dados clínicos disponíveis para o uso de pegcetacoplana em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética da pegcetacoplana. Como a biotransformação ocorre principalmente por catabolismo, não se espera que a deficiência hepática influencie a liberação da pegcetacoplana (ver seção 8.5).

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados toxicológicos in vitro e in vivo não revelam toxicidade de especial preocupação para os seres humanos. Os efeitos observados em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica são descritos abaixo. Estes efeitos não foram observados em estudos clínicos.

Carcinogênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade animal de longo prazo com a pegcetacoplana.

Genotoxicidade

A pegcetacoplana não foi mutagênica quando testada em uma mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) e não foi genotóxica em um ensaio in vitro em células TK6 humanas ou em um ensaio de micronúcleo in vivo em camundongos.

Fertilidade

Os efeitos da pegcetacoplana na fertilidade não foram estudados em animais. Não houve anormalidades microscópicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos em estudos de toxicidade em coelhos e macacos.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Em estudos toxicológicos em coelhos e macacos cynomolgus, observou-se vacuolização epitelial e infiltrados de macrófagos vacuolados em vários tecidos, incluindo os túbulos renais, após doses subcutâneas diárias de pegcetacoplana até 7 vezes a dose humana. Esses achados são atribuíveis à absorção das porções de PEG da pegcetacoplana. A degeneração renal foi observada microscopicamente em coelhos em exposições (Cmax e AUC) inferiores às da dose humana e em macacos em exposições aproximadamente 2,7 vezes superiores às da dose humana. O significado clínico desses achados é incerto.

Reprodução animal

Estudos de reprodução animal com pegcetacoplana foram realizados em macacos cynomolgus. O tratamento com pegcetacoplana de macacas cynomolgus grávidas com uma dose subcutânea de 28 mg/kg/dia (2,9 vezes a exposição humana com base na AUC) desde o período de gestação até o parto resultou em um aumento estatisticamente significativo de abortos e natimortos em comparação com os controles. Nenhum aumento de abortos ou natimortos ocorreu com uma dose de 7 mg/kg/dia (1,3 vezes a exposição humana com base na AUC). Nenhuma toxicidade materna ou efeitos teratogênicos foram observados na prole nascida a termo. Nenhum efeito de desenvolvimento foi observado em filhotes até 6 meses após o parto. A exposição sistêmica à pegcetacoplana de menos de 1% dos níveis maternos foi detectada em fetos de macacos tratados com 28 mg/kg/dia desde o período de organogênese até o segundo trimestre.

Lactação

Foi demonstrada excreção mínima (menos de 1%, não farmacologicamente significativa) de pegcetacoplana no leite em macacas; portanto, a probabilidade de exposição clinicamente relevante do lactente através do leite materno é considerada mínima.

• Bula do Profissional do Medicamento Empaveli.