Bula do Empliciti

Empliciti (elotuzumabe) é indicado em associação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam de uma a três terapias prévias.

Empliciti (elotuzumabe) é indicado em combinação com pomalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam pelo menos duas terapias anteriores incluindo lenalidomida e um inibidor de proteossoma e demonstraram progressão da doença na última terapia.

Empliciti contém a substância ativa elotuzumabe, uma proteína que tem como alvo específico a proteína SLAMF7 (Molécula de Ativação de Sinalização Linfocitária F7), que ativa diretamente as células de defesa humana (células Natural Killer), estimulando o sistema imunológico a atacar e destruir as células cancerosas.

Você não deve usar Empliciti se você tem alergia (hipersensibilidade) ao elotuzumabe ou a qualquer outro componente de Empliciti. Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao elotuzumabe.

Empliciti é utilizado em associação com outras medicações.

Consulte seu médico para saber sobre as contraindicações desses outros medicamentos antes de começar a terapia.

Empliciti será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um profissional de saúde experiente.

Você receberá uma medicação antes da administração de Empliciti.

Empliciti será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante um determinado período definido pelo seu médico.

A dose de Empliciti varia de pessoa para pessoa, dependendo de seu peso. Portanto, uma parte ou todo o conteúdo do frasco de Empliciti será utilizado. Primeiro o medicamento é reconstituído com água para injeção estéril. Em seguida, ele será diluído com solução injetável de cloreto de sódio 0,9% ou solução injetável de glicose 5% antes de ser administrado. Pode ser necessário mais do que um frasco do medicamento para obter a dose necessária.

Empliciti não deve ser misturado com nenhuma outra medicação na mesma infusão.

Qual a dose administrada de Empliciti?

A quantidade de Empliciti que será administrada a você será calculada com base em seu peso corporal. A dose recomendada é de 10 mg de elotuzumabe por quilo de seu peso corporal semanalmente nos primeiros dois ciclos e, depois, a cada 2 semanas, em conjunto com outros dois medicamentos: lenalidomida e dexametasona.

Quando Empliciti é utilizado em conjunto com outros dois medicamentos, pomalidomida e dexametasona, a dose recomendada é de 10 mg de elotuzumabe por quilo de seu peso corporal semanalmente nos primeiros dois ciclos e, a partir do terceiro ciclo, deve ser utilizado 20 mg de elotuzumabe por quilo de seu peso corporal.

Se você tiver alguma reação infusional (febre, calafrios ou pressão alta), a infusão de Empliciti poderá ser interrompida ou descontinuada, a critério do seu médico.

Para segurança e eficácia do medicamento, Empliciti não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para receber Empliciti. Se você perder uma consulta, pergunte ao seu médico se, ou quando, você deve marcar sua próxima dose.

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com Empliciti a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Empliciti pode causar reações infusionais.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se tiver qualquer um destes sinais ou sintomas:

• Febre, calafrios e/ou hipertensão (pressão alta) após a administração de Empliciti.

Durante o tratamento com Empliciti seu médico pode solicitar o monitoramento de algumas condições específicas, como:

• Desenvolvimento de infecções ou desenvolvimento de novos tumores.

Empliciti pode causar problemas no fígado. O seu médico irá solicitar exames de sangue para checar o seu fígado durante o tratamento com Empliciti.

Informe seu médico se você tiver sinais e sintomas de problemas no fígado:

• Cansaço, fraqueza, perda de apetite, pele ou olhos amarelados, alteração da cor das fezes, confusão ou inchaço na área do estômago.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Crianças

Empliciti não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade até que mais informações estejam disponíveis.

Gravidez e Amamentação

Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar Empliciti se estiver grávida, a menos que seu médico recomende especificamente. Os efeitos de Empliciti em mulheres grávidas não são conhecidos.

Se você está em idade fértil, ou seja, ainda pode engravidar, você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com Empliciti. Se você engravidar enquanto estiver usando Empliciti, avise o seu médico.

Empliciti é utilizado em associação com a lenalidomida e dexametasona ou em associação com a pomalidomida e dexametasona. A lenalidomida e a pomalidomida podem provocar danos graves aos fetos.

Consulte as informações de bula destes medicamentos para mais detalhes das advertências e precauções antes de começar a terapia. Converse com o seu médico para mais informações sobre os riscos associados a estes medicamentos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se elotuzumabe é excretado pelo leite materno. Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o tratamento com Empliciti.

Condução de veículos e operação de máquinas

Não conduza ou utilize máquinas após ter usado Empliciti, a menos que tenha certeza que você está se sentindo bem e em condições para executar estas tarefas.

Como todos os medicamentos, Empliciti pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

O efeito colateral mais sério que pode ocorrer durante o tratamento com Empliciti é pneumonia.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos clínicos em mieloma múltiplo:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): nasofaringite, pneumonia, infecção do trato respiratório superior, linfopenia (diminuição do número de linfócitos, um tipo de célula de defesa do organismo), dor de cabeça, tosse, diarreia, fadiga, febre, perda de peso;
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação exagerada do organismo a uma substância considerada como estranha), humor alterado, hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade), trombose venosa profunda, dor orofaríngea (dor de garganta), sudorese noturna (suor excessivo durante a noite), dor no tórax e reação infusional (caracterizada por: febre, calafrios e aumento da pressão arterial), herpes zoster (cobreiro);
• Reação Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado para solução injetável 300 mg e 400 mg

Apresentado em frascos-ampola de uso único que contém 300 mg e 400 mg.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

300 mg e 400 mg de elotuzumabe.

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, polissorbato 80, citrato de sódio di-hidratado e sacarose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Um estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Elotuzumabe em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma ou mais terapias prévias.

Estudo CA204004 1

Este estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma a três terapias prévias. Todos os pacientes apresentavam progressão documentada após sua terapia mais recente.

Os pacientes elegíveis foram randomizados na razão 1:1 para receber:

Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dose baixa de dexametasona ou lenalidomida e dose baixa de dexametasona.

O tratamento foi administrado em ciclos de 4 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Elotuzumabe 10 mg/kg foi administrado por via intravenosa semanalmente nos primeiros 2 ciclos e posteriormente a cada 2 semanas. Antes da infusão de Elotuzumabe, a administração da dexametasona foi dividida em, uma dose oral de 28 mg e uma dose intravenosa de 8 mg. No grupo controle e nas semanas sem Elotuzumabe, dexametasona 40 mg foi administrada como uma dose única oral semanal. Lenalidomida 25 mg foi administrada por via oral uma vez ao dia nas primeiras 3 semanas de cada ciclo. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a
cada 4 semanas.

No total, 646 pacientes foram randomizados para receber o tratamento, 321 para Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona e 325 para lenalidomida e dose baixa de dexametasona. As características basais ficaram bem equilibradas entre os grupos de tratamento, como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Estudo CA204004 Características Demográficas e Basais da Doença*  Progressão durante ou dentro de 60 dias da última terapia.
^† Progressão após 60 dias da útlima terapia.

Os desfechos primários deste estudo, sobrevida livre de progressão (PFS), como avaliada pela razão de risco, e taxa de resposta global (ORR), foram determinados com base nas avaliações feitas por um Comitê de Revisão Independente em esquema cego. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 2 e na Figura 1. O número mediano de ciclos de tratamento foi de 19 para o grupo com Elotuzumabe e 14 para o braço comparador.

Uma análise interina pré-especificada de sobrevida global (OS) resultou em uma redução de 23% no risco de morte (HR 0,77, IC de 95% [0,61, 0,97]) para o braço com Elotuzumabe em comparação com o braço comparador. Os resultados de OS são mostrados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2: Resultados do Estudo CA204004

^a Valor p baseado no teste de classificação logarítmica estratificado por microglobulinas ß2 (< 3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra).
^b Uma análise pré-especificada para a taxa de PFS de 3 anos foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses.
^c Critérios do European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
^d Valor p baseado no teste quiquadrado de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por microglobulinas ß2 (<3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra).
^e Resposta completa (CR) + resposta completa estrita (sCR).
^f As taxas de resposta completas no grupo com Elotuzumabe podem estar subestimadas devido à interferência do anticorpo monoclonal de Elotuzumabe com imunofixação e ensaio de eletroforese de proteína sérica.
^g Uma análise pré-especificada interina para OS foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 35,4 meses.
^h A análise interina de OS não atendeu ao limite de parada precoce especificado pelo protocolo para OS (p = 0,014).

Figura 1: Sobrevida Livre de Progressão

Figura 2: Sobrevida Global do Estudo CA204004

Com um tempo mínimo de acompanhamento de 23,4 meses, as taxas de PFS de 1 e 2 anos para Elotuzumabe em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 68% e 39%, respectivamente, em comparação com 56% e 26%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona. Com um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses, a taxa de PFS de 3 anos foi de 26% e 18%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

As taxas de OS de 1, 2 e 3 anos para Elotuzumabe em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 91%, 73% e 60%, respectivamente, em comparação com 83%, 69% e 53%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

Os ganhos observados em PFS foram consistentes entre os subconjuntos, independentemente da categoria citogenética (presença ou ausência das categorias citogenética del17p ou t (4; 14)), idade (< 65 versus ≥ 65), estágio do ISS, exposição imunomodulatória prévia ao agente, exposição prévia ao bortezomibe, status recidivado ou refratário, ou função renal, como mostrado na Figura 3. 

Figura 3: Sobrevida Livre de Progressão Razão de Risco para Subconjuntos do Estudo CA204004

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Elotuzumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado imunoestimulatório, que tem como alvo específico a proteína SLAMF7 (Molécula de Ativação de Sinalização Linfocitária F7). A SLAMF7 é altamente expressa em células do mieloma independente de anormalidades citogenéticas. A SLAMF7 também é expressa em células Natural Killer, células plasmáticas e, em níveis significativamente mais baixos, em subconjuntos específicos de células imunológicas, mas não é detectada em tecidos sólidos normais ou células-tronco hematopoiéticas.

Elotuzumabe ativa diretamente as células Natural Killer tanto por meio da via de SLAMF7 quanto dos receptores de Fc, acentuando sua atividade antimieloma in vitro. Elotuzumabe também tem como alvo SLAMF7 em células do mieloma e facilita a interação com células Natural Killer para mediar a morte de células do mieloma por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Em modelos pré-clínicos, Elotuzumabe demonstrou atividade sinérgica quando associado com lenalidomida.

Eletrofisiologia Cardíaca

Nenhuma alteração no intervalo QT médio foi detectada nos pacientes tratados com Elotuzumabe com base no método da correção de Fridericia. O efeito potencial de Elotuzumabe no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em 41 pacientes em doses de 10 e 20 mg/kg como monoterapia ou em associação com lenalidomida e dexametasona. A análise dos dados clínicos da concentração sérica de Elotuzumabe e de ECG não demonstrou efeito significativo de Elotuzumabe na repolarização cardíaca. Nenhum dos estudos mostrou quaisquer alterações clinicamente relevantes causadas por Elotuzumabe na frequência cardíaca, duração de PR ou de QRS como medidas do estado autônomo, condução atrioventricular ou despolarização; não houve casos de Torsades de Pointes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Elotuzumabe foi estudada nos pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses variando de 0,5 a 20 mg/kg. Elotuzumabe apresenta farmacocinética não linear com clearance de Elotuzumabe decrescente de 17,5 a 5,8 mL/dia/kg com aumento na dose de 0,5 a 20 mg/kg, sugerindo clearance alvomediado, resultando em aumentos maiores do que o proporcional na área sob a curva de concentração-tempo (AUC). O volume de distribuição de Elotuzumabe aproximou-se do volume sérico, e pareceu ser independente da dose. Após a descontinuação de Elotuzumabe, as concentrações diminuirão para aproximadamente 3% (aproximadamente 97% de washout) da concentração sérica máxima de estado de equilíbrio prevista da população por 3 meses. A administração de Elotuzumabe 10 mg/kg resultou em concentrações de vale em estado de equilíbrio acima de 70 μg/mL, a concentração limite alvo para eficácia máxima observada no modelo préclínico realizado em camundongos com xenotransplante de mieloma múltiplo humano

Populações especiais

Com base em uma análise farmacocinética da população utilizando dados de 375 pacientes, o clearance de Elotuzumabe aumentou com o peso corporal crescente, corroborando uma dose baseada no peso. A análise farmacocinética da população sugeriu que os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante no clearance de Elotuzumabe: idade (37 a 88 anos), gênero, raça, LDH basal, albumina, comprometimento renal e comprometimento hepático leve.

Comprometimento renal

Um estudo aberto avaliou a farmacocinética de Elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona nos pacientes com mieloma múltiplo com graus variáveis de comprometimento renal (classificado utilizando valores de CrCl). O efeito do comprometimento renal na farmacocinética de Elotuzumabe foi avaliado nos pacientes com função renal normal (CrCl > 90 mL/min; n=8), comprometimento renal grave não exigindo diálise (CrCl <3 0 mL/min; n=9), ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise (CrCl < 30 mL/min; n=9).

Nenhuma diferença clinicamente importante na farmacocinética de Elotuzumabe foi encontrada entre pacientes com comprometimento renal grave (com e sem diálise) e pacientes com função renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático no clearance de Elotuzumabe foi avaliado por análises de farmacocinética da população nos pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total [TB] menor do que ou igual ao limite superior da normalidade [ULN] e AST maior do que ULN, ou TB menor do que 1 a 1,5 vezes ULN e qualquer AST; n=33). Nenhuma diferença clinicamente importante no clearance de Elotuzumabe foi encontrada entre pacientes com comprometimento hepático leve e pacientes com função hepática normal.

Elotuzumabe não foi estudado nos pacientes com comprometimento hepático moderado (TB maior do que 1,5 a 3 vezes ULN e qualquer AST) ou grave (TB maior do que 3 vezes ULN e qualquer AST).

Conservar o produto sob refrigeração de 2ºC a 8ºC na embalagem original. Não congele e nem agite. Proteja o frasco da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2ºC a 8ºC) por não mais que 24 horas e com proteção da luz.

Não conservar para reutilização qualquer porção não utilizada do produto.

Características físicas e organolépticas

Empliciti é um pó liofilizado estéril, branco a esbranquiçado, sem conservante.

A solução reconstituída é um líquido incolor a ligeiramente amarelo, essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.0180.0409

Responsável Técnica:
Tais Helena Daronco Conti
CRF-SP nº 35.315

Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company
Manati - Porto Rico – EUA

Embalado por (embalagem secundária):
Sharp Packaging Services, LLC
Allentown – EUA

Importado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.
Rua Verbo Divino, 1711
Chácara Santo Antônio
São Paulo - SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.