Lenalidomida
(37)Preço
Tipo de receita
- C3 Branca (Venda Sob Prescrição Médica - Não use este Medicamento sem Consultar o seu Médico, caso esteja Grávida. Ele pode causar Problemas ao Feto)
Classe terapêutica
- Antineoplásicos Lidomida
Forma farmacêutica
- Cápsula dura
- Cápsula
Categoria
- Linfoma
- Medicamentos
- Doenças do Sangue
- Câncer Ósseo
Dosagem
- 15mg
- 10mg
- 25mg
- 5mg
- 20mg
Fabricante
- Bristol-Myers Squibb
- Dr. Reddy's
- Eurofarma - Momenta
Princípio ativo
- Lenalidomida
Tipo do medicamento
- Novo
- Similar Intercambiável
- Genérico
Quantidade
- 21 Unidades
- 14 Unidades
- 28 Unidades
Bula do Lenalidomida
Lenalidomida, para o que é indicado e para o que serve?
Mieloma múltiplo
Lenalidomida em terapia combinada, é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que não receberam tratamento prévio e não são elegíveis a transplante.
Lenalidomida, em combinação com bortezomibe e dexametasona, é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que não receberam tratamento prévio.
Lenalidomida em monoterapia é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco.
Lenalidomida, em combinação com dexametasona, é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário/recidivado que receberam ao menos um esquema prévio de tratamento.
Síndrome mielodisplásica
Lenalidomida é indicado para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusões decorrente de síndrome mielodisplásica de risco baixo ou intermediário-1, associada à anormalidade citogenética de deleção 5q, com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais.
Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal
Lenalidomida em combinação com rituximabe (anticorpo anti-CD20) é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados.
Linfoma de células do manto
Lenalidomida é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto refratário/recidivado.
Quais as contraindicações do Lenalidomida?
- Gravidez.
- Mulheres em idade fértil, exceto quando todas as condições de prevenção da gravidez forem atendidas.
- Hipersensibilidade à Lenalidomida ou a qualquer um dos excipientes.
Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com Lenalidomida, consultar a bula do respectivo produto.
Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas.
Tipo de receita
Como usar o Lenalidomida?
Lenalidomida deve ser administrado por via oral praticamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas de Lenalidomida devem ser ingeridas inteiras, preferencialmente com água, com ou sem alimentos.
Se menos de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida, o paciente pode administrar a dose. Se mais de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida no horário normal, o paciente não deve administrar a dose, mas sim administrar a próxima dose no horário normal no dia seguinte. Não administrar 2 doses no mesmo horário.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Adultos
Mieloma múltiplo
Mieloma múltiplo recém-disgnosticado
Lenalidomida em combinação com dexametasona (Rd) para pacientes não elegíveis a transplante
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia via oral nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. Vide itens “Idosos” e “Uso em pacientes com função renal comprometida” para quaisquer ajustes de doses com base na idade do paciente ou insuficiência renal. Os pacientes podem continuar o tratamento com Lenalidomida e dexametasona até a progressão da doença ou intolerância ao mesmo.
O tratamento da Lenalidomida em combinação com a dexametasona não deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for < 1.000/mcL e a contagem de plaquetas < 50.000 mcL.
A dose é mantida ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais. As orientações para a modificação de dose em mieloma múltiplo recém-diagnosticado, como demonstrado a seguir, são recomendadas para o gerenciamento da neutropenia (ANC < 500/mcL), neutropenia de Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia de Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4 consideradas relacionadas à Lenalidomida.
Ajuste de dose recomendado:
Passos para redução da dose |
||
Lenalidomida |
Dexametasona |
|
Dose inicial |
25 mg |
40 mg |
Nível da dose -1 |
20 mg |
20 mg |
Nível da dose -2 |
15 mg |
12 mg |
Nível da dose -3 |
10 mg |
8 mg |
Nível da dose -4 |
5 mg |
4 mg |
Nível da dose -5 |
5 mg (a cada dois dias) |
NA |
aA redução de dose para ambos os produtos pode ser gerenciada independentemente.
Trombocitopenia
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
Diminuem para < 25.000/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmentea |
Retornam para ≥ 50.000/mcL |
Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior. Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias |
aSe a toxicidade limitante da dose (DLT) ocorrer após o dia 15 de um ciclo, a dose da lenalidomida será interrompida pelo menos durante o restante do ciclo atual de 28 dias.
Neutropenia
Quando os neutrófilos |
Ação recomendadaa |
Diminuem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5°C e ANC ≥ 1.000/mcL) |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente |
Retornam para ≥ 1.000/mcL |
Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias |
aA critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicionar fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e manter o nível de dose de Lenalidomida.
Se a dose de Lenalidomida tiver sido reduzida devido a toxicidades hematológicas dose limitantes (DLT), a dose de Lenalidomida pode ser novamente aumentada para o nível de dose seguinte mais elevado (até à dose inicial), de acordo com o critério do médico, se a terapia continuada com lenalidomida/dexametasona resultou na melhoria da função da medula óssea (sem DLT durante pelo menos 2 ciclos consecutivos e com uma ANC ≥ 1.500/mcL com uma contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL no início de um novo ciclo de tratamento com o nível de dose atual).
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada em caso de erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona seguida por tratamento de manutenção com Lenalidomida (MPR+R) em pacientes não elegíveis a transplante
A dose inicial recomendada é 0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de Lenalidomida via oral nos Dias 1- 21 dos ciclos repetidos de 28 dias por até 9 ciclos. Vide itens “Idosos” e “Uso em pacientes com função renal comprometida” para quaisquer ajustes de doses com base na idade do paciente ou insuficiência renal. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que não conseguiram concluir a terapia combinada em decorrência da intolerância são tratados com 10 mg de Lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.
O tratamento com Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona não deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for < 1500/mcL, e/ou a contagem de plaquetas < 75.000/mcL (ou < 30.000/mcL quando ≥ 50% de células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas).
Ajuste de dose recomendado
A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação de dose para o mieloma múltiplo recém-diagnosticado, conforme resumido abaixo, são recomendadas para o gerenciamento da neutropenia (neutrófilos < 500/mcL), neutropenia de Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1000/mcL), trombocitopenia (Grau 4) ou outras toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4 consideradas relacionadas à Lenalidomida.
Passos para redução da dose |
|||
Lenalidomida | Melfalano |
Prednisona |
|
Dose inicial |
10 mgª | 0,18 mg/kg |
2 mg/kg |
Nível da dose -1 |
15 mg (a cada dois dias) | 0,14 mg/kg |
1 mg/kg |
Nível da dose -2 |
5 mg | 0,10 mg/kg |
0,5 mg/kg |
Nível da dose -3 |
5 mg (a cada dois dias) | NA |
0,25 mg/kg |
Trombocitopenia
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
Reduzem para < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar lenalidomida e melfalano no nível de dose -1 |
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar lenalidomida no próximo nível de dose menor -2 ou -3 para o regime de dose indicado. Não administrar dose abaixo do menor nível de dose de lenalidomida no regime de dose indicado |
Neutropenia
Quando os neutrófilos |
Ação recomendadaa |
Reduzem para < 500/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar lenalidomida e melfalano no nível de dose -1 |
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar lenalidomida no próximo nível de dose menor -2 ou -3 para o regime de dose indicado. Não administrar dose abaixo do menor nível de dose de lenalidomida no regime de dose indicado |
aA critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicionar fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e manter o nível de dose de Lenalidomida.
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) sem intenção de transplante imediato
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas.
Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd. Após a terapia inicial, continuar Lenalidomida 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias, em combinação com dexametasona. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos repetidos de 28 dias. A terapia pode continuar até haver progressão da doença ou intolerância.
A administração é continuada ou modificada com base em achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação da dose para Lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recomendam tratar neutropenia Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,3ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4, consideradas relacionadas à Lenalidomida.
Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de bula dos respectivos produto.
Ajuste de dose recomendado
Trombocitopenia |
|
Quando as plaquetas |
Ação Recomendada |
Reduzem para < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente |
Retornam para > 50.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior |
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 50.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia |
Neutropenia |
|
Quando os neutrófilos |
Ação Recomendadaa |
Reduzem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL) |
Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente |
Retornam para ≥ 1.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior |
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL ou neutropenia febril |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 1.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia |
a Se ocorreu neutropenia, adicionar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) aos ciclos subsequentes de quimioterapia.
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) com intenção de transplante (terapia inicial)
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1 a 4 e 9 a 12, por até seis ciclos de 28 dias. Os pacientes devem completar até seis ciclos de 28 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd.
Esquema Alternativo
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 21 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas. Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd.
Para os pacientes que prosseguem para o transplante autólogo de células-tronco, deve ocorrer a mobilização hematopoiética das células tronco no período de 4 ciclos da terapia inicial.
O tratamento com Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona não deve ser iniciado se ANC < 1.000/mcL e o número de plaquetas < 50.000/mcL.
A administração é continuada ou modificada com base em achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação da dose para Lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recomendam tratar neutropenia Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,3ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4, consideradas relacionadas à Lenalidomida.
Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de prescrição do produto.
Ajuste de dose recomendado
Trombocitopenia |
|
Quando as plaquetas |
Ação Recomendada |
Reduzem para < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente |
Retornam para > 50.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior |
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 50.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia |
Neutropenia |
|
Quando os neutrófilos |
Ação Recomendadaa |
Reduzem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL) |
Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente |
Retornam para ≥ 1.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior |
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL ou neutropenia febril |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 1.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia |
aSe ocorreu neutropenia, adicionar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) aos ciclos subsequentes de quimioterapia.
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Tratamento de manutenção com Lenalidomida após transplante autólogo de células-tronco
Após o transplante autólogo de células-tronco, iniciar o tratamento de manutenção com Lenalidomida assim que houver recuperação hematológica adequada (aproximadamente 3 a 6 meses, ANC ≥ 1000/μL e/ou contagens de plaquetas ≥ 75.000/μL), a critério do médico.
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 10 mg/dia de forma contínua (Dias 1-28 dos ciclos repetidos de 28 dias), administrados até a progressão da doença ou intolerância. Após 3 ciclos de tratamento de manutenção (84 dias), a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia se for tolerada.
Ajuste de dose recomendado
Trombocitopenia |
|
Quando as plaquetas |
Ação recomendada a |
Reduzem para < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida e monitorar semanalmente a contagem de células sanguíneas |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior |
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior |
Se a dose diária for de 5 mg, para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Não administrar doses abaixo de 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias |
a Após 3 ciclos de manutenção com Lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia, se tolerado.
Neutropenia |
|
Quando os neutrófilos |
Ação recomendada a, b |
Reduzem para < 500/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida e monitorar semanalmente a contagem de células sanguíneas |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior |
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior |
Se a dose diária for de 5 mg, para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Não administrar doses abaixo de 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias |
a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicione um fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) e mantenha o nível de dose da Lenalidomida.
b Após 3 ciclos de manutenção com Lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia, se tolerado.
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Mieloma múltiplo refratário/recidivado
Dose recomendada
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento a cada 28 dias para mieloma múltiplo. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia nos Dias 1-4, 9-12 e 17-20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos de terapia, e depois 40 mg/dia via oral nos Dias 1-4 a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de Lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (Clcr < 60 mL/min)].
Ajuste de dose recomendado
Os ajustes de dose, conforme resumidos a seguir, são recomendados para gerenciar a neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada com a Lenalidomida.
Etapas para a redução da dose |
|
Dose inicial |
25 mg |
Nível posológico -1 |
15 mg |
Nível posológico -2 |
10 mg |
Nível posológico -3 |
5 mg |
Trombocitopenia |
|
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
Reduzem pela primeira vez para < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida no nível de dose -1 |
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (nível posológico -2 ou -3), uma vez ao dia. Não administrar doses abaixo de 5 mg, uma vez ao dia |
Neutropenia |
|
Quando os neutrófilos |
Ação recomendada |
Reduzem pela primeira vez para < 500/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL, quando a neutropenia é a única toxicidade observada |
Interromper o tratamento com Lenalidomida Retornam para ≥ 500/mcL, quando a neutropenia é a única toxicidade observada Reiniciar Lenalidomida com a dose inicial, uma vez ao dia |
Retornam para ≥ 500/mcL, quando são observadas toxicidades hematológicas dependentes da dose que não a neutropenia |
Reiniciar Lenalidomida no nível de dose -1, uma vez ao dia |
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar a Lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (nível posológico -1, -2 ou - 3), uma vez ao dia. Não administrar doses abaixo de 5 mg, uma vez ao dia |
No caso de neutropenia, deve-se considerar a utilização de fatores de crescimento no gerenciamento do paciente.
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Síndrome mielodisplásica
Dose recomendada
A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 10 mg administrados via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias.
A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais
Vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de Lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (Clcr < 60 mL/min).
Ajuste de dose recomendado
Trombocitopenia
Os pacientes que recebem inicialmente 10 mg e que apresentam trombocitopenia devem ter sua administração ajustada como se segue:
Se trombocitopenia se desenvolver dentro de 4 semanas do início do tratamento com 10 mg |
|
Se o valor basal ≥ 100.000/mcL |
|
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
Reduzem para < 50.000/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 50.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Se o valor basal < 100.000/mcL |
|
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
Reduzem para 50% do valor basal |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Se o valor basal é ≥ 60.000/mcL e retorna para ≥ 50.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Se o valor basal é < 60.000/mcL e retorna para ≥ 30.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Se trombocitopenia se desenvolver após 4 semanas do início do tratamento com 10 mg |
|
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
< 30.000/mcL ou < 50.000/mcL com transfusão de plaquetas |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL (sem insuficiência hemostática) |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Pacientes que apresentam trombocitopenia com 5 mg diários devem ter sua administração ajustada como se segue:
Se trombocitopenia se desenvolver durante o tratamento com 5 mg diários |
|
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
< 30.000/mcL ou < 50.000/mcL com transfusão de plaquetas |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 30.000/mcL (sem distúrbios hemostáticos) |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg a cada dois dias em ciclos repetidos de 28 dias |
Neutropenia
Os pacientes que recebem inicialmente 10 mg e que apresentam neutropenia devem ter sua dose ajustada como se segue:
Se neutropenia se desenvolver dentro de 4 semanas do início do tratamento com 10 mg |
|
Se ANC basal ≥ 1.000/mcL |
|
Quando os neutrófilos |
Ação recomendada |
Reduzem para < 750/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 1.000/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Se ANC basal < 1.000/mcL |
|
Quando os neutrófilos |
Ação recomendada |
Reduzem para < 500/mcL |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Se neutropenia se desenvolver após 4 semanas do início do tratamento com 10 mg |
|
Quando os neutrófilos |
Ação recomendada |
< 500/mcL por ≥ 7 dias ou < 500/mcL associado com febre (≥ 38,5°C) |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Pacientes que apresentam neutropenia com 5 mg diários devem ter sua administração ajustada como se segue:
Se neutropenia se desenvolver durante o tratamento com 5 mg diários |
|
Quando os neutrófilos |
Ação recomendada |
< 500/mcL por ≥ 7 dias ou < 500/mcL associado com febre (≥ 38,5°C) |
Interromper o tratamento com Lenalidomida |
Retornam para ≥ 500/mcL |
Reiniciar Lenalidomida em 5 mg a cada dois dias continuamente em ciclos repetidos de 28 dias |
Outras toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de Lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada nos casos de erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal
Dose recomendada
A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 20 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias por até 12 ciclos de tratamento. A dose inicial recomendada de rituximabe é 375 mg/m2 via intravenosa (IV) a cada semana no Ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e Dia 1 de cada ciclo de 28 dias nos Ciclos 2 a 5.
O tratamento com lenalidomida não deverá ser iniciado caso a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja < 1.000/mcL e número de plaquetas < 50.000/mcL, salvo se secundários à infiltração da medula óssea pelo linfoma.
A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (CLcr < 60 mL/min)].
Para ajustes de dose devido à toxicidade com rituximabe, consultar as informações de bula do produto.
Ajustes de dose recomendado
Os ajustes de dose, conforme resumido a seguir, são recomendados para gerenciar neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada à lenalidomida.
Trombocitopenia
Quando as plaquetas |
Ação Recomendada |
Reduzem para < 50.000 células/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente |
Retornam para ≥ 50.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida na dose de 15 mg uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) |
Para cada redução subsequente abaixo de 50.000 células/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente |
Retornam para ≥ 50.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida uma vez ao dia na dose de 5 mg a menos do que a dose anterior. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 20 mg, não administrar abaixo de 5 mg ao dia. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 10 mg, não administrar abaixo de 5 mg em dias alternados |
Quando ANC |
Ação recomendadaa |
Reduz para < 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias ou Reduz para < 1.000 células/mcL com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C) ou Reduz para < 500 células/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente |
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida na dose de 15 mg (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) |
Para cada redução subsequente abaixo de 1.000 células/mcLpor no mínimo 7 dias ou redução para < |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente |
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que a dose anterior. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 20 mg, não administrar abaixo de 5 mg ao dia. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 10 mg, não administrar abaixo de 5 mg em dias alternados |
a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicione um fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF).
Outras Toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada para angioedema, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Refratário
Dose recomendada
A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg administrados via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (CLcr < 60 mL/min)].
Ajustes de dose recomendado
Os ajustes de dose, conforme resumido a seguir, são recomendados para gerenciar neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada à lenalidomida.
Trombocitopenia
Quando as plaquetas |
Ação recomendada |
Reduzem para < 50.000 células/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias |
Retornam para ≥ 60.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida em 20 mg uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) |
Para cada redução subsequente abaixo de 50.000 células/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias |
Retornam para ≥ 60.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) com 5 mg a menos do que a dose anterior. Após a dose de 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias. |
Reduz para < 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias ou Reduz para < 1.000 células/mcL com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C) ou Reduz para < 500 células/mcL |
Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias |
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida em 20 mg |
Para cada redução subsequente abaixo de 1.000 |
Interromper o tratamento com lenalidomida |
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL |
Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que a dose anterior. Após a dose diária de 5 mg, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias |
Outras Toxicidades de Grau 3/4
Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.
Descontinuação de lenalidomida
A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada para angioedema, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Pacientes pediátricos
Não há dados disponíveis que suportam a utilização em pacientes com idade inferior a 18. Por questões de segurança, Lenalidomida não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.
Idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário para Lenalidomida.
Uma vez que os pacientes idosos são mais propensos a apresentar função renal reduzida e Lenalidomida é eliminada pelos rins, recomenda-se cuidado na escolha da dose.
Para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, a proporção risco/benefício dos idosos (> 75 anos) deve ser avaliada com cuidado. Para pacientes com ≥ 75 anos de idade, a dose inicial de dexametasona é 20 mg/dia nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de tratamento de 28 dias.
Uso em pacientes com função renal comprometida
A Lenalidomida é eliminada principalmente na forma inalterada pelos rins, portanto, recomenda-se cuidado na escolha da dose e o monitoramento da função renal é aconselhável. Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com Clcr ≥ 60 mL/min. Os ajustes de dose de Lenalidomida a seguir são recomendados no início da terapia para pacientes com Clcr < 60 mL/min.
Função renal (Clcr) |
Dose inicial |
Dose inicial |
Dose inicial |
Função renal normal / comprometimento renal leve (≥ 60 mL/min) |
25 mg. A cada 24 horas |
20 mg. A cada 24 horas |
10 mg. A cada 24 horas |
Comprometimento renal moderado (30 < Clcr < 60 mL/min) |
10 mga. A cada 24 horas |
10 mgb. A cada 24 horas |
5 mg. A cada 24 horas |
Comprometimento renal grave (Clcr < 30 mL/min, sem necessidade de diálise |
15 mg. A cada 48 horas |
Não há dado disponível |
5 mg. A cada 48 horas |
Nefropatia em estágio terminal (Clcr < 30 mL/min, com necessidade de diálise) |
5 mg. Uma vez ao dia. Nos dias de diálise, a dose deve ser administrada após a diálise |
Não há dado disponível |
5 mg. 3 vezes por semana após cada diálise Nos dias de diálise, a dose deve ser administrada após a diálise |
Clcr = depuração da creatinina.
aA dose pode ser escalonada para 15 mg a cada 24 horas após 2 ciclos se o paciente não estiver respondendo ao tratamento e estiver tolerando ao medicamento.
bA dose pode ser escalonada para 15 mg a cada 24 horas após 2 ciclos se o paciente estiver tolerando o tratamento.
Após o início da terapia com lenalidomida, a modificação subsequente da dose de lenalidomida deve ser baseada na tolerância individual do paciente ao tratamento, conforme descrito.
Uso em pacientes com função hepática comprometida
Não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento hepático. Lenalidomida não é conhecida por ser metabolizada pelo fígado; a eliminação de Lenalidomida não alterada ocorre predominantemente pela via renal.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Lenalidomida?
Dados de estudos clínicos
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante
Reações adversas (RAM) comuns, Grau 3/4, e graves por classe de sistemas e órgãos/termo preferido (MM-20: População de Segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido |
Todas RAMs |
RAMs de Grau 3/4 |
RAMs Graves |
||||||
Rd |
Rd18 (N = 540) |
MPT (N = 541) |
Rd (N = 532) |
Rd18 (N = 540) |
MPT (N = 541) |
Rd (N = 532) |
Rd18 (N = 540) |
MPT |
|
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|||||||||
Fadiga % |
173 (32,5) | 177 (32,8) | 154 (28,5) | 39 (7,3) | 46 (8,5) | 31 (5,7) | - | - |
- |
Astenia |
150 (28,2) | 123 (22,8) | 124 (22,9) | 41 (7,7) | 33 (6,1) | 32 (5,9) | - | - |
- |
Pirexia |
114 (21,4) | 102 (18,9) | 76 (14,0) | 13 (2,4) | 7 (1,3) | 7 (1,3) | 18 (3,4) | 11 (2,0) |
8 (1,5) |
Dor torácica não cardíaca |
29 (5,5) | 31 (5,7) | 18 (3,3) | - | - | - | - | - |
- |
Distúrbios gastrintestinais |
|||||||||
242 (45,5) | 208 (38,5) | 89 (16,5) | 21 (3,9) | 18 (3,3) | 8 (1,5) | - | - | - | |
Dor abdominal % |
69 (13,0) | 41 (7,6) | 30 (5,5) | - | - | - | - | - | - |
57 (10,7) | 28 (5,2) | 36 (6,7) | - | - | - | - | - | - | |
Dor abdominal superior |
45 (8,5) | 37 (6,9) | 29 (5,4) | - | - | - | - | - | - |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
|||||||||
Dor nas costas |
170 (32,0) | 145 (26,9) | 116 (21,4) | 37 (7,0) | 34 (6,3) | 28 (5,2) | 19 (3,6) | 19 (3,5) |
10 (1,8) |
109 (20,5) | 102 (18,9) | 61 (11,3) | - | - | - | - | - | - | |
Artralgia |
101 (19,0) | 71 (13,1) | 66 (12,2) | - | - | - | - | - | - |
Dor nos ossos |
87 (16,4) | 77 (14,3) | 62 (11,5) | - | - | - | - | - | - |
Dor nas extremidades |
79 (14,8) | 66 (12,2) | 61 (11,3) | - | - | - | - | - | - |
Dor musculoesquelética |
67 (12,6) | 59 (10,9) | 36 (6,7) | - | - | - | - | - | - |
Dor torácica musculoesquelética |
60 (11,3) | 51 (9,4) | 39 (7,2) | - | - | - | - | - | - |
Fraqueza muscular |
43 (8,1) | 35 (6,5) | 29 (5,4) | - | - | - | - | - | - |
Dor no pescoço |
40 (7,5) | 19 (3,5) | 10 (1,8) | - | - | - | - | - | - |
Infecções e infestações |
|||||||||
10 (1,8) | 59 (10,9) | 43 (7,9) | 9 (1,7) | 6 (1,1) | 3 (0,6) | 12 (2,3) | 6 (1,1) |
2 (0,4) |
|
Nasofaringite |
80 (15,0) | 54 (10,0) | 33 (6,1) | - | - | - | - | - | - |
Infecção do trato urinário |
76 (14,3 | 63 (11,7) | 41 (7,6) | - | - | - | - | - | - |
Infecção do trato respiratório superior% |
69 (13,0) | 53 (9,8) | 31 (5,7) | - | - | - | 6 (1,1) | 9 (1,7) |
2 (0,4) |
Pneumonia@ |
66 (12,4) | 68 (12,6) | 40 (7,4) | 43 (8,1) | 45 (8,3) | 31 (5,7) | 52 (9,8) | 48 (8,9) |
35 (6,5) |
Infecção do trato respiratório% |
35 (6,6) | 25 (4,6) | 21 (3,9) | 7 (1,3) | 4 (0,7) | 1 (0,2) | - | - | - |
33 (6,2) | 23 (4,3) | 15 (2,8) | - | - | - | - | - | - | |
32 (6,0) | 17 (3,1) | 13 (2,4) | - | - | - | - | - | - | |
Infecção do trato respiratório inferior |
29 (5,5) | 14 (2,6) | 16 (3,0) | 10 (1,9) | 3 (0,6) | 3 (0,6) | - | - | - |
Rinite |
29 (5,5) | 24 (4,4) | 14 (2,6) | - | - | - | - | - | - |
- | - | - | 8 (1,5) | 3 (0,6) | 2 (0,4) | 8 (1,5) | 3 (0,6) |
2 (0,4) |
|
- | - | - | 14 (2,6) | 8 (1,5) | 7 (1,3) | 15 (2,8) | 10 (1,9) |
8 (1,5) |
|
Distúrbios do sistema nervoso |
|||||||||
Cefaleia |
75 (14,1) | 52 (9,6) | 56 (10,4) | - | - | - | - | - | - |
Disgeusia |
39 (7,3) | 45 (8,3) | 56 (10,4) | - | - | - | - | - | - |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático d |
|||||||||
Anemia |
233 (43,8) | 193 (35,7) | 229 (42,3) | 97 (18,2) | 85 (15,7) | 102 (18,9 | 24 (4,5) | 15 (2,8) |
23 (4,3) |
Neutropenia |
186 (35,0) | 178 (33,0) | 328 (60,6) | 148 (27,8) | 143 (26,5) | 243 (44,9) | 9 (1,7) | 5 (0,9) |
7 (1,3) |
Trombocitopenia |
104 (19,5) | 100 (18,5) | 135 (25,0) | 44 (8,3) | 43 (8,0) | 860 (11,1) | 5 (0,9) | 6 (1,1) |
10 (1,8) |
Neutropenia febril |
7 (1,3) | 17 (3,1) | 15 (2,8) | 6 (1,1) | 16 (3,0) | 14 (2,6) | 5 (0,9) | 7 (1,3) |
13 (2,4) |
Pancitopenia |
5 (0,9) | 6 (1,1) | 7 (1,3) | 1 (0,2) | 3 (0,6) | 5 (0,9) | 0 (0) | 2 (0,4) |
4 (0,7) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
|||||||||
21 (22,7) | 94 (17,4) | 94 (17,4) | - | - | - | - | - | - | |
- | - | - | 30 (5,6) | 22 (4,1) | 18 (3,3) | 14 (2,6) | 7 (1,3) |
8 (1,5) |
|
Epistaxe |
32 (6,0) | 31 (5,7) | 17 (3,1) | - | - | - | - | - | - |
Dor osofaríngea |
30 (5,6) | 22 (4,1) | 14 (2,6) | - | - | - | - | - | - |
Dispneia de esforço |
- | - | - | 6 (1,1) | 2 (0,4) | 0 (0) | - | - | - |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
|||||||||
Apetite reduzido |
123 (23,1) | 115 (21,3) | 72 (13,3) | 14 (2,6) | 7 (1,3) | 5 (0,9) | - | - | - |
Hipocalemia% |
91 ( 17,1) | 62 (11,5) | 38 (7,0) | 35 (6,6) | 20 (3,7) | 11 (2,0) | - | - | - |
Hiperglicemia |
62 ( 11,7) | 52 (9,6) | 19 (3,5) | 28 (5,3 | 23 (4,3) | 9 (1,7) | - | - | - |
Hipocalcemia |
57 (10,7) | 56 (10,4) | 31 (5,7) | 23 (4,3) | 19 (3,5) | 8 (1,5) | - | - | - |
25 (4,7) | 29 (5,4) | 17 (3,1) | - | - | - | - | - | - | |
- | - | - | 8 (1,5) | 0 (0) | 0 (0) | - | - | - | |
Diabetes mellitus% |
- | - | - | 8 (1,5) | 4 (0,7) | 2 (0,4) | - | - | - |
Hipofosfatemia |
- | - | - | 7 (1,3) | 3 (0,6) | 1 (0,2) | - | - | - |
Hiponatremia% |
- | - | - | 7 (1,3) | 13 (2,4) | 6 (1,1) | - | - | - |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
|||||||||
Erupção cutânea |
114 (21,4) | 131 (24,3) | 93 (17,2) | 33 (6,2) | 28 (5,2) | 28 (5,2) | - | - | - |
Prurido |
47 (8,8) | 49 (9,1) | 24 (4,4) | - | - | - | - | - | - |
Distúrbios psiquiátricos |
|||||||||
147 (27,6) | 127 (23,5) | 53 (9,8) | 4 (0,8) | 6 (1,1) | 0 (0) | - | - | - | |
58 (10,9) | 46 (8,5) | 30 (5,5) | 10 (1,9) | 4 (0,7) | 1 (0,2) | - | - | - | |
Distúrbios vasculares |
|||||||||
Trombose venosa profunda% |
54 (10,2) | 36 (6,7) | 20 (3,7) | 29 (5,5) | 20 (3,7 | 14 (2,6) | 19 (3,6) | 11 (2,0) |
8 (1,5) |
Hipotensão% |
51 (9,6) | 35 (6,5) | 36 (6,7) | - | - | - | 7 (1,3) | 7 (1,3) |
1 (0,2) |
Ferimento, envenenamento e complicações processuais |
|||||||||
Queda |
43 (8,1) | 25 (4,6) | 25 (4,6) | - | - | - | - | - | - |
33 (6,2) | 24 (4,4) | 15 (2,8) | - | - | - | - | - | - | |
Distúrbios dos olhos |
|||||||||
73 (13,7) | 31 (5,7) | 5 (0,9) | 31 (5,8) | 14 (2,6) | 3 (0,6) | - | - | - | |
Catarata subcapsular |
- | - | - | 7 (1,3) | 0 (0) | 0 (0) | - | - | - |
Investigações |
|||||||||
Peso reduzido |
72 (13,5) | 78 (14,4) | 48 (8,9) | 11 (2,1) | 4 (0,7) | 4 (0,7) | - | - | - |
Distúrbios cardíacos |
|||||||||
Fibrilação atria |
37 (7,0) | 25 (4,6) | 25 (4,6) | 13 (2,4) | 9 (1,7) | 6 (1,1) | 18 (3,4) | 12 (2,2) |
9 (1,7) |
Infarto do miocárdio (incluindo agudo) |
- | - | - | 10 (1,9) | 3 (0,6) | 5 (0,9) | 12 (2,3 | 3 (0,6) |
6 (1,1) |
Distúrbios renais e urinários |
|||||||||
Insuficiência renal (incluindo aguda) @ |
49 (9,2) | 54 (10) | 37 (6,8) | - | - | - | 27 (5,1) | 34 (6,3) |
24 (4,4) |
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) |
|||||||||
Carcinoma de células escamosas da pele |
- | - | - | 8 (1,5) | 4 (0,7) | 0 (0,0) | 14 (2,6) | 5 (0,9) |
1 (0,2) |
Carcinoma basocelular |
- | - | - | - | - | - | 10 (1,9) | 4 (0,7) |
1 (0,2) |
Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez em cada classe de sistemas e órgãos/termo preferido.
a – Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com no mínimo 5,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 2,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.
b – Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 decorrentes do tratamento com no mínimo 1,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 1,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.
c – Todos os eventos adversos graves decorrentes do tratamento com no mínimo 1,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 1,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.
d – Termos preferidos para distúrbios do sistema sanguíneo e linfático foram incluídos por julgamento médico como RAMs conhecidas para Rd/Rd18, embora nenhum termo atenda o algoritmo. Os termos preferidos não atenderam aos critérios para ser considerado como uma RAM para a Lenalidomida para essa categoria de evento (ou seja, Todos, Grau 3 ou 4, ou RAMs sérias).
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportados durante o estudo CC-5013-MM-015 nos períodos de indução e manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial para população de segurança
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido |
Todos [1] |
Grau 3/4 [2] |
Graves [3] |
||||||
MPR+R (N=150) n (%) |
MPR+p (N=152) n (%) | MPp+p (N=153) n (%) | MPR+R (N=150) n (%) | MPR+p (N=152) n (%) | MPp+p (N=153) n (%) | MPR+R (N=150) n (%) | MPR+p (N=152) n (%) |
MPp+p (N=153) n (%) |
|
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
|||||||||
Neutropenia |
125 (83,3 | 120 (78,9) | 79 (51,6) | 109 (72,7) | 100 (65,8) | 47 (30,7) | 6 (4,0) | 4 (2,6) |
1 (0,7) |
Anemia |
106 (70,7) | 99 (65,1) | 84 (54,9) | 41 (27,3) | 43 (28,3) | 26 (17,0) | 5 (3,3) | 8 (5,3) |
2 (1,3) |
Trombocitopenia |
105 (70,0) | 104 (68,4) | 69 (45,1) | 59 (39,3) | 63 (41,4) | 21 (13,7) | 3 (2,0) | 4 (2,6) |
1 (0,7) |
Leucopenoa |
54 (36,0) | 59 (38,8) | 50 (32,7) | 36 (24,0) | 41 (27,0) | 22 (14,4) | N/A | N/A |
N/A |
Neutropenia febril |
10 (6,7) | 4 (2,6) | 0 (0,0) | 10 (6,7) | 4 (2,6) | 0 (0,0) | 9 (6,0) | 2 (1,3) |
0 (0,0) |
Granulocitopenia |
N/A | N/A | N/A | 5 (3,3) | 1 (0,7) | 1 (0,7) | -- | -- | -- |
Pancitopenia |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
Anemia hemolítica |
N/A | N/A | N/A | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios gastrintestinais |
|||||||||
Constipação |
51 (34,0) | 42 (27,6) | 38 (24,8) | N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 3 (2,0) |
1 (0,7) |
Diarreia |
50 (33,3) | 37 (24,3) | 39 (25,5) | 8 (5,3) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | 3 (2,0) | 1 (0,7) |
1 (0,7) |
Náusea |
N/A | N/A | N/A | 3 (2,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
N/A | N/A | N/A | 3 (2,0) | 1 (0,7) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
|
Dor abdominal |
18 (12,0) | 9 (5,9) | 7 (4,6) | 3 (2,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | -- | -- | -- |
Dispepsia |
14 ( 9,3) | 7 (4,6) | 8 (5,2) | N/A | N/A | N/A | - | -- | -- |
12 ( 8,0) | 8 (5,3) | 8 (5,3) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|||||||||
Fadiga% |
N/A | N/A | N/A | 10 (6,7) | 4 (2,6) | 5 (3,3) | 4 (2,7) | 2 (1,3) |
1 (0,7) |
Pirexia |
39 (26,0) | 41 (27,0) | 35 (22,9) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Astenia |
33 (22,0) | 23 (15,1) | 26 (17,0) | 4 (2,7) | 5 (3,3) | 2 (1,3) | N/A | N/A |
N/A |
Edema periférico |
31 (20,7) | 38 (25,0) | 29 (19,0) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Edema |
6 ( 4,0) | 11 (7,2) | 5 (3,3) | N/A | N/A | N/A | -- | -- | -- |
Infecções e infestações |
|||||||||
Infecção do trato respiratório superior |
21 (14,0) | 20 (13,2) | 15 (9,8) | N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Bronquite |
19 (12,7) | 18 (11,8) | 12 (7,8) | 1 (0,7) | 3 (2,0) | 0 (0,0) | 1 (0,7) | 2 (1,3) |
0 (0,0) |
Infecção do trato urinário |
18 (12,0) | 13 (8,6) | 14 (9,2) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Infecção do trato respiratório |
10 (6,7) | 6 (3,9) | 3 (2,0) | -- | -- | -- | -- | -- |
-- |
Pneumonia |
N/A | N/A | N/A | 4 (2,7) | 8 (5,3) | 6 (3,9) | N/A | N/A |
N/A |
Rinite |
9 (6,0) | 5 (3,3) | 6 (3,9) | -- | -- | -- | -- | -- |
-- |
N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
|
Infecção do trato respiratório inferior |
N/A | N/A | N/A | 3 (2,0) | 1 (0,7) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
Sepse@ |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 3 (2,0) | 1 (0,7) | 1 (0,7) | 3 (2,0) |
1 (0,7) |
N/A | N/A | N/A | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0 | N/A | N/A | N/A | |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
|||||||||
Dor musculoesqueléti ca |
26 (17,3) | 18 (11,8) | 22 (14,4) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Dor nas costas |
N/A | N/A | N/A | 4 (2,7) | 2 (1,3) | 2 (1,3) | N/A | N/A |
N/A |
Espasmos musculares |
19 (12,7) | 17 (11,2) | 9 (5,9) |
N/A |
N/A |
N/A | -- | -- |
-- |
Artralgia |
17 (11,3) | 23 (15,1) | 18 (11,8) | N/A | N/A | N/A | 1 (0,7) | 2 (1,3) |
0 (0,0) |
Dor nas extremidades |
N/A | N/A | N/A | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
Dor torácica musculoesquelética |
12 (8,0) | 9 (5,9) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
4 (2,7) | 10 (6,6) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
|||||||||
Apetite reduzido |
25 (16,7) | 36 (23,7) | 23 (15,0) | 3 (2,0) | 1 (0,7) | 1 (0,7) | N/A | N/A |
N/A |
Hipocalemia |
20 (13,3) | 12 (7,9) | 6 (3,9) | 7 (4,7) | 5 (3,3) | 1 (0,7) | 2 (1,3 | 1 (0,7) |
0 (0,0) |
Hipocalcemia |
15 (10,0 | 10 (6,6) | 10 (6,5) | 3 (2,0) | 3 (2,0) | 0 (0,0) | 2 (1,3 | 1 (0,7) |
0 (0,0) |
Hiperuricemia |
10 (6,7) | 5 (3,3) | 6 (3,9) | 3 (2,0) | 3 (2,0) | 0 (0,0) | -- | -- | -- |
Diabetes mellitus |
N/A | N/A | N/A | 4 (2,7) | 1 (0,7) | 1 (0,7) | N/A | N/A | N/A |
Desideratação |
N/A | N/A | N/A | -- | -- | -- | 2 (1,3) | 1 (0,7) |
0 (0,0) |
Hiponatremia |
N/A | N/A | N/A | 1 (0,7) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | -- | -- | -- |
N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | 2 (1,3 | 1 (0,7) |
0 (0,0) |
|
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
|||||||||
Tosse |
36 (24,0) | 29 (19,1) | 22 (14,4) | -- | -- | -- | -- | -- |
-- |
Dispneia |
N/A | N/A | N/A | 5 (3,3) | 2 (1,3) | 1 (0,7) | N/A | N/A | N/A |
N/A | N/A | N/A | 4 (2,7) | 3 (2,0) | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 3 (2,0) |
0 (0,0) |
|
Distúrbios do sistema nervosa |
|||||||||
15 (10,0) | 21 (13,8) | 17 (11,1) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | |
15 (10,0) | 10 (6,6) | 6 (3,9) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | |
Neuropatia sensorial periférica |
12 (8,0) | 9 (5,9) | 5 (3,3) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Tremor |
9 (6,0) | 4 (2,6) | 6 (3,9) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Disgeusia |
6 (4,0) | 10 (6,6) | 7 (4,6) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Síncope |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 5 (3,3) | 0 (0,0) | N/A | N/A | N/A |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
|||||||||
Erupção cutânea |
31 (20,7) | 44 (28,9) | 14 (9,2) | 7 (4,7) | 7 (4,6) | 1 (0,7) | N/A | N/A | N/A |
Prurido |
16 (10,7) | 13 (8,6) | 10 (6,5) | N/A | N/A | N/A | -- | -- |
-- |
8 (5,3) | 2 (1,3) | 4 (2,6) | -- | -- | -- | N/A | N/A | N/A | |
Investigações |
|||||||||
Peso reduzido |
9 (6,0) | 14 (9,2) | 9 (5,9) | N/A | N/A | N/A | -- | -- | -- |
Fosfatase alcalina sanguínea aumentada |
7 (4,7) | 11 (7,2) | 5 (3,3) | N/A | N/A | N/A | -- | -- | -- |
Proteína C-reativa aumentada |
3 (2,0) | 8 (5,3) | 2 (1,3) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Gama-glutamiltransfera se aumentada |
N/A | N/A | N/A | 0 (0,0) | 3 (2,0) | 0 (0,0) | -- | -- | -- |
Distúrbios cardíacos |
|||||||||
Insuficiência cardíaca (incluindo congestive)@ |
5 (3,3) | 1 (0,7) | 3 (2,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 4 (2,7) | 0 (0,0) |
1 (0,7) |
Isquemia do miocárdio@ |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Distúrbios psiquiátricos |
|||||||||
Depressão |
9 (6,0) | 19 (12,5) | 10 (6,5) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios vasculares |
|||||||||
Trombose venosa profunda |
4 (2,7) | 10 (6,6) | 1 (0,7) | 4 (2,7) | 7 (4,6) | 1 (0,7) | 1 (0,7) | 6 (3,9) |
0 (0,0) |
Trombose |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 1 (0,7) | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 1 (0,7) |
0 (0,0) |
Vasculite |
N/A | N/A | N/A | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) | N/A | N/A |
N/A |
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) |
|||||||||
N/A | N/A | N/A | 3 (2,0) | 1 (0,7) | 0 (0,0) | 4 (2,7) | 1 (0,7) |
0 (0,0) |
|
Síndrome mielodisplásica@ |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Leucemia aguda tipo célula T |
N/A | N/A | N/A | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1 (1,1) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Carcinoma basocelular |
N/A | N/A | N/A | 1 (1,1) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
0 (0,0) |
Carcinoma de células escamosas |
N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | 1 (1,1) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Síndrome da lise tumoral |
N/A | N/A | N/A | 0 (0,0) | 1 (1,1) |
0 (0,0) |
N/A | N/A | N/A |
Colestase& |
N/A | N/A | N/A | 2 (1,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 10. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
1 Todos os eventos adversos com pelo menos 5,0% de indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 2,0% maior que o grupo MPp + p.
2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
3 Todos os eventos adversos sérios novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal
% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
& - Incluindo testes anormais de função hepatica.
Reações adversas novas ou piora, de Grau 3/4 e eventos adversos graves reportados durante o estudo CC-5013-MM-015 nos períodos de manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial para população de segurança
Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido
|
Todos [1] |
Grau 3/4 [2] |
Graves [3] |
||||||
MPR+R (N=88) n (%) |
MPR+p (N=94) n (%) | MPp+p (N=102) n (%) | MPR+R (N=88) n (%) | MPR+p (N=94) n (%) | MPp+p (N=102) n (%) | MPR+R (N=88) n (%) | MPR+p (N=94) n (%) |
MPp+p (N=102) n (%) |
|
Infecção do trato respiratório |
5 (5,7) | 2 (2,1) | 1 (1,0) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Sinusite |
N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | 2 (2,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
|||||||||
Anemia |
15 (17,0) | 5 (5,3) | 11 (10,8) | 7 (8,0) | 3 (3,2) | 5 (4,9) | N/A | N/A | N/A |
Trombocitopenia |
12 (13,6) | 7 (7,4) | 7 (6,9) | 9 (10,2) | 3 (3,2) | 2 (2,0) | 2 (2,3) | 1 (1,1) |
0 (0,0) |
Neutropenia |
10 (11,4) | 1 (1,1) | 4 (3,9) | 6 (6,8) | 0 (0,0) | 1 (1,0) | -- | -- |
-- |
Granulocitopenia |
N/A | N/A | N/A | 3 (3,4) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | -- | -- |
-- |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|||||||||
Fadiga% |
15 (17,0) | 4 (4,3) | 7 (6,9) | 3 (3,4) | 1 (1,1) | 1 (1,0) | N/A | N/A | N/A |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
|||||||||
Tosse |
11 (12,5) | 8 (8,5) | 6 (5,9) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Dispneia |
6 (6,8) | 1 (1,1) | 4 (3,9) | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A |
Epistaxe |
5 (5,7) | 2 (2,1) | 1 (1,0) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Distúrbios do sistema nervosa |
|||||||||
Paresthesia |
5 (5,7) | 3 (3,2) | 2 (2,0) | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
|||||||||
Apetite reduzido |
6 (6,8) | 1 (1,1) | 1 (1,0) | N/A | N/A | N/A | -- | -- | -- |
Hipocalcemia |
5 (5,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | N/A | N/A | N/A | -- | -- | -- |
Hipocalemia |
N/A | N/A | N/A | 2 (2,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | N/A | N/A | N/A |
Hiperuricemia |
N/A | N/A | N/A | 1 (1,1) | 2 (2,1) | 0 (0,0) | -- | -- | -- |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
|||||||||
Erupção cutânea |
7 (8,0) | 3 (3,2) | 2 (2,0) | N/A | N/A | N/A | -- | -- |
-- |
Prurido |
6 (6,8) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | -- | -- | -- | -- | -- |
-- |
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) |
|||||||||
Leucemia mieloide aguda@ |
N/A | N/A | N/A | 3 (3,4) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 4 (4,5) | 1 (1,1) |
0 (0,0) |
Síndrome mielodisplásica@ |
N/A | N/A | N/A | 2 (2,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (2,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Distúrbios vasculares |
|||||||||
Trombose venosa profunda |
N/A | N/A | N/A | 2 (2,3 | 1 (1,1) | 0 (0,0) | N/A | N/A | N/A |
Distúrbios hepatobiliares |
|||||||||
Colestase& |
N/A | N/A | N/A | 2 (2,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (2,3) | 0 (0,0) |
0 (0,0) |
Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 10. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
Eventos adversos novos ou piora incluem aqueles que ocorreram durante o período de manutenção mas nunca ocorreram durante o período de indução ou com um grau pior durante o período de manutenção do que o período de indução.
1 Todos os eventos adversos novos/piora com pelo menos 5,0% de indivíduos em em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 2,0% maior que o grupo MPp + p.
2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
3 Todos os eventos adversos graves novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
& - Incluindo testes anormais de função hepática.
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado – Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) (período de terapia inicial)
Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves do tratamento emergente pela classe de sistemas e órgãos e termo preferido – tratamento inicial (SWOG S0777: população de segurança)
Todos 1 |
Grau 3/4 2 |
Grave 3 |
||||
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido |
RVd (N=262) n (% | Rd (N=256) n (%) | RVd (N=262) n (%) | Rd (N=256) n (%) | RVd (N=262) n (%) |
Rd (N=256) n (%) |
Distúrbios gerais e condições do local da administração |
||||||
Fadiga |
193 (73,7) | 167 (65,2) | 38 (14,5) | 26 (10,2) | 8 (3,1) |
4 (1,6) |
Edema periférico |
122 (46,6) | 65 (25,4) | 6 (2,3) | 2 (0,8) | N/A |
N/A |
Febre |
37 (14,1) | 22 (8,6) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios do sistema nervoso |
||||||
Neuropatia periférica [a] |
188 (71,8) | 90 (35,2) | 58 (22,1) | 7 (2,7) | 4 (1,5) |
1 (0,4) |
Disgeusia |
79 (30,2) | 48 (18,8) | -- | -- | -- | -- |
Tontura [b] |
77 (29,4) | 41 (16,0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) | 4 (1,5) |
0 (0,0) |
Síncope [c] |
25 (9,5) | 9 (3,5) | 23 (8,8) | 8 (3,1) | 11 (4,2) |
3 (1,2) |
8 (3,1) | 1 (0,4) | 5 (1,9) | 0 (0,0) | -- | -- | |
Distúrbios gastrintestinais |
||||||
147 (56,1) | 115 (44,9) | 5 (1,9) | 2 (0,8) | N/A |
N/A |
|
Diarreia |
104 (39,7) | 79 (30,9) | 24 (9,2) | 4 (1,6) | 10 (3,8) |
3 (1,2) |
Náuseas |
98 (37,4) | 69 (27,0 | 5 (1,9) | 2 (0,8) | N/A |
N/A |
Dispepsia |
50 (19,1) | 33 (12,9) | N/A | N/A | -- | -- |
Vômitos |
46 (17,6) | 33 (12,9) | 5 (1,9) | 2 (0,8) | 4 (1,5) |
1 (0,4) |
Dor abdominal [d] |
36 (13,7) | 24 (9,4 | 8 (3,1) | 2 (0,8) | 6 (2,3) |
1 (0,4) |
32 (12,2) | 23 (9,0) | -- | -- | -- |
-- |
|
Boca seca |
30 (11,5) | 21 (8,2) | -- | -- | N/A |
N/A |
Obstrução do intestino delgado |
N/A | N/A | 3 (1,1) | 0 (0,0 | 3 (1,1) |
0 (0,0 |
Hemorragia gastrintestinal [e] |
N/A | N/A | 7 (2,7) | 3 (1,2) | 7 (2,7) |
3 (1,2) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||||
Trombocitopenia |
151 (57,6) | 117 (45,7) | 45 (17,2) | 24 (9,4) | 10 (3,8) |
3 (1,2) |
Linfopenia |
N/A | N/A | 49 (18,7) | 39 (15,2) | N/A |
N/A |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||||||
Hipocalcemia |
131 (50,0) | 111 (43,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Apetite reduzido |
90 (34,4) | 59 (23,0) | 11 (4,2) | 3 (1,2) | 5 (1,9) |
2 (0,8) |
Hiponatremia |
80 (30,5) | 65 (25,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Hipocalemia |
76 (29,0) | 53 (20,7) | 30 (11,5) | 12 (4,7) | 8 (3,1 |
2 (0,8) |
Desidratação |
43 (16,4) | 17 (6,6) | 22 (8,4) | 6 (2,3) | 13 (5,0) |
4 (1,6) |
Hipoglicemia |
28 (10,7) | 20 (7,8) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||||||
Dorsalgia |
87 (33,2) | 71 (27,7) | 12 (4,6) | 8 (3,1) | N/A |
N/A |
Fraqueza muscular |
64 (24,4) | 45 (17,6) | 22 (8,4) | 11 (4,3) | 10 (3,8) |
4 (1,6) |
Dor nas extremidades |
47 (17,9) | 34 (13,3) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Mialgia |
39 (14,9) | 27 (10,5) | N/A | N/A | -- |
-- |
Investigações |
||||||
Fosfatase alcalina sérica elevada |
66 (25,2) | 48 (18,8) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||||||
Dispneia [f] |
80 (30,5) | 65 (25,4) | 16 (6,1) | 3 (1,2) | 9 (3,4) |
1 (0,4) |
Tosse |
77 (29,4) | 51 (19,9) | N/A | N/A | -- | -- |
Disfonia |
16 (6,1) | 6 (2,3) | -- | -- | -- | -- |
Dor pleurítica |
N/A | N/A | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 3 (1,1) |
0 (0,0) |
Hipóxia |
N/A | N/A | 6 (2,3) | 0 (0,0) | 4 (1,5) |
0 (0,0) |
Embolia pulmonar |
2 (0,8) | 0 (0,0) | 2 (0,8) | 0 (0,0) | 2 (0,8) |
0 (0,0) |
Distúrbios psiquiátricos |
||||||
Insônia |
86 (32,8) | 74 (28,9) | N/A | N/A | -- |
-- |
Distúrbios vasculares |
||||||
Hipotensão [g] |
43 (16,4) | 13 (5,1) | 20 (7,6) | 0 (0,0) | 17 (6,5) |
1 (0,4) |
Hipertensão |
N/A | N/A | 5 (1,9) | 2 (0,8) | N/A |
N/A |
Infecções e infestações |
||||||
Infecção pulmonar |
25 (9,5) | 19 (7,4) | 19 (7,3) | 14 (5,5) | 15 (5,7) |
12 (4,7) |
Infecção do trato urinário |
N/A | N/A | 7 (2,7) | 3 (1,2) | 6 (2,3) |
2 (0,8) |
Sepse [h] |
N/A | N/A | 4 (1,5) | 0 (0,0) | 4 (1,5) |
0 (0,0) |
Enterocolite infecciosa |
N/A | N/A | 4 (1,5) | 0 (0,0) | N/A |
N/A |
Distúrbios oculares |
||||||
Visão turva |
42 (16,0) | 24 (9,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios cardíacos |
||||||
N/A | N/A | 6 (2,3) | 3 (1,2) | 5 (1,9) |
2 (0,8) |
|
Distúrbios hepatobiliares |
||||||
Alanina aminotransferase aumentada |
67 (25,6) | 49 (19,1) | 13 (5,0) | 4 (1,6) | N/A |
N/A |
Aspartato aminotransferase aumentada |
56 (21,4) | 38 (14,8) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Hiperbilirrubinemia |
23 (8,8) | 13 (5,1) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Observação: O tratamento inicial incluía fase de indução no estudo SWOG S0777. As classes de sistemas e órgãos e os termos preferidos são codificados com o uso do dicionário MedDRA versão 15.1. Um indivíduo de pesquisa com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que satisfazem os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
1 Todos os eventos adversos do tratamento emergente com pelo menos 5,0% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 2,0% de frequência maior do que o grupo Rd.
2 Todos os eventos adversos Grau 3 ou 4 do tratamento emergente com pelo menos 1% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 1,0% de frequência mais alta do que o grupo Rd.
3 Todos os eventos adversos graves do tratamento emergente com pelo menos 1% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 1,0% de frequência mais alta do que o grupo Rd.
[a] Termo combinado do evento adverso "neuropatia periférica” inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, neuropatia periférica.
[b] Termo combinado do evento adverso “tontura” inclui os seguintes termos preferidos: tontura, tontura postural.
[c] Termo combinado do evento adverso “síncope” inclui os seguintes termos preferidos: síncope, pré-síncope.
[d] Termo combinado do evento adverso “dor abdominal” inclui os seguintes termos preferidos: dor abdominal, dor abdominal alta, desconforto abdominal.
[e] Termo combinado do evento adverso "hemorragia gastrintestinal" inclui os seguintes termos preferidos: hemorragia gastrintestinal baixa, hemorragia retal, hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia hemorroidária, hemorragia do intestino grosso, hemorragia gastrointestinal alta, hemorragia gastrintestinal, hemorragia na boca.
[f] Termo combinado do evento adverso “dispneia” inclui os seguintes termos preferidos: dispneia, dispneia ao esforço.
[g] Termo combinado do evento adverso “hipotensão” inclui os seguintes termos preferidos: hipotensão, hipotensão ortostática.
[h] Termo combinado do evento adverso “sepse” inclui os seguintes termos preferidos: sepse, urosepse.
Neuropatia Periférica
Durante o período inicial de tratamento (até 24 semanas), as reações adversas de neuropatia periférica foram principalmente neuropatia sensorial periférica (RVd 70,2% versus Rd 33,2%) e neuropatia motora periférica (RVd 16,4% versus Rd 5,1%). Neuropatia sensorial periférica e neuropatia motora periférica foram Grau 3 e 4 em 20,6% e 6,5% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd versus 1,6% e 1,2% no grupo Rd, respectivamente. Apenas 1 participante de pesquisa apresentou neuropatia motora e sensorial Grau 4 (ambas). Eventos adversos graves de neuropatia periférica foram reportados em ≤ 1,5 % dos pacientes em ambos os braços de tratamento. Oito por cento (8%) dos pacientes descontinuaram o tratamento devido à neuropatia periférica, 4,6% devido à neuropatia sensorial periférica e 1,1% por neuropatia motora periférica no grupo RVd e < 0,5% no grupo Rd. Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de bula do produto. Não surgiram novas reações adversas clinicamente relevantes nos ciclos posteriores de tratamento.
Reações adversas comum, Grau 3/4 e graves do tratamento emergente pela classe de sistemas e órgãos e termo preferido durante o período inicial de tratamento (PETHEMA GEM2012: população de segurança)
PETHEMA GEM2012 Grupos Reunidos A e B (RVd) (N=458) |
|||
Classe de Sistemas e Órgãos / Termo Preferido |
Todos 1 n (%) | Grau 3/4 2 n (%) |
Grave 3 n (%) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
|||
Neutropenia % [a] |
146 (31,9) | 59 (12,9) |
N/A |
Trombocitopenia |
116 (25,3) | 29 (6,3) | -- |
Anemia |
69 (15,1) | 9 (2,0) |
N/A |
41 (9,0) | 5 (1,1) | -- | |
Linfopenia |
N/A | 7 (1,5) |
N/A |
Distúrbios do sistema nervoso |
|||
Neuropatia periférica [b] |
161 (35,2) | 15 (3,3) | -- |
Neuralgia |
25 (5,5) | N/A | -- |
Infecções e infestações |
|||
Sepse @ [c] |
N/A | 9 (2,0) |
10 (2,2) |
Pneumonia @ [d] |
27 (5,9) | 11 (2,4) |
27 (5,9) |
Infecção das vias respiratórias @ |
N/A | 7 (1,5) |
20 (4,4) |
Infecção do trato urinário |
N/A | N/A |
6 (1,3) |
Distúrbios gastrintestinais |
|||
Diarreia |
59 (12,9) | N/A |
N/A |
Obstipação |
55 (12,0 | N/A |
N/A |
Distúrbios gerais e condições do local da administração |
|||
Astenia |
56 (12,2) | N/A |
N/A |
Febre |
N/A | N/A |
12 (2,6) |
Distúrbios vasculares |
|||
Embolia pulmonar [e] |
3 (0,66) | 2 (0,44) |
3 (0,66) |
Distúrbios cardíacos |
|||
Insuficiência cardíaca [f] |
N/A | N/A |
5 (1,1) |
Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo |
|||
Erupção [g] |
N/A | 5 (1,1) |
6 (1,3) |
Erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos [h] |
3 (0,66) | 3 (0,66) |
3 (0,66) |
Distúrbios renal e urinário |
|||
Insuficiência renal @ [i] |
N/A | N/A |
5 (1,1) |
Distúrbios hepatobiliares |
|||
Hepatotoxicidade |
N/A | 5 (1,1) |
N/A |
Observação: O tratamento inicial incluía fase de indução em PETHEMA GEM2012. Os eventos adversos são codificados usando MedDRA versão 15.1. Um indivíduo de pesquisa com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez em cada classe de sistemas e órgãos/termo preferido. Todos os eventos adversos que satisfazem os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
[1] Todos os eventos adversos do tratamento emergente com ≥ 5% dos indivíduos de pesquisa.
[2] Todos os eventos adversos Grau 3 ou 4 do tratamento emergente com ≥ 1% dos participantes de pesquisa.
[3] Todos os eventos adversos graves do tratamento emergente com ≥ 1% dos participantes de pesquisa.
@ ‑ RAMs em que ao menos uma resultou em desfecho fatal % ‑ RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).
[a] Termo combinado do evento adverso “neutropenia” inclui os seguintes termos preferidos: neutropenia, neutropenia febril.
[b] Termo combinado do evento adverso “neuropatia periférica” inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, polineuropatia.
[c] Termo combinado do evento adverso “sepse” inclui os seguintes termos preferidos: sepse, choque séptico, sepse por enterobacter, sepse por pseudomonas, sepse pulmonar.
[d] Termo combinado do evento adverso “pneumonia” inclui os seguintes termos preferidos: pneumonia, pneumonia pneumocócica.
[e] Termo combinado do evento adverso “embolia pulmonar” representa o termo preferido “embolia pulmonar”.
[f] Termo combinado do evento adverso “insuficiência cardíaca” inclui os seguintes termos preferidos: insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva.
[g] Termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme, exfoliação cutânea.
[h] Termo combinado do evento adverso “erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos” é representativa do termo preferido “erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)”.
[i] Termo combinado do evento adverso “insuficiência renal” inclui os seguintes termos preferidos: insuficiência renal, insuficiência renal aguda.
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante
Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportadas durante o período pós-transplante$ e tratamento de manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial (CALGB 100104: população de segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido |
Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1] | Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2] |
Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3] |
|||
Manutenção com Lenalidomida (N=224) n (%) |
Manutenção com Placebo [4] (N=221) n (%) | Manutenção com Lenalidomida (N=224) n (%) | Manutenção com Placebo [4] (N=221) n (%) | Manutenção com Lenalidomida (N=224) n (%) |
Manutenção com Placebo [4] (N=221) n (%) |
|
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||||
Neutropenia |
177 (79,0) | 94 (42,5) | 133 (59,4) | 73 (33,0) | 10 (4,5) |
1 (0,5) |
Trombocitopenia |
162 (72,3) | 101 (45,7) | 84 (37,5) | 67 (30,3) | 6 (2,7) |
2 (0,9) |
Leucopenia |
51 (22,8) | 25 (11,3) | 45 (20,1) | 22 (10,0) | 4 (1,8) |
0 (0,0) |
Anemia |
47 (21,0) | 27 (12,2) | 23 (10,3) | 18 (8,1) | N/A |
N/A |
Linfopenia |
40 (17,9) | 29 (13,1) | 37 (16,5) | 26 (11,8) | -- |
-- |
Neutropenia febril |
39 (17,4) | 34 (15,4) | 39 (17,4) | 34 (15,4) | 6 (2,7) |
1 (0,5) |
Infecções e infestações |
||||||
Infecção do trato respiratório superior |
60 (26,8) | 35 (15,8) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Infecção neutropênica |
40 (17,9) | 19 (8,6) | 27 (12,1) | 14 (6,3) | N/A |
N/A |
Pneumonias [a] |
31 (13,8) |
15 (6,8) |
23 (10,3) |
7 (3,2) | N/A |
N/A |
Infecção pulmonar |
21 (9,4) | 2 (0,9) | 19 (8,5) | 2 (0,9) | 21 (9,4) |
2 (0,9) |
Infecção do trato respiratório inferior |
13 (5,8) | 5 (2,3) | N/A | N/A | -- | -- |
Infecção |
12 (5,4) | 6 (2,7) | 9 (4,0) | 5 (2,3) | 3 (1,3) |
0 (0,0) |
Infecção do trato urinário |
N/A | N/A | N/A | N/A | 3 (1,3) |
0 (0,0) |
Infecção bacteriana do trato respiratório inferior |
N/A | N/A | 4 (1,8) | 0 (0,0) | -- |
-- |
N/A | N/A | 4 (1,8) | 0 (0,0) | -- |
-- |
|
Distúrbios gastrintestinais |
||||||
Diarreia |
122 (54,5) | 83 (37,6) | 22 (9,8) | 17 (7,7) | N/A |
N/A |
Náusea |
33 (14,7) | 22 (10,0) | 16 (7,1) | 10 (4,5) | N/A |
N/A |
Vômito |
17 (7,6) | 12 (5,4) | 8 (3,6) | 5 (2,3) | N/A |
N/A |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
||||||
Fadiga |
51 (22,8) | 30 (13,6) | 21 (9,4) | 9 (4,1) | N/A |
N/A |
Pirexia |
17 (7,6) | 10 (4,5) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
||||||
Erupção cutânea |
71 (31,7) | 48 (21,7) | 11 (4,9) | 5 (2,3) | N/A |
N/A |
Prurido |
N/A | N/A | 3 (1,3) | 0 (0,0) | -- |
-- |
Distúrbios do sistema nervoso |
||||||
Cefaleia |
N/A | N/A | 5 (2,2) | 1 (0,5) | -- |
-- |
Investigações |
||||||
Alanina aminotransferase aumentada |
16 (7,1) | 3 (1,4) | 8 (3,6) | 0 (0,0) | N/A |
N/A |
Aspartato aminotransferase aumentada |
13 (5,8) | 5 (2,3) | 6 (2,7) | 0 (0,0) | N/A |
N/A |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||||||
Hipocalemia |
24 (10,7) | 13 (5,9) | 16 (7,1) | 12 (5,4) | -- |
-- |
Desidratação |
N/A | N/A | 7 (3,1) | 3 (1,4) | N/A |
N/A |
Distúrbios hepatobiliares |
||||||
Hiperbilirrubinemia |
34 (15,2) | 19 (8,6) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||||||
Tosse |
23 (10,3) | 12 (5,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Dispneia |
15 (6,7) | 9 (4,1) | 8 (3,6) | 4 (1,8) | 6 (2,7) |
2 (0,9) |
Distúrbios vasculares |
||||||
Trombose venosa profunda [b] |
N/A | N/A | 5 (2,2) | 2 (0,9) | N/A |
N/A |
Observação: Os eventos adversos são codificados pela classe de sistemas e órgãos e termos preferidos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Os eventos adversos com datas de encerramento do período de relatório antes da data da primeira dose e eventos adversos com períodos de relatório que abrangem a primeira data da dose são excluídos desta análise Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos por enquanto - indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
$Reações adversas relatadas durante o período pós-transplante em pacientes que foram submetidos a HDM /TACT- melfalano de alta dose / transplante autólogo de células-tronco e depois tratamento de manutenção com Lenalidomida.
1 Todos os eventos adversos emergentes de tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no grupo de manutenção com Lenalidomida e ≥ 2% maior frequência (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
3 Todos os eventos adversos sérios emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo. Eventos adversos graves refere-se a eventos adversos do AdEERS (Adverse Event Expedited Reporting System).
4 Inclui eventos do tratamento de manutenção de Placebo antes do cruzamento para Lenalidomida.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em um resultado fatal. Observe que nenhuma das RAMs identificadas pela CALGB teve um resultado fatal.
% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) Note-se que o critério de seriedade de rsico à vida não foi documentado especificamente no estudo CALGB.
Definição do termos de RAMs combinadas:
[a] O termo combinado do evento adverso "Pneumonias" inclui os seguintes termos preferidos: Pneumonia, pneumonite, pneumonia lobar, distúrbio pulmonar, pneumonia viral, pneumonia estreptocócica.
[b] O termo combinado do evento adverso combinado "trombose venosa profunda" inclui os seguintes termos preferidos: trombose e trombose venosa.
Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportadas durante o tratamento de manutenção (IFM 2005-02: população de segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido |
Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1] | Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2] |
Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3] |
|||
Manutenção com Lenalidomida (N=293) n (%) |
Manutenção com Placebo (N=280) n (%) | Manutenção com Lenalidomida (N=293) n (%) | Manutenção com Placebo (N=280) n (%) | Manutenção com Lenalidomida (N=293) n (%) |
Manutenção com Placebo (N=280) n (%) |
|
Infecções e infestações |
||||||
Pneumonias [a]% |
50 (17,1) | 13 (4,6) | 27 (9,2) | 5 (1,8) | 31 (10,6) |
5 (1,8) |
Bronquite |
139 (47,4) | 104 (37,1) | 4 (1,4) | 1 (0,4) | 6 (2,0) |
0 (0,0) |
Nasofaringite |
102 (34,8) | 84 (30,0) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Gastroenterite |
66 (22,5) | 55 (19,6) | 6 (2,0) | 0 (0,0) | 3 (1,0) |
0 (0,0) |
Rinite |
44 (15,0) | 19 (6,8) | -- | -- | -- |
-- |
Sinusite |
41 (14,0) | 26 (9,3) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Influenza |
39 (13,3) | 19 (6,8) | 3 (1,0) | 0 (0,0) | 3 (1,0) |
0 (0,0) |
Infecção do trato respiratório superior |
32 (10,9) | 18 (6,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Herpes zoster |
N/A | N/A | 6 (2,0) | 2 (0,7) | 5 (1,7) |
0 (0,0) |
Infecção |
17 (5,8) | 5 (1,8) | -- | -- | -- |
-- |
Sepse [b]@ |
N/A | N/A | 4 (1,4) | 1 (0,4) | 6 (2,0) |
1 (0,4) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||||
Neutropenia% |
178 (60,8) | 33 (11,8) | 158 (53,9) | 21 (7,5) | 10 (3,4) |
0 (0,0) |
Leucopenia |
93 (31,7) | 21 (7,5) | 71 (24,2) | 5 (1,8) | -- |
-- |
Trombocitopenia% |
69 (23,5) | 29 (10,4) | 38 (13,0) | 8 (2,9) | N/A |
N/A |
Anemia |
26 (8,9) |
15 (5,4) |
11 (3,8) | 3 (1,1) | N/A |
N/A |
Linfopenia |
N/A | N/A | 11 (3,8) | 2 (0,7) | -- |
-- |
Pancitopenia% |
N/A | N/A | 7 (2,4) | 1 (0,4) | 4 (1,4) |
0 (0,0) |
Neutropenia febril |
N/A | N/A | 5 (1,7) | 1 (0,4) | 7 (2,4) |
1 (0,4) |
Distúrbios gastrintestinais |
||||||
Diarreia |
114 (38,9) | 34 (12,1) | 7 (2,4) | 0 (0,0) | N/A |
N/A |
Constipação |
37 (12,6) | 25 (8,9) | N/A | N/A | -- |
-- |
Dor abdominal |
31 (10,6) | 15 (5,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Dor abdominal superior |
20 (6,8) | 12 (4,3) | N/A | N/A | -- |
-- |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||||||
Espasmos musculares |
98 (33,4) | 43 (15,4) | N/A | N/A | -- |
-- |
Mialgia |
19 (6,5) | 12 (4,3) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Dor musculoesquelética |
19 (6,5) | 11 (3,9) | -- | -- | -- |
-- |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
||||||
Astenia |
87 (29,7) | 53 (18,9) | 10 (3,4) | 2 (0,7) | -- |
-- |
Pirexia |
60 (20,5) | 26 (9,3) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Fadiga |
31 (10,6) | 15 (5,4) | 3 (1,0) | 0 (0,0) | -- |
-- |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||||||
Tosse |
80 (27,3) | 56 (20,0) | -- | -- | -- |
-- |
Dispneia |
17 (5,8) | 9 (3,2) | N/A | N/A | -- |
-- |
Rinorreia |
15 (5,1) | 6 (2,1) | -- |
-- |
||
Embolia pulmonar |
N/A | N/A | N/A | N/A | 3 (1,0) |
0 (0,0) |
Distúrbios do sistema nervoso |
||||||
Parestesia |
39 (13,3) | 30 (10,7) | N/A | N/A | -- |
-- |
Neuropatia periférica [c] |
29 (9,9) | 15 (5,4) | N/A | N/A | N/A |
N/A |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
||||||
31 (10,6) | 21 (7,5) | -- | -- | -- |
-- |
|
Erupção cutânea |
N/A | N/A | 3 (1,0) | 0 (0,0) | N/A |
N/A |
Distúrbios vasculares |
||||||
Trombose venosa profunda % [d] |
N/A | N/A | 4 (1,4) | 1 (0,4) | 4 (1,4) |
1 (0,4) |
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) |
||||||
Síndrome mielodisplásica |
N/A | N/A | N/A | N/A | 3 (1,0) |
0 (0,0) |
Observação: Os eventos adversos são codificados pela classe de sistemas e órgãos e termos preferidos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos por enquanto - indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
1 Todos os eventos adversos emergentes de tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no grupo de manutenção com Lenalidomida e ≥ 2% maior frequência (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
3 Todos os eventos adversos sérios emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em um resultado fatal.
% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
Definição do termos de RAMs combinadas:
[a] O termo combinado do evento adverso "Pneumonias" inclui os seguintes termos preferidos: distúrbio pulmonar, pneumonia, pneumonia pneumocócica, broncopneumonia, pneumonia legionella, pneumonia klebsiella, pneumonia por pneumonia pneumocítica, pneumonia lobar, pneumonia viral, pneumonia micoplasmática.
[b] O termo combinado do evento adverso "Sepse" inclui os seguintes termos preferidos: sepse estafilocócica, sepse bacteriana, choque séptico, sepse pneumocócica.
[c] O termo combinado do evento adverso "neuropatia periférica" inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, polineuropatia, neuropatia sensorial periférica.
[d] O termo combinado do evento adverso "trombose venosa profunda" inclui os seguintes termos preferidos: trombose venosa profunda, trombose venosa, trombose.
Mieloma múltiplo refratário/recidivado
Reações adversas ao medicamento (RAMs) com Lenalidomida em estudos clínicos agrupados de mieloma múltiplo tratado anteriormente (MM-009 e MM010)
Eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 2% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido |
Todas RAMs Len/Dex (N = 353) N (%) |
Todas RAMs Placebo/Dex (N = 350) N (%) |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
||
Fadiga |
155 (43,9) |
146 (41,7) |
Pirexia |
97 (27,5) |
82 (23,4) |
Edema periférico |
93 (26,3) |
74 (21,1) |
Dor torácica |
29 (8,2) |
20 (5,7) |
Letargia |
24 (6,8) |
8 (2,3) |
Distúrbios gastrintestinais |
||
Diarreia @ |
136 (38,5) |
96 (27,4) |
Constipação @ |
143 (40,5) |
74 (21,1) |
Náusea @ |
92 (26,1) |
75 (21,4) |
Vômito @ |
43 (12,2) |
33 (9,4) |
Dor abdominal @ |
35 (9,9) |
22 (6,3) |
Boca seca |
25 (7,1) |
13 (3,7) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||
Câimbra muscular |
118 (33,4) |
74 (21,1) |
Dor nas costas |
91 (25,8) |
65 (18,6) |
Dor óssea |
48 (13,6) |
39 (11,1) |
Dor no membro |
42 (11,9) |
32 (9,1) |
Distúrbios do sistema nervosa |
||
Tontura |
82 (23,2) |
59 (16,9) |
Tremor |
75 (21,2) |
26 (7,4) |
Disgeusia |
54 (15,3) |
34 (9,7) |
Hipoestesia |
36 (10,2) |
25 (7,1) |
Neuropatiaa |
23 (6,5) |
13 (3,7) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||
Dispneia |
83 (23,5) |
60 (17,1) |
Nasofaringite |
62 (17,6) |
31 (8,9) |
48 (13,6) |
33 (9,4) |
|
Bronquite |
40 (11,3) |
30 (8,6) |
Infecções b e infestações |
||
Infecção do trato respiratório superior |
87 (24,6) |
55 (15,7) |
Pneumonia @ |
48 (13,6) |
29 (8,3) |
Infecção do trato urinário |
30 (8,5) |
19 (5,4) |
Sinusite |
26 (7,4) |
16 (4,6) |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
||
Erupção cutânea c |
75 (21,2) |
33 (9,4) |
Hiperidrose |
35 (9,9) |
25 (7,1) |
Pele seca |
33 (9,3) |
14 (4,0) |
Prurido |
27 (7,6) |
18 (5,1) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||
Anemia @ |
111 (31,4) |
83 (23,7) |
Neutropenia% |
149 (42,2) |
22 (6,3) |
Trombocitopenia @ |
76 (21,5) |
37 (10,6) |
Leucopenia |
28 (7,9) |
4 (1,1) |
Linfopenia |
19 (5,4) |
5 (1,4) |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||
Apetite reduzido |
24 (6,8) |
14 (4,0) |
Anorexia |
55 (15,6) |
34 (9,7) |
Hipocalemia |
48 (13,6) |
21 (6,0) |
Hipocalcemia |
31 (8,8) |
10 (2,9) |
Desidratação |
23 (6,5) |
15 (4,3) |
Hipomagnesemia |
24 (6,8) |
10 (2,9) |
Distúrbios oculares |
||
Visão turva |
61 (17,3) |
40 (11,4) |
Distúrbios vasculares |
||
Trombose venosa profunda% |
33 (9,3) |
15 (4,3) |
Hipertensão |
28 (7,9) |
20 (5,7) |
Hipotensão |
25 (7,1) |
15 (4,3) |
Investigações |
||
Perda de peso |
69 (19,5) |
52 (14,9) |
N - Número de indivíduos.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito).
ª – Todos os termos preferidos sob o MedDRA SMQ (Standardized MedDRA Query) da neuropatia de natureza sensorial periférica serão considerados listados.
b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.
c - Todos os termos preferidos de erupção cutânea serão considerados listados.
Eventos adversos de Grau 3 e 4 decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 1% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido |
RAMs de Grau 3/4 Len/Dex (N = 353) N (%) |
RAMs de Grau 3/4 Placebo/Dex |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
||
Fadiga |
23 (6,5) |
17 (4,9) |
Distúrbios gastrintestinais |
||
Diarreia@ |
11 (3,1) |
4 (1,1) |
Constipação@ |
7 (2,0) |
1 (0,3) |
Náusea@ |
6 (1,7) |
2 (0,6) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||
Fraqueza muscular |
20 (5,7) |
10 (2,9) |
Distúrbios do sistema nervosa |
||
Tontura |
7 (2,0) |
3 (0,9) |
Síncope |
10 (2,8) |
3 (0,9) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||
Embolia pulmonar@ |
14 (4,0) |
3 (0,9) |
Distúrbio respiratório@ |
4 (1,1) |
0 (0,0) |
Infecçõesb e infestações |
||
Pneumonia@ |
30 (8,5) |
19 (5,4) |
Infecção do trato urinário |
5 (1,4) |
1 (0,3) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||
Anemia@ |
35 (9,9) |
20 (5,7) |
Neutropenia% |
118 (33,4) |
12 (3,4) |
Trombocitopenia@ |
43 (12,2) |
22 (6,3) |
Leucopenia |
14 (4,0) |
1 (0,3) |
Linfopenia |
10 (2,8) |
4 (1,1) |
Neutropenia febril% |
8 (2,3) |
8 (2,3) |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||
Hipocalemia |
17 (4,8) |
5 (1,4) |
Hipocalcemia |
13 (3,7) |
6 (1,7) |
Hipofosfatemia |
9 (2,5) |
0 (0,0) |
Distúrbios oculares |
||
Catarata |
6 (1,7) |
1 (0,3) |
Catarata unilateral |
5 (1,4) |
0 (0,0) |
Distúrbios vasculares |
||
Trombose venosa profunda% |
29 (8,2) |
12 (3,4) |
Distúrbios psiquiátricos |
||
Depressão |
10 (2,8) |
6 (1,7) |
Distúrbios cardíacos |
||
Fibrilação atrial@ |
13 (3,7) |
4 (1,1) |
6 (1,7) |
1 (0,3) |
|
Insuficiência cardíaca congestiva@ |
5 (1,4) |
1 (0,3) |
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito).
b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.
Eventos adversos sérios decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 1% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido |
RAMs Sérias Len/Dex (N = 353) N (%) |
RAMs Sérias Placebo/Dex |
Distúrbios gastrintestinais |
||
Diarreia@ |
6 (1,7) |
2 (0,6) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||
Dor óssea |
4 (1,1) |
0 (0,0) |
Distúrbios do sistema nervosa |
||
Acidente vascular cerebral@ |
7 (2,0) |
3 (0,9) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||
Embolia pulmonar@ |
13 (3,7) |
3 (0,9) |
Infecçõesb e infestações |
||
Pneumonia@ |
33 (9,3) |
21 (6,0) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||
Neutropenia febril% |
6 (1,7) |
0 (0,0) |
Distúrbios vasculares |
||
Trombose venosa profunda% |
26 (7,4) |
11 (3,1) |
Distúrbios cardíacos |
||
Fibrilação atrial@ |
11 (3,1) |
2 (0,6) |
Insuficiência cardíaca congestiva@ |
5 (1,4) |
0 (0,0) |
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito).
b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.
Síndrome mielodisplásica
RAMs para a indicação SMD são originários do programa clínico de SMD que consiste de um estudo não controlado concluído (CC-5013-MDS-003) e um estudo controlado por placebo concluído (CC-5013-MDS-004) em pacientes com anormalidade citogenética de deleção (5q).
RAMs Lenalidomida em SMD com deleção 5q no estudo clínico não controlado em MDS-003 e no estudo clínico controlado por placebo MDS-004
Estudo |
MDS-003 |
MDS-004 |
|||||||
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido |
Todas RAMs Lenalidomida 10 mg (N = 148) N (%) |
RAMs de Grau 3/4 Lenalidomida 10 mg (N = 148) N (%) |
RAMs Sérias Lenalidomida 10 mg (N = 148) N (%) |
Todas RAMs * (10 e 5 mg QD) (N=138) N (%) |
Todas RAMs * Placebo (N = 67) N (%) |
Todas RAMs de Grau 3/4# (10 e 5 mg QD) (N = 138) N (%) |
Todas RAMs de Grau 3/4# Placebo (N = 67) N (%) |
RAMs Sérias& (10 e 5 mg QD) (N=138) N (%) |
RAMs Sérias& Placebo |
Distúrbios gastrintestinais |
|||||||||
Diarreia |
90 (60,8) | 10 (6,8) | 4 (2,7) | 48 (34,8) | 12 (17,9) | 4 (2,9) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Náusea |
41 (27,7) | 7 (4,7) | - | 27 (19,6) | 6 (9,0) | 2 (1,4) | 0 (0,0) | - | - |
Constipação |
39 (26,4) | - | - | 27 (19,6) | 5 (7,5) | - | - | - | - |
Dor abdominal |
28 (18,9) | - | - | 15 (10,9) | 4 (6,0 | - | - | - | - |
Vômito |
21 (14,2) | - | - | 13 (9,4) | 4 (6,0 | - | - | - | - |
Boca seca |
13 (8,8) | - | - | 9 (6,5) | 2 (3,0) | - | - | - | - |
Dor abdominal superior |
14 (9,5) | - | - | 10 (7,2) | 1 (1,5) | - | - | - | - |
Dispepsia |
5 (3,4) | - | - | 8 (5,8) | 1 (1,5) | - | - | - | - |
- | 1 (0,7) | - | - | - | 3 (2,2) | 0 (0,0) | - | - | |
Infecções e infestações |
|||||||||
- | 0 (0,0) | 0 (0,0) | - | - | 2 (1,4) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
|
Pneumonia@ |
- | 14 (9,5) | 15 (10,1) | - | - | 4 (2,9) | 1 (1,5) | 4 (2,9) |
1 (1,5) |
Infecção do trato urinário |
23 (15,5) | 3 (2,0) | 2 (1,4) | 13 (9,4) | 4 (6,0) | 2 (1,4) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Infecção do trato respiratório |
- | - | - | - | - | - | - | - | - |
Infecção do trato respiratório superior |
49 (33,1) | - | - | 15 (10,9 | 4 (6,0) | - | - | - | - |
0 (0,0) | - | - | 7 (5,1) | 1 (1,5) | - | - | - | - | |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
|||||||||
Embolia pulmonar@ |
- | 5 (3,4) | 5 (3,4) | - | - | 4 (2,9) | 0 (0,0) | 4 (2,9) |
0 (0,0) |
Nasofaringite |
27 (18,2) | - | - | 16 (11,6) | 5 (7,5) | - | - | - | - |
Tosse |
38 (25,7) | - | - | 16 (11,6) | 4 (6,0) | - | - | - | - |
Bronquite |
20 (13,5) | 1 (0,7) | - | 16 (11,6) | 3 (4,5) | 2 (1,4) | 0 (0,0) | - | - |
Epistaxe |
22 (14,9) | - | - | 7 (5,1) | 2 (3,0) | - | - | - | - |
Faringite |
0 (0,0) | - | - | 13 (9,4) | 1 (1,5) | - | - | - | - |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|||||||||
Fadiga |
62 (41,9) | - | 25 (18,1) | 5 (7,5) | - | - | - | - | - |
Edema periférico |
48 (32,4) | - | 21 (15,2) | 5 (7,5) | - | - | - | - | - |
Pirexia |
39 (26,4) | 5 (3,4) | 19 (13,8) | 4 (6,0) | 2 (1,4) | - | 0 (0,0) | - | - |
Distúrbios do sistema nervoso |
|||||||||
Dor de cabeça |
33 (22,3) | - | - | 20 (14,5) | 6 (9,0) | - | - | - | - |
Tontura |
37 (25,0) | - | - | 14 (10,1) | 3 (4,5) | - | - | - | - |
Parestesia |
11 (7,4) | - | - | 10 (7,2) | 3 (4,5) | - | - | - | - |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
|||||||||
Anemia |
- | - | 8 (5,4) | - | - | - | - | 4 (2,9) |
0 (0,0) |
Neutropenia febril@ |
- | 11 (7,4) | 8 (5,4) | - | - | 3 (2,2) | 0 (0,0) | 3 (2,2) |
0 (0,0) |
Neutropenia% |
98 (66,2) | 96 (64,9) | 10 (6,8) | 106 (76,8) | 12 (17,9) | 103 (74,6) | 10 (14,9) | 8 (5,8) |
0 (0,0) |
Leucopenia |
20 (13,5) | 15 (10,1) | - | 17 (12,3) | 3 (4,5) | 15 (10,9) | 0 (0,0) | - | - |
Trombocitopenia% |
96 (64,9) | 81 (54,7) | 6 (4,1) | 64 (46,4) | 2 (3,0) | 51 (37,0) | 1 (1,5) | 8 (5,8) |
0 (0,0) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
|||||||||
Dor nas costas |
40 (27,0) | 9 (6,1) | 1 (0,7) | 13 (9,4) | 4 (6,0) | 3 (2,2) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Espasmos musculares |
36 (24,3) | - | - | 23 (16,7) | 6 (9,0) | - | - | - | - |
Artralgia |
38 (25,7) | - | - | 10 (7,2) | 1 (1,5) | - | - | - | - |
Mialgia |
19 (12,8) | - | - | 7 (5,1) | 2 (3,0) | - | - | - | - |
Dor nas extremidades |
29 (19,6) | - | - | 9 (6,5) | 1 (1,5) | - | - | - | - |
Dor musculoesquelética |
21 (14,2) | - | - | 12 (8,7) | 3 (4,5) | - | - | - | - |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
|||||||||
Hiperglicemia% |
- | 1 (0,7) | 0 (0,0) | - | - | 2 (1,4) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Apetite reduzido |
27 (18,2) | 3 (2,0) | - | 12 (8,7) | 2 (3,0) | 2 (1,4) | 0 (0,0) | - | - |
Excesso de ferro |
4 (2,7) | - | - | 7 (5,1) | 2 (3,0) | - | - | - | - |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
|||||||||
Prurido |
66 (44,6) |
4 (2,7) |
- | 35 (25,4) | 3 (4,5) | 2 (1,4) | 0 (0,0) | - |
- |
Pele seca |
21 (14,2) |
- | - |
14 (10,1) |
1 (1,5) | - | - | - | - |
Erupção cutânea |
60 (40,5) |
10 (6,8) | - |
25 (18,1) |
1 (1,5) | 3 (2,2) | 0 (0,0) | - | - |
Distúrbios vasculares |
|||||||||
Trombose venosa profunda% |
- | 7 (4,7) | 5 (3,4) | - | - | 5 (3,6) | 1 (1,5) | - |
1 (1,5) |
Hematoma |
5 (3,4) | - | - | 7 (5,1) | 2 (3,0) | - | - | - | - |
Hipertensão |
13 (8,8) | - | - | 9 (6,5) | 0 (0,0) | - | - | - | - |
Investigações |
|||||||||
Alanina aminotransferase aumentada |
13 (8,8) | 5 (3,4) | - | 11 (8,0) | 2 (3,0) | 3 (2,2) | 0 (0,0) | - | - |
Peso reduzido |
12 (8,1) | - | - | 8 (5,8) | 1 (1,5) | - | - | - | - |
Distúrbios cardíacos |
|||||||||
Infarto agudo do miocárdio@ |
- | 2 (1,4) | 2 (1,4) | - | - | 2 (1,4) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Fibrilação atrial@ |
- | 4 (2,7) | 3 (2,0) | - | - | 2 (1,4) | 0 (0,0) | - | - |
Insuficiência cardíaca@ |
- | 2 (1,4) | 2 (1,4) | - | - | 2 (1,4) | 0 (0,0) | 3 (2,2) |
0 (0,0) |
Distúrbios renais e urinários |
|||||||||
Insuficiência renal@ |
- | 3 (2,0) | 2 (1,4) | - | - | 2 (1,4) | 0 (0,0) | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Distúrbios psiquiátricos |
|||||||||
Insônia |
19 (12,9) | - | - | - | 5 (7,5) | - | - | - | - |
Alteração de humor |
- | - | 0 (0,0) | - | - | - | - | 2 (1,4) |
0 (0,0) |
Ferimento, envenenamento e complicações processuais |
|||||||||
Queda |
- | 3 (2,0) | - | - | - | 3 (2,2) | 0 (0,0) | - | - |
N - Número de indivíduos.
* - MDS-004 RAMs - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos em Lenalidomida e no mínimo 2% de diferença na proporção entre o regime de dose inicial de 10 mg e 5 mg QD versus placebo (fase duplo-cega - população de segurança).
# - MDS-004 RAMs de Grau 3/4 - Todos os eventos adversos de Grau 3/4 decorrentes do tratamento em 1% dos indivíduos em Lenalidomida e no mínimo 1% de diferença na proporção entre o regime de 10 mg e 5 mg versus placebo (fase duplo-cega - população de segurança).
& - MDS-004 RAMs sérias - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento em 1% dos indivíduos em Lenalidomida e no mínimo 1% de diferença na proporção entre o regime de 10 mg e 5 mg versus placebo (fase duplo-cega - população de segurança).
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal
Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (AUGMENT [CC - 5013-LNH-007]: População de Segurança)
Todas as RAMs 1 |
RAMs Grau 3/42 |
RAMs Graves3 |
||||
Classe de Sistemas e Órgãos /Termo Preferido | Lenalidomida Rituximabe (R²) (N=176) |
Rituximabe + Placebo (Controle) (N=180) |
Lenalidomida + Rituximabe (R²) (N=176) |
Rituximabe + Placebo (Controle) (N=180) |
Lenalidomida + Rituximabe (R²) (N=176) |
Rituximabe + Placebo (Controle) (N=180) |
Infecções e infestações |
||||||
Infecção de vias aéreas superiores | 32 (18,2) | 23 (12,8) | - | - | - | - |
Influenza % | 17 (9,7) | 8 (4,4) | - | - | - | - |
Pneumonia % | 13 (7,4) | 6 (3,3) | 6 (3,4) | 4 (2,2) | - | - |
Sinusite | 13 (7,4) | 5 (2,8) | - | - | - | - |
Infecção do trato urinário | 13 (7,4) | 7 (3,9) | - | - | - | - |
Bronquite | - | - | 2 (1,1) | 0 | - | - |
Gastroenterite | - | - | 2 (1,1) | 0 | - | - |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclusive cistos e pólipos) |
||||||
Exacerbação do Tumor | 19 (10,8) | 1 (0,6) | - | - | - | - |
Carcinoma espinocelular cutâneo | - | - | - | - | 2 (1,1) | 0 |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||||
Neutropenia % | 102 (58,0) | 40 (22,2) | 88 (50,0) | 23 (12,8) | 3 (1,7) | 0 |
Leucopenia %,a | 50 (28,4) | 29 (16,1) | 17 (9,7) | 5 (2,8) | - | - |
Anemia | 28 (15,9) | 8 (4,4) | 8 (4,5) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 0 |
Trombocitopenia % | 26 (14,8) | 8 (4,4) | 4 (2,3) | 2 (1,1) | - |
- |
Neutropenia febril % | - | - | 5 (2,8) | 1 (0,6) | 5 (2,8) | 0 |
Linfopenia b | - | - | 10 (5,7) | 4 (2,2) | - | - |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||||||
Apetite diminuído | 23 (13,1) | 11 (6,1) | 2 (1,1) | 0 | - | - |
Hipocalemia % | 14 (8,0) | 5 (2,8) | 4 (2,3) | 0 | - | - |
Distúrbios do sistema nervoso |
||||||
Cefaleia | 26 (14,8) | 17 (9,4) | - | - | - | - |
Tontura | 15 (8,5) | 9 (5,0) | - | - | - | - |
Distúrbios vasculares |
||||||
Hipotensão | 9 (5,1) | 1 (0,6) | - | - | - | - |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||||||
Tosse | 40 (22,7) | 31 (17,2) | - | - | - | - |
Dispneia | 19 (10,8) | 8 (4,4) | - | - | - | - |
Embolia pulmonar | - | - | 4 (2,3) | 1 (0,6) | 4 (2,3) | 1 (0,6) |
Distúrbios gastrintestinais |
||||||
Diarreia | 55 (31,3) | 41 (22,8) | 5 (2,8) | 0 | - | - |
Obstipação | 46 (26,1) | 25 (13,9) | - | - | - | - |
Dor abdominal | 22 (12,5) | 16 (8,9) | 2 (1,1) | 0 | - | - |
Vômitos | 17 (9,7) | 13 (7,2) | - | - | - | - |
Dispepsia | 16 (9,1) | 5 (2,8) | - | - | - | - |
Dor abdominal alta | 12 (6,8) | 7 (3,9) | - | - | - | - |
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo |
||||||
Erupção c | 33 (18,8) | 11 (6,1) | 5 (2,8) | 2 (1,1) | - | - |
Prurido | 21 (11,9) | 7 (3,9) | - | - | - | - |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||||||
Espasmos musculares | 23 (13,1) | 9 (5,0) | - | - | - | - |
Dor em extremidade | - | - | 2 (1,1) | 0 | - | - |
Distúrbios renais |
||||||
Lesão renal aguda | - | - | 2 (1,1) | 0 | 2 (1,1) | 0 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
||||||
Fadiga | 38 (21,6) | 33 (18,3) | - | - | - | - |
Febre | 37 (21,0) | 27 (15,0) | - | - | 3 (1,7) | 0 |
Astenia | 24 (13,6) | 19 (10,6) | - | - | - | - |
Edema periférico | 23 (13,1) | 16 (8,9) | - | - | - | - |
Calafrios | 14 (8,0) | 8 (4,4) | - | - | - | - |
Exames |
||||||
Peso diminuído | 12 (6,8) | 2 (1,1) | - | - | - | - |
Alanina aminotransferase aumentada | - | - | 3 (1,7) | 1 (0,6) | - | - |
Nota: A Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido refletem a codificação de eventos adversos com uso de MedDRA Versão 21.0. Um paciente com várias ocorrências de um evento adverso é contado apenas uma vez na Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido aplicável.
1 Todas as RAMs: eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥5% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 2% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).
2 RAMs Grau 3/4: eventos adversos decorrentes do tratamento Grau 3 ou 4 com no mínimo 1% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 1% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).
3 ADRs Graves: eventos adversos graves decorrentes do tratamento com no mínimo 1% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e
frequência no mínimo 1% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).
a “O termo combinado do evento adverso “leucopenia” inclui os seguintes termos preferidos: leucopenia e número de leucócitos diminuído.
b O termo combinado do evento adverso “linfopenia” inclui os seguintes termos preferidos: linfopenia e número de linfócitos diminuído.
c O termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção, erupção maculopapular, erupção generalizada.
@ - RAMs nas quais no mínimo uma resultou em desfecho fatal.
% - RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).
Reações Adversas Comuns Decorrentes do Tratamento, Grau 3/4 e Graves por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MAGNIFY [CC-5013- LNH-008]: População de Segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos /Termo Preferido | Todas as RAMs1 (N = 222) n (%) |
RAMs Grau 3/42 (N = 222) n (%) |
RAMs Graves3 (N = 222) n (%) |
Infecções e infestações |
|||
Infecção de vias aéreas superiores | 29 (13,1) | - | - |
Sinusite | 20 (9,0) | - | - |
Infecção do trato urinário | 17 (7,7) | 3 (1,4) | - |
Pneumonia | 14 (6,3) | 4 (1,8) | 4 (1,8) |
Bronquite | 12 (5,4) | - | - |
Sepse %,@ | - | 3 (1,4) | 4 (1,8) |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclusive cistos e pólipos) |
|||
Carcinoma basocelular % | - | 3 (1,4) | 5 (2,3) |
Carcinoma espinocelular cutâneo | - | - | 4 (1,8) |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
|||
Neutropenia % | 87 (39,2) | 74 (33,3) | 5 (2,3) |
Anemia | 46 (20,7) | 10 (4,5) | 4 (1,8) |
Trombocitopenia % | 45 (20,3) | 17 (7,7) | 4 (1,8) |
Leucopenia %,a | 34 (15,3) | 20 (9,0) | - |
Neutropenia febril % | - | 7 (3,2) | 7 (3,2) |
Linfopenia b | 20 (9,0) | 11 (5,0) | - |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
|||
Apetite diminuído | 31 (14,0) | - | - |
Hipocalemia | 27 (12,2) | 6 (2,7) | - |
Desidratação | 18 (8,1) | 7 (3,2) | 5 (2,3) |
Hipercalcemia % | - | 5 (2,3) | 5 (2,3) |
Hipofosfatemia | - | 4 (1,8) | - |
Hiperuricemia % | - | 3 (1,4) | - |
Distúrbios Psiquiátricos |
|||
Insônia | 18 (8,1) | - | - |
Depressão | 12 (5,4) | - | - |
Distúrbios do sistema nervoso |
|||
Cefaleia | 34 (15,3) | - | - |
Tontura | 27 (12,2) | - | - |
Disgeusia | 17 (7,7) | - | - |
Síncope | - | 3 (1,4) | - |
Neuropatia sensorial periférica | 16 (7,2) | - | - |
Distúrbios cardíacos |
|||
Fibrilação atrial % | - | 3 (1,4) | 3 (1,4) |
Distúrbios vasculares |
|||
Hipotensão % | 13 (5,9) | 3 (1,4) | - |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
|||
Tosse | 40 (18,0) | - | - |
Dispneia | 32 (14,4) | 4 (1,8) | 3 (1,4) |
Dor em orofaringe | 13 (5,9) | - | - |
Distúrbios gastrintestinais |
|||
Diarreia % | 74 (33,3) | 7 (3,2) | - |
Náuseas | 64 (28,8) | - | - |
Obstipação | 62 (27,9) | 3 (1,4) | - |
Dor abdominal | 32 (14,4) | 6 (2,7) | 3 (1,4) |
Vômitos | 23 (10,4) | - | - |
Dispepsia | 20 (9,0) | - | - |
Estomatite | 17 (7,7) | 3 (1,4) | - |
Boca seca | 14 (6,3) | - | - |
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo |
|||
Erupção c | 60 (27,0) | 3 (1,4) | - |
Prurido | 42 (18,9) | 3 (1,4) | - |
Pele seca | 16 (7,2) | - | - |
Sudorese noturna | 16 (7,2) | - | - |
Eritema | 12 (5,4) | - | - |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
|||
Artralgia | 27 (12,2) | - | - |
Dorsalgia | 25 (11,3) | - | - |
Espasmos musculares | 23 (10,4) | - | - |
Dor em Extremidade | 21 (9,5) | - | - |
Mialgia | 12 (5,4) | - | - |
Cervicalgia | 12 (5,4) | 5 (2,3) | - |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|||
Lesão renal aguda %,@ | - | 6 (2,7) | 7 (3,2) |
Fadiga | 109 (49,1) | 10 (4,5) | - |
Edema periférico | 41 (18,5) | - | - |
Febre | 21 (9,5) | - | - |
Calafrios | 17 (7,7) | - | - |
Astenia % | - | 3 (1,4) | - |
Exames |
|||
Peso diminuído | 14 (6,3) | - | - |
Alanina aminotransferase aumentada | - | 3 (1,4) | - |
A Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido refletem a codificação de eventos adversos com uso de MedDRA Versão 21.0. Um paciente com várias ocorrências de um evento adverso é contado apenas uma vez na Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido aplicável.
1 Todas as RAMs: eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos pacientes.
2 RAMs Grau 3/4: eventos adversos decorrentes do tratamento Grau 3 ou 4 em ≥ 1% dos pacientes.
3 RAMs Graves: eventos adversos graves decorrentes do tratamento em ≥ 1% dos pacientes.
a O termo combinado do evento adverso “leucopenia” inclui os seguintes termos preferidos: leucopenia e número de leucócitos diminuído.
b O termo combinado do evento adverso “linfopenia” inclui os seguintes termos preferidos: linfopenia e número de linfócitos diminuído.
c O termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção e erupção maculopapular.
@ - RAMs nas quais no mínimo uma resultou em desfecho fatal.
% - RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).
As reações adversas ao medicamento (RAM) para a indicação LCM são originárias do programa clínico LCM que foi constituído de um estudo não controlado concluído (CC-5013-MCL-001) e um estudo controlado por comparador concluído (CC-5013-MCL-002).
Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MCL-001: População de Segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido | Todas RAMs 1 (N=134) n (%) |
RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%) |
RAMs Sérias 3 (N=134) n (%) |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
|||
Fadiga | 45 (33,6) | 9 (6,7) | - |
Pirexia | 31 (23,1) | 3 (2,2) | 6 (4,5) |
Edema periférico | 21 (15,7) | - | - |
Astenia | 19 (14,2) | 4 (3,0) | 3 (2,2) |
Calafrios | 7 (5,2) | - | - |
Distúrbios gastrintestinais |
|||
Diarreia | 42 (31,3) | 8 (6,0) | 2 (1,5) |
Náusea | 40 (29,9) | - | 2 (1,5) |
Constipação | 21 (15,7) | - | - |
Vômito | 16 (11,9) | - | 2 (1,5) |
Dor abdominal | 13 (9,7) | 5 (3,7) | 4 (3,0) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
|||
Dor nas costas | 18 (13,4) | 2 (1,5) | - |
Espasmos musculares | 17 (12,7) | - | - |
Artralgia | 11 (8,2) | 2 (1,5) | - |
Dor nas extremidades | 10 (7,5) | - | - |
Fraqueza muscular | 8 (6,0) | 2 (1,5) | 3 (2,2) |
Distúrbios do sistema nervoso |
|||
Disgeusia | 8 (6,0) | - | - |
Dor de cabeça | 8 (6,0) | - | - |
Neuropatia periférica | 8 (6,0) | - | - |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
|||
Tosse | 38 (28,4) | - | - |
Dispneia | 24 (17,9) | 8 (6,0) | 4 (3,0) |
Embolia pulmonar | - | 2 (1,5) | - |
Distúrbio respiratório | - | 2 (1,5) | 2 (1,5) |
Infecções e infestações # |
|||
Pneumonia @ | 19 (14,2) | 12 (9,0) | 12 (9,0) |
Infecção do trato respiratório superior | 17 (12,7) | - | - |
Infecção do trato respiratório | 9 (6,7) | - | - |
Sinusite | 8 (6,0) | - | - |
Nasofaringite | 7 (5,2) | - | - |
Bacteremia | - | 2 (1,5) | 2 (1,5) |
Sepse estafilocócica | - | 2 (1,5) | 2 (1,5) |
Infecção do trato urinário | - | 2 (1,5) | 2 (1,5) |
Sepse @ | - | - | 2 (1,5) |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
|||
Erupção cutânea + | 30 (22,4) | 2 (1,5) | - |
Prurido | 23 (17,2) | - | - |
Pele seca | 10 (7,5) | - | - |
Sudorese noturna | 8 (6,0) | - | - |
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
|||
Neutropenia | 65 (48,5) | 58 (43,3) | - |
Trombocitopenia % | 48 (35,8) | 37 (27,6) | - |
Anemia | 41 (30,6) | 15 (11,2) | 2 (1,5) |
Leucopenia | 20 (14,9) | 9 (6,7) | 2 (1,5) |
Linfopenia | 10 (7,5) | 5 (3,7) | - |
Neutropenia febril | 8 (6,0) | 8 (6,0) | 7 (5,2) |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
|||
Apetite reduzido | 19 (14,2) | - | - |
Hipocalemia | 17 (12,7) | 3 (2,2) | - |
Desidratação | 10 (7,5) | 4 (3,0) | 4 (3,0) |
Hiponatremia | - | 3 (2,2) | - |
Hipocalcemia | - | 2 (1,5) | - |
Distúrbios renais |
|||
Insuficiência renal | - | 2 (1,5) | 2 (1,5) |
Distúrbios vasculares |
|||
Hipotensão @ | 9 (6,7) | 4 (3,0) | 7 (5,2) |
Trombose venosa profunda | - | 5 (3,7) | 2 (1,5) |
Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos) |
|||
Exacerbação tumoral | 13 (9,7) | - | - |
Carcinoma cutâneo de células escamosas | - | 4 (3,0) | 4 (3,0) |
Carcinoma basocelular | - | - | 2 (1,5) |
Investigações |
|||
Peso reduzido | 17 (12,7) | - | - |
1 MCL-001 RAMs - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos.
2 MCL-001 RAMs de Grau 3/4 - Todos os eventos adversos de Grau 3/4 decorrentes do tratamento em 2 ou mais indivíduos.
3 MCL-001 RAMs Sérias - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento em 2 ou mais indivíduos.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito)
# - Todos termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos de Infecções, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.
+ - Todos termos preferidos de erupção cutânea serão considerados listado.
Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MCL-002: População de Segurança)
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido * |
Todas RAMs a | RAMs de Grau 3/4 b | ||||
Lenalidomida |
Controle (N=83) n (%) |
Lenalidomida (N=167) n (%) |
Controle (N=83) n (%) |
Lenalidomida (N=167) n (%) |
Controle |
|
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático |
||||||
Neutropenia | 85 (50,9) | 29 (34,9) | 73 (43,7) | 28 (33,7) | 6 (3,6) | 0 (0,0) |
Anemia % | 48 (28,7) | 19 (22,9) | 14 (8,4) | 6 (7,2) | 6 (3,6) | 2 (2,4) |
Neutropenia febril % | 10 (6,0) | 2 (2,4) | 10 (6,0) | 2 (2,4) | 6 (3,6) | 2 (2,4) |
Distúrbios gastrintestinais |
||||||
Diarreia % | 38 (22,8) | 8 (9,6) | 6 (3,6) | 0 (0,0) | 6 (3,6) | 0 (0,0) |
Constipação | 29 (17,4) | 5 (6,0) | - | - | - | - |
Dor abdominal | 16 (9,6) | 4 (4,8) | 3 (1,8) | 0 (0,0) | - | - |
Vômito | - | - | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) |
Infecções e infestações |
||||||
Nasofaringite | 25 (15,0) | 5 (6,0) | - | - | - | - |
Infecção do trato respiratório superior | 20 (12,0) | 5 (6,0) | - | - | - | - |
Pneumonia * | 15 (9,0) | 4 (4,8) | 9 (5,4) | 2 (2,4) | 8 (4,8) | 2 (2,4) |
Herpes oral | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Infecção do trato urinário | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) | 2 (1,2) | 0 (0,0) |
Distúrbios gerais e condições do local de administração |
||||||
Fadiga | 35 (21,0) | 4 (4,8) | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Pirexia | 28 (16,8) | 10 (12,0) | 4 (2,4) | 1 (1,2) | - | - |
Astenia | 26 (15,6) | 11 (13,3) | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo |
||||||
Erupção cutânea ** | 27 (16,2) | 5 (6,0) | - | - | - | - |
Prurido | 15 (9,0) | 3 (3,6) | - | - | - | - |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
||||||
Tosse | 19 (11,4) | 4 (4,8) | - | - | - | - |
Embolia pulmonar % | - | - | 7 (4,2) | 0 (0,0) | 6 (3,6) | 0 (0,0) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo |
||||||
Dor nas costas | 15 (9,0) | 0 (0,0) | - | - | - | - |
Espasmos musculares | 13 (7,8) | 3 (3,6) | - | - | - | - |
Dor na extremidade | 13 (7,8) | 0 (0,0) | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Artralgia | 10 (6,0) | 2 (2,4) | - | - | - | - |
Distúrbios do sistema nervoso |
||||||
Dor de cabeça | 13 (7,8) | (0,0) | - | - | - | - |
Neuropatia sensorial periférica | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Letargia | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos |
||||||
Exacerbação tumoral | 16 (9,6) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | 0 (0,0) | - | - |
Carcinoma cutâneo de células escamosas | - | - | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) |
Distúrbios do ouvido e do labirinto |
||||||
Vertigem | 9 (5,4) | 0 (0,0) | - | - | - | - |
Distúrbios psiquiátricos |
||||||
Insônia | 9 (5,4) | 1 (1,2) | - | - | - | - |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||||||
Apetite reduzido | 19 (11,4) | 3 (3,6) | - | - | - | - |
Hipocalemia | 14 (8,4) | 1 (1,2) | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Distúrbios cardíacos |
||||||
Insuficiência cardíaca | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) | - | - |
Infarto do miocárdio (incluindo infarto agudo do miocárdio)*** | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) | 2 (1,2) | 0 (0,0) |
Distúrbios vasculares |
||||||
Hipotensão | - | - | - | - | 2 (1,2) | 0 (0,0) |
Observação: As Classes de Sistemas e Órgãos e Termos Preferidos refletem a codificação de eventos adversos utilizando o MedDRA versão 16.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado somente uma vez em cada Classes de Sistemas e Órgãos e Termos Preferidos pertinente.
a - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com no mínimo 5,0% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 2,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança).
b - Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 1,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança).
c - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 1,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança).
% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida.
* Combinação dos Termos Preferidos pneumonia, pneumonia lombar, infecção pulmonar.
** Combinação dos Termos Preferidos erupção cutânea e dermatite alérgica.
*** Combinação de dois Termos Preferidos: infarto do miocárdio e infarto agudo do miocárdio, que individualmente não atenderiam às exigências do algoritmo, mas o fazem juntos.
Dados pós-comercialização
As reações adversas ao medicamento citadas a seguir foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização mundial de lenalidomida. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
- Distúrbios endócrinos: hipertireoidismo, hipotireoidismo.
- Distúrbios hepatobiliares: testes laboratoriais hepáticos anormais transitórios.
- Distúrbios do sistema imunológico: condições alérgicas1 (angioedema, anafilaxia, urticária), doença aguda por enxerto contra hospedeiro (após transplante hematopoiético alogênico), rejeição de transplante de órgãos sólidos.
- Infecções e infestações: reativação viral (como hepatite B ou herpes zoster) e leucoencefalopatia multifocal progressiva.
- Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): síndrome de lise tumoral (SLT), reação flare tumoral.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pneumonia.
- Distúrbios cutâneos e subcutâneos:1 síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).
1 Todos os termos preferidos sob o MedDRA SMQ das reações adversas cutâneas graves e erupções cutâneas, e todos os termos preferidos sob o grupo angioedema e urticária serão considerados listados.
Distúrbios hepáticos
Casos de anormalidades laboratoriais hepáticas transitórias (predominantemente transaminases) foram relatados em pacientes tratados com lenalidomida. O tratamento com lenalidomida deve ser interrompido e reiniciado assim que os níveis retornarem aos valores basais. A reintrodução bem sucedida sem recorrência da elevação laboratorial hepática foi relatada em alguns pacientes.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Lenalidomida maior do que a recomendada?
Não há experiência específica no tratamento da superdose com lenalidomida em pacientes com síndrome mielodisplásica e mieloma múltiplo ou linfoma. Em estudos de determinação da dose em indivíduos sadios, alguns foram expostos até 200 mg (administrados como 100 mg duas vezes ao dia) e em estudos de dose única, alguns foram expostos até 400 mg. Prurido, urticária, erupção cutânea e transaminases hepáticas elevadas foram os principais eventos adversos relatados. Não foram observadas alterações clinicamente significativas no eletrocardiograma, pressão arterial ou frequência cardíaca.
Apesar dos eventos hematológicos não estarem associados com uma superdose, tais eventos podem ser esperados, uma vez que em estudos clínicos, a toxicidade limitante de dose foi essencialmente hematológica (neutropenia e trombocitopenia). No caso de superdose, uma assistência de suporte é aconselhada.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Lenalidomida com outros remédios?
A Lenalidomida não é um substrato, inibidor ou indutor das enzimas do citocromo P450 in vitro. Assim, a coadministração de substratos, inibidores ou indutores do citocromo P450 com Lenalidomida provavelmente não resulta em interações medicamentosas clinicamente relevantes.
In vitro, Lenalidomida não inibe a glicuronidação da bilirrubina mediada por UGT1A1 em microssomos hepáticos humanos originários de doadores representando os genótipos UGT1A1*1/*1, UGT1A1*1/*28 e UGT1A1*28/*28.
A coadministração de doses múltiplas de 10 mg de Lenalidomida não apresentou efeito sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de dose única de R- e S-varfarina. A coadministração de uma dose única de 25 mg de varfarina não apresentou efeito sobre a farmacocinética de Lenalidomida. No entanto, não se sabe se há interação durante a utilização clínica (tratamento concomitante com dexametasona). A dexametasona é um indutor enzimático fraco a moderado e seus efeitos sobre varfarina são desconhecidos. É aconselhável o monitoramento cuidadoso da concentração de varfarina durante o tratamento.
Quando digoxina foi coadministrada com Lenalidomida (10 mg/dia), a Cmáx e AUC0-∞ da digoxina foram 14% mais elevados do que quando digoxina foi administrada concomitantemente com placebo. O monitoramento periódico dos níveis plasmáticos de digoxina, de acordo com a avaliação clínica e com base na prática clínica padrão em pacientes que recebem esta medicação, é recomendado durante a administração de Lenalidomida.
Em pacientes com mieloma múltiplo, a coadministração de doses únicas ou múltiplas de dexametasona (40 mg/dia) não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética de doses múltiplas de Lenalidomida (25 mg/dia).
In vitro, Lenalidomida é um substrato fraco, porém não é um inibidor da glicoproteína P (P-gp). A coadministração de doses múltiplas do inibidor da P-gp quinidina (600 mg, duas vezes ao dia) não apresentou efeito sobre a farmacocinética da dose única de Lenalidomida (25 mg). A coadministração única de Lenalidomida (25 mg) e o inibidor/substrato da P-gp temsirolimo (25 mg) não afeta a farmacocinética de nenhuma das substâncias.
Estudos in vitro demonstraram que Lenalidomida não é um substrato da proteína humana de resistência do câncer de mama (BCRP), dos transportadores da proteína de resistência a múltiplas drogas (MRP) MRP1, MRP2 ou MRP3, dos transportadores aniônicos orgânicos (OAT) OAT1 e OAT3, do polipeptídeo de transporte aniônico orgânico 1B1 (OATP1B1 ou OATP2), dos transportadores catiônicos orgânicos (OCT) OCT1 e OCT2, da proteína de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) MATE1, e dos novos transportadores catiônicos orgânicos (OCTN) OCTN1 e OCTN2. A Lenalidomida não é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ou OCT2.
Agentes eritropoiéticos ou outros agentes que possam aumentar o risco de trombose, como a terapia de reposição hormonal, devem ser utilizados com cautela em pacientes com MM recebendo Lenalidomida com dexametasona.
Pacientes com MM recebendo Lenalidomida e dexametasona e a uma menor extensão de pacientes na manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco e com SMD recebendo Lenalidomida em monoterapia, bem como pacientes que fazem uso de pílulas anticoncepcionais orais combinadas ou terapia de reposição hormonal, apresentam um risco elevado de eventos tromboembólicos venosos. Os médicos devem avaliar o risco-benefício dos métodos anticoncepcionais ou de reposição hormonal com seus pacientes. Devem ser tomadas medidas eficazes para evitar a gravidez.
Interações com testes laboratoriais
Não foram identificadas interações.
Outras formas de interação
Não foram identificadas interações.
Quais cuidados devo ter ao usar o Lenalidomida?
Geral
Alerta de gravidez: Lenalidomida é um análogo químico da talidomida, estruturalmente relacionado com a talidomida.
A talidomida é um agente teratogênico humano conhecido que causa malformações congênitas graves com risco à vida. A Lenalidomida induziu malformações em macacos de maneira similar àquelas descritas com a talidomida. Se Lenalidomida for administrada durante a gravidez, um efeito teratogênico de Lenalidomida em humanos não pode ser descartado.
Doação de sangue
Os pacientes não devem doar sangue durante a terapia e por 30 dias após a descontinuação de Lenalidomida.
Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com Lenalidomida, consultar a bula do respectivo produto.
Este medicamento contém lactose.
Eventos tromboembólicos venosos e arteriais
- Há um aumento do risco de eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona ou outra quimioterapia (melfalano e prednisona). O risco de eventos tromboembólicos venosos é menor em pacientes na manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco, SMD e LCM tratados com lenalidomida em monoterapia; da mesma forma, o risco de eventos tromboembólicos venosos é menor (versus terapia Rd em MM) para pacientes com FL ou MZL tratados com terapia R2.
- No estudo randomizado e duplo-cego, a incidência de eventos tromboembólicos venosos (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em pacientes com LF ou LZM foi de 3,4% no braço R² versus 1,7% no braço controle (rituximabe + placebo).
- Houve um aumento do risco de eventos tromboembólicos arteriais (predominantemente infarto do miocárdio e eventoscerebrovasculares), em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona e em menor grau com lenalidomida, melfalano e prednisona. O risco de eventos tromboembólicos arteriais é menor em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recebendo lenalidomida em monoterapia como manutenção após transplante autólogo de células-tronco do que em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em terapia combinada (com dexametasona ou melfalano e prednisona).
- No estudo randomizado e duplo-cego, a incidência de eventos tromboembólicos arteriais (incluindo infarto do miocárdio) em pacientes com LF ou LZM foi de 0,6% no braço R² versus 2,2% no braço controle (rituximabe + placebo).
- Consequentemente, os pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolia - incluindo trombose anterior - devem ser monitorados cuidadosamente. Medidas devem ser tomadas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia). A administração concomitante de agentes eritropoiéticos ou histórico de eventos tromboembólicos podem também aumentar o risco trombótico nestes pacientes. Portanto, agentes eritropoiéticos ou outros agentes que possam aumentar o risco de trombose, como a terapia de reposição hormonal, devem ser utilizados com precaução em pacientes com mieloma múltiplo recebendo lenalidomida com dexametasona. Uma concentração de hemoglobina acima de 11 g/dL deve levar à descontinuação dos agentes eritropoiéticos.
- Os pacientes e os médicos são aconselhados a ficarem atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Os pacientes devem ser orientados a buscar tratamento médico caso desenvolvam sintomas como falta de ar, dor torácica, inchaço dos braços ou pernas. Medicamentos antitrombóticos profiláticos devem ser recomendados, especialmente em pacientes com fatores de risco trombótico adicionais. A decisão de tomar medidas profiláticas antitrombóticas deve ser feita após uma avaliação cautelosa dos fatores de risco basais do paciente, individualmente.
- Se o paciente apresentar quaisquer eventos tromboembólicos, o tratamento deve ser descontinuado e a terapia padrão anticoagulante deve ser iniciada. Depois que o paciente tiver sido estabilizado no tratamento anticoagulante e quaisquer complicações do evento tromboembólico tiverem sido tratadas, o tratamento com lenalidomida pode ser reiniciado na dose original, considerando-se uma avaliação do risco-benefício. O paciente deve continuar a terapia anticoagulante durante o tratamento com lenalidomida.
Reações alérgicas e reações cutâneas sérias
- Angioedema, anafilaxia e reações dermatológicas sérias, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), foram relatadas. DRESS pode se apresentar como uma reação cutânea (por exemplo erupção cutânea ou dermatite esfoliativa), eosinofilia, febre e/ou linfadenopatia com complicações sistêmicas como hepatite, nefrite, pneumonia, miocardite e/ou pericardite. Estes eventos podem ser fatais.
- Pacientes com histórico de erupção cutânea de Grau 4 associada com tratamento com talidomida não devem receber Lenalidomida. A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. Lenalidomida deve ser descontinuada em casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.
Síndrome de lise tumoral (SLT) e reação de exacerbação tumoral (RET)
- SLT e RET foram comumente observadas em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC), e mais raramente em pacientes com outros linfomas, que foram tratados com Lenalidomida. Casos fatais de SLT foram relatados durante o tratamento com Lenalidomida. Os pacientes sob risco de SLT e RET são aqueles com carga tumoral elevada antes do tratamento. Deve-se ter cautela ao introduzir Lenalidomida nestes pacientes. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto, especialmente durante o primeiro ciclo ou o escalonamento de dose, e precauções apropriadas devem ser tomadas. Houve relatos raros de SLT em pacientes com MM tratados com Lenalidomida, e nenhum relato em pacientes com SMD tratados com Lenalidomida.
Aumento da mortalidade na leucemia linfocítica crônica
- Em um estudo clínico prospectivo randomizado (1:1) na primeira linha de tratamento de pacientes com LLC, a monoterapia com Lenalidomida foi associada com um aumento do risco de morte em comparação com clorambucil em monoterapia. A Lenalidomida não é recomendada para uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.
Distúrbios da tireoide
- Tanto o hipotireoidismo como o hipertireoidismo foram relatados em pacientes tratados com Lenalidomida. O controle das condições comórbidas que podem afetar a função da tireoide é recomendado antes do início do tratamento com Lenalidomida. É recomendável o monitoramento basal e contínuo da função tireoidiana.
Mieloma múltiplo
Toxicidades hematológicas
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado tratados com Lenalidomida:
Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (1 semana) durante o primeiro ciclo (de 28 dias), a cada 14 dias (2 semanas) até 9 ciclos, e a cada 28 dias (4 semanas) depois disto, se utilizada em combinação com melfalano e prednisona. Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (semanalmente) durante os primeiros 2 ciclos, dia 1 e dia 15 do ciclo 3, e a cada 28 dias (4 semanas) depois disto, se Lenalidomida for utilizada em combinação com dexametasona. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias. Os pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto aos sinais de infecção. Os pacientes e os médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia. O gerenciamento apropriado deve ser instituído se tal toxicidade for observada.
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado quando utilizado em combinação com bortezomibe e dexametasona (elegível ou não a transplante)
Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (semanalmente) no primeiro ciclo; depois, antes do início de cada ciclo subsequente se Lenalidomida for usada em combinação com bortezomibe e dexametasona. Com o uso continuado de Lenalidomida em combinação com dexametasona, monitorar mensalmente (a cada 4 semanas). Podem ser necessárias interrupções da dose e/ou reduções da dose. Pacientes com neutropenia deverão ser monitorados quanto a sinais de infecção. Pacientes e médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso de medicação concomitante que possa aumentar o risco de sangramento. Deve ser instituída conduta adequada se for observada tal toxicidade.
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco (manutenção)
Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (uma vez por semana) nos dois primeiros ciclos, a cada 2 semanas (Dia 1 e Dia 15) durante o terceiro ciclo, e depois uma vez por mês (4 semanas) posteriormente. Pode ser necessária uma interrupção do tratamento e/ou reduções de dose. Pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto a sinais de infecção. Os pacientes e os médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia. O gerenciamento apropriado deve ser instituído se tal toxicidade for observada.
Mieloma múltiplo refratário/recidivado
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com mieloma múltiplo tratado anteriormente, tratados com terapia combinada com Lenalidomida:
Hemogramas completos devem ser monitorados a cada 2 semanas durante as primeiras 12 semanas e mensalmente depois disto. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias.
Segunda neoplasia primária
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante
Em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, foi observado um aumento de segunda neoplasia primária invasiva, principalmente LMA e SMD, predominantemente em pacientes que receberam Lenalidomida em combinação com melfalano ou imediatamente após uma dose elevada de melfalano. Nestes estudos, a taxa de incidência de malignidades hematológicas foi 1,57 por 100 pessoas-ano até a progressão para os grupos combinados com Lenalidomida (MPR+R e MPR+p) e 0,36 por 100 pessoas-ano para o grupo controle MPp+p. A taxa de incidência de tumor sólido de segunda neoplasia primária invasiva 1,57 por 100 pessoas-ano para os grupos combinados com Lenalidomida (MPR+R e MPR+p) versus 0,74 por 100 pessoas-ano para o grupo controle MPp+p.
Uma frequência baixa de segunda neoplasia primária hematológica (0,14 por 100 pessoas-anos) foi observada nos grupos de tratamento com lenalidomida/dexametasona. Os pacientes que receberam terapia com Lenalidomida até a progressão da doença não apresentaram uma incidência mais elevada de segunda neoplasia primária invasiva do que os pacientes tratados nos grupos com Lenalidomida de duração fixa. Os resultados sugerem que a duração do tratamento com Lenalidomida não está associada com um risco elevado de ocorrência de segunda neoplasia primária invasiva.
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado quando utilizado em combinação com bortezomibe e dexametasona (elegível ou não a transplante)
Em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recebendo Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona, a taxa de incidência de segunda neoplasia primária hematológica foi 0,00 – 0,16 por 100 pessoasanos e a taxa de incidência de segunda neoplasia primária de tumor sólido foi 0,21 – 1,04 por 100 pessoas-anos.
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco (manutenção)
Em ensaios clínicos com pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, observou-se um aumento de segundas malignidades primárias invasivas, mais notavelmente leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica, predominantemente em pacientes que receberam Lenalidomida em associação com melfalano ou imediatamente após alta dose de melfalano e transplante autólogo de células-tronco.
Nos estudos combinados para elegíveis a transplante, a taxa de incidência de neoplasias hematológicas, principalmente leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica e as neoplasias malignas de células B, foi de 1,31 por 100 pessoas/ano para os grupos de Lenalidomida e de 0,58 por 100 pessoas/ano para os grupos de controle com placebo.
A taxa de incidência de segunda neoplasia primária de tumores sólidos invasivos foi de 1,36 por 100 pessoas/ano para os grupos de Lenalidomida e de 1,05 por 100 pessoas/ano para os grupos de controle com placebo.
Casos de neoplasias malignas de células B (incluindo linfomas de Hodgkin) foram observados em estudos clínicos onde os pacientes receberam Lenalidomida após transplante autólogo de células-tronco.
Mieloma múltiplo refratário/recidivado
Com base em um baixo número de casos, um desequilíbrio numérico foi observado em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo tratados anteriormente com lenalidomida/dexametasona em comparação com os controles, constituídos principalmente de cânceres de pele de células basais e células escamosas.
Levar em consideração tanto o benefício alcançado com Lenalidomida quanto o risco de segunda neoplasia primária antes de iniciar o tratamento com Lenalidomida. Avalie cuidadosamente os pacientes antes e durante o tratamento utilizando a triagem padrão para a ocorrência de segunda neoplasia primária e institua o tratamento conforme apropriado.
Síndrome mielodisplásica
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em SMD
Um hemograma completo, incluindo a contagem de leucócitos com diferencial, contagem de plaquetas, hemoglobina e hematócrito, deve ser realizado semanalmente durante as primeiras 8 semanas de tratamento com Lenalidomida e mensalmente depois disto, para monitorar as citopenias. Pode ser necessária a redução da dose.
Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal
Toxicidades hematológicas
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados com lenalidomida e rituximabe (R²):
Recomenda-se monitoramento do hemograma completo semanalmente pelas primeiras 3 semanas do Ciclo 1 (28 dias), a cada 2 semanas durante os Ciclos 2-4, e no início de cada ciclo posteriormente. Uma interrupção de dose e/ou redução de dose poderá ser necessária.
Reação de exacerbação tumoral (RET) e síndrome de lise tumoral (SLT)
- Recomenda-se o monitoramento cauteloso e avaliação quanto à reação de exacerbação do tumor (RET). Exacerbação do tumor pode mimetizar a progressão da doença. Lenalidomida poderá ser continuada em pacientes com RET Grau 1 ou 2 sem interrupção ou modificação, a critério do médico. Pacientes que apresentaram RET Graus 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e/ou analgésicos narcóticos para tratamento de sintomas de RET. A decisão de realizar medidas terapêuticas para RET deverá ser tomada após avaliação clínica cautelosa do paciente individual. Em pacientes com RET Grau 3 ou 4, suspender o tratamento com lenalidomida até resolução da RET para Grau ≤1 e que os pacientes possam ser tratados para controle dos sintomas de acordo com a diretriz para tratamento de RET Graus 1 e 2.
- No estudo AUGMENT, foi relatada RET em 19/176 (10,8%) dos pacientes no braço R² versus 1/180 (0,6%) paciente no braço controle. Um paciente no braço R² apresentou um evento de RET Grau 3 versus nenhum paciente no braço controle; nenhum paciente descontinuou a terapia com R². No estudo MAGNIFY, 9/222 (4,1%) dos pacientes apresentaram RET; todos os relatos foram de severidade Grau 1 ou 2, ao passo que 1 relato foi considerado grave.
- No estudo AUGMENT, houve SLT em 2 pacientes (1,1%) no braço R² e nenhum paciente no braço controle; nenhum paciente apresentou um evento Grau 3 ou 4 ou descontinuou Lenalidomida. Houve SLT em 1 paciente (0,5%) no estudo MAGNIFY durante o período de indução com R²; o evento foi uma reação adversa grave Grau 3.
Segunda neoplasia primária
No estudo AUGMENT com pacientes com LF ou LZM que recebem terapia com R², foram observadas segunda neoplasia primária hematológica mais tumor sólido, notavelmente leucemia mieloide aguda (LMA). No estudo AUGMENT, segunda neoplasia primária hematológica de LMA ocorreu em 0,25 a cada 100 pessoas-anos no braço R², em comparação a 0,48 a cada 100 pessoas-anos em pacientes que recebem rituximabe + placebo (braço controle).
A incidência de segunda neoplasia primária hematológica mais tumor sólido (excluindo cânceres de pele não melanoma), foi de 0,74 a cada 100 pessoas-anos no braço R2, em comparação a 1,97 a cada 100 pessoas-anos em pacientes que recebem rituximabe + placebo (braço controle), com um acompanhamento mediano de 29,8 meses (intervalo de 0,5 a 51,3 meses).
Linfoma de células do manto
Toxicidades hematológicas
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com LCM tratados com lenalidomida
Hemograma completo para monitoramento é recomendado semanalmente durante o primeiro ciclo (28 dias), a cada 2 semanas durante os ciclos 2-4, e no início de cada ciclo depois disto. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias.
Reação de exacerbação tumoral (RET) e síndrome de lise tumoral (SLT)
- Recomenda-se o monitoramento e avaliação cuidadosos quanto à reação de exacerbação tumoral (RET). A exacerbação tumoral pode imitar a progressão da doença. No estudo MCL-001, aproximadamente 10% dos indivíduos apresentaram RET; todos os relatos foram de gravidade Grau 1 ou 2 e todos foram avaliados como relacionados com o tratamento. A maioria dos eventos ocorreu no ciclo 1. No estudo MCL-002, aproximadamente 10% dos pacientes tratados com lenalidomida apresentaram RET em comparação com 0% no grupo controle. A maioria dos eventos ocorreu no ciclo 1, todos foram avaliados como relacionados com o tratamento, e a maioria dos relatos foram de Grau 1 ou 2. Lenalidomida pode ser continuada em pacientes com RET de Grau 1 e 2 sem interrupção ou modificação, a critério do médico. Os pacientes nos estudos MCL-001 e MCL-002 que apresentaram RET de Grau 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINEs) e/ou analgésicos narcóticos para o tratamento dos sintomas de RET. A decisão de tomar medidas terapêuticas para RET deve ser feita após a avaliação clínica cautelosa individual do paciente. Em pacientes com RET de Grau 3 ou 4, interrompa o tratamento com lenalidomida até que RET se resolva para ≤ Grau 1, e os pacientes podem ser tratados para o gerenciamento dos sintomas conforme a orientação de tratamento de RET de Grau 1 e 2.
- Não houve relatos de SLT no estudo MCL-001. No estudo MCL-002, SLT foi relatada em um paciente em cada grupo de tratamento.
Morte precoce em pacientes com LCM
Em outro estudo de LCM, houve um aumento de mortes precoces (dentro de 20 semanas), 12,9% no grupo da lenalidomida versus 7,1% no grupo controle. Na análise exploratória multivariada, o fator de risco para óbitos precoces incluiu alta carga tumoral, escore MIPI no momento do diagnóstico e elevado leucograma no início do estudo (≥ 10 x 109/L).
Gravidez, lactação e fertilidade
Uso na gravidez
Toxicidade embrio-fetal: Não utilizar Lenalidomida em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar não devem usar Lenalidomida, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas. Se Lenalidomida for utilizada durante a gravidez, pode ocorrer malformações congênitas graves com risco à vida ou morte embrio-fetal. Mulheres em idade fértil devem ser submetidas a dois testes de gravidez negativos antes de iniciar o tratamento com Lenalidomida. Mulheres em idade fértil devem utilizar ao menos dois métodos de contracepção ou abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais por 30 dias antes da terapia, durante a terapia com Lenalidomida e interrupções da dose, e nos 30 dias após a descontinuação da terapia com Lenalidomida. Os pacientes devem ser instruídos a nunca compartilhar este medicamento com outra pessoa e a devolver todas as cápsulas não utilizadas no local onde a Lenalidomida foi retirado.
Lenalidomida está estruturalmente relacionada com a talidomida.
A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida que causa malformações congênitas graves com risco à vida. Um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacos indica que Lenalidomida produziu malformações na prole de macacas que receberam o medicamento durante a gravidez. As malformações foram observadas em doses tão baixas quanto 0,5 mg/kg/dia; a exposição em macacas nesta dose (AUC de 378 ng•h/mL) foi 0,17 vez a exposição de uma dose clínica humana de 25 mg/dia (AUC de 2215 ng•h/mL).
O efeito teratogênico de Lenalidomida em humanos não pode ser descartado. Portanto:
- Se não for estabelecida uma contracepção eficaz, a paciente deve ser encaminhada para um profissional de saúde qualificado para aconselhamento em contracepção, para que possa ser iniciada uma contracepção. Podem considerar-se como exemplos de métodos de contracepção adequados, os seguintes: implante, dispositivo intrauterino com levonorgestrel (DIU), depósito de acetato de medroxiprogesterona, laqueadura das trompas, relações sexuais apenas com um parceiro vasectomizado (a vasectomia tem que ser confirmada por duas análises negativas ao sêmen), pílulas de inibição da ovulação só com progesterona (exemplo: desogestrel). Em decorrência do risco elevado de eventos tromboembólicos venosos em pacientes com MM recebendo Lenalidomida em regimes combinados e a uma menor extensão de pacientes com SMD recebendo Lenalidomida em monoterapia, pílulas anticoncepcionais orais combinadas não são recomendadas. Se a paciente utiliza contraceptivo oral combinado, o método deverá ser alterado para um dos métodos listados anteriormente. O risco de tromboembolismo venoso continua por 4 a 6 semanas após a interrupção do contraceptivo oral combinado. A eficácia dos contraceptivos pode ser reduzida durante o co-tratamento com dexametasona. Os implantes e os dispositivos intrauterinos com levonorgestrel estão associados a um aumento do risco de infecção no momento da inserção e hemorragia vaginal irregular. Deve-se considerar a utilização de antibióticos profiláticos, particularmente em pacientes com neutropenia. Geralmente, os dispositivos intrauterinos com cobre não são recomendados devido aos potenciais riscos de infecção no momento da inserção e perda de sangue menstrual que pode comprometer as pacientes com neutropenia ou trombocitopenia.
- Mulheres em idade fértil devem fazer um teste de gravidez a cada 4 semanas durante o tratamento com Lenalidomida, e 4 semanas após o fim do tratamento, exceto em caso de esterilização tubária confirmada. Para mulheres com ciclos menstruais irregulares, os testes de gravidez devem ocorrer a cada 2 semanas.
- Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado. Sob estas condições, a paciente deve ser encaminhada a um obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para posterior avaliação e aconselhamento.
- É obrigatório que as mulheres em idade fértil recebam aconselhamento para estarem cientes dos riscos de Lenalidomida. A Lenalidomida é contraindicada em mulheres em idade fértil, a menos que todos os termos de aconselhamento sejam atendidos.
- Para pacientes do sexo masculino que fazem uso de Lenalidomida, os dados clínicos demonstraram a presença de Lenalidomida no sêmen humano. Assim, os pacientes do sexo masculino que fazem uso de Lenalidomida devem utilizar preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem sucedida) enquanto estiverem em terapia com Lenalidomida e interrupções de dose, e por 30 dias após a descontinuação da terapia com Lenalidomida se a sua parceira estiver em idade fértil. Pacientes do sexo masculino que fazem uso de Lenalidomida não devem doar esperma. Caso a parceira engravidar durante o tratamento com Lenalidomida, o médico deverá ser imediatamente informado. A parceira deverá ser encaminhada para um médico obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para avaliação e aconselhamento.
Uso na lactação
Não se sabe se Lenalidomida é excretada no leite humano. Em decorrência do potencial de Lenalidomida para reações adversas em lactentes, uma decisão deve ser feita sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir ou utilizar máquinas. A Lenalidomida pode apresentar uma influência leve ou moderada sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Fadiga, tonturas, sonolência, vertigens e visão turva foram relatadas com o uso de Lenalidomida. Portanto, recomenda-se precaução ao dirigir ou operar máquinas.
Uso em crianças e adolescentes
Lenalidomida não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.
Qual a ação da substância do Lenalidomida?
Resultados de Eficácia
Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante
Estudo MM-015
MM-015 foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia da terapia de combinação para melfalano, prednisona e Lenalidomida (MPR), seguida pela monoterapia de manutenção com Lenalidomida. Este foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 3 grupos paralelos, em pacientes com mieloma múltiplo sintomático, recém-diagnosticado que tinham no mínimo 65 anos de idade. Os pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1:1 para um dos 3 grupos de tratamento: Grupo MPR+R - terapia de combinação de indução oral com MPR seguida por tratamento de manutenção com Lenalidomida; Grupo MPR+p - terapia de combinação de indução oral com MPR seguida por tratamento de manutenção com placebo; ou Grupo MPp+p - terapia de combinação de indução oral com MPp (MP + placebo) seguida por tratamento de manutenção com placebo.
Este estudo investigou a utilização da terapia de combinação de MPR (0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de Lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias) para terapia de indução, por até 9 ciclos. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que foram incapazes de concluir 9 ciclos em decorrência da intolerância procederam para a monoterapia de manutenção, iniciando com 10 mg de Lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.
O estudo incluiu pacientes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC – absolut neutrophil count) ≥ 1500 células/mcL, contagens de plaquetas ≥ 75.000/mcL, hemoglobina ≥ 8 g/dL, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, e TGO/AST ou TGP/ALT séricas < 3,0 x limite superior da normalidade (LSN).
Ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de dose foram permitidas para Lenalidomida com uma dose inicial de 10 mg diariamente e com redução para 7,5 mg, 5 mg e 2,5 mg diariamente, e foram baseadas em uma avaliação das toxicidades. Se as toxicidades retornavam, a dose não podia ser reduzida para menos do que 2,5 mg diariamente, e Lenalidomida deveria ser interrompida.
A tabela a seguir resume as características demográficas e relacionadas às características basais da doença. Em geral, os 3 grupos de tratamento (MPR+R, MPR+p e MPp+p) foram bem equilibrados em relação às características demográficas e relacionadas à doença.
Características demográficas e basais - Estudo MM-015
Características |
- | MPR+R (N = 152) | MPR+p (N = 153) |
MPp+p (N = 154) |
Idade (anos) |
N | 152 | 153 |
154 |
Med (min-max) |
71,0 (65,0; 87,0) | 71,0 (65,0; 86,0) |
72,0 (65,0; 91,0) |
|
Distribuição da idade (anos) n (%) (Fator de estratificação) |
≤ 75 | 116 (76,3) | 116 (75,8) |
116 (75,3) |
> 75 |
36 (23,7) | 37 (24,2) |
38 (24,7) |
|
Sexo n (%) |
Masculino | 71 (46,7) | 82 (53,6) |
75 (48,7) |
Feminino |
81 (53,3) | 71 (46,4) |
79 (51,3) |
|
Raça n (%) |
Branco | 151 (99,3) | 151 (98,7) |
51 (98,1) |
Negro |
1 (0,7) | 0 |
0 |
|
Hispânico |
0 | 0 |
1 (0,6) |
|
Outros |
0 | 2 (1,3) |
2 (1,3) |
|
Estágio ISS n (%) (Fator de estratificação) |
I | 28 (18,4) | 32 (20,9) |
28 (18,2) |
II |
50 (32,9) | 47 (30,7) |
48 (31,2) |
|
III |
74 (48,7) | 74 (48,4) |
78 (50,6) |
|
Escala de desempenho Karnofsky n (%) a |
60% | 13 (8,6) | 16 (10,5) |
11 (7,1) |
70% |
40 (26,3) | 20 (13,1) |
22 (14,3) |
|
80% |
37 (24,3) | 54 (35,3) |
43 (27,9) |
|
90% |
40 (26,3) | 40 (26,1) |
51 (33,1) |
|
100% |
21 (13,8) | 23 (15,0) |
27 (17,5) |
|
Ausente |
1 (0,7) | 0 |
0 |
|
Medula óssea (% células plasmáticas) |
N | 150 | 152 |
152 |
Med (min-max) |
35,0 (0,0; 100,0) | 38,5 (0,0; 100,0) |
35,0 (0,0; 100,0) |
|
Depuração da creatinina n (%) |
≥ 60 mL/min | 72 (47,4) | 83 (54,2) |
77 (50,0) |
< 60 mL/min |
78 (51,3) | 69 (45,1) |
76 (49,4) |
|
Ausente |
2 (1,3) | 1 (0,7) |
1 (0,6) |
|
β2-microglobulina n (%) |
> 5,5 mg/L | 74 (48,7) | 78 (51,0) |
67 (43,5) |
≤ 5,5 mg/L |
77 (50,7) | 75 (49,0) |
87 (56,5) |
|
Ausente |
1 (0.7) | 0 |
0 |
|
Albumina n (%) |
> 35 g/L | 87 (57,2) | 82 (53,6) |
81 (52,6) |
≤ 35 g/L |
63 (41,4) | 70 (45,8) |
72 (46,8) |
|
Ausente |
2 (1,3) | 1 (0,7) |
1 (0,6) |
|
Subtipo de mieloma múltiplo, n (%) |
IgA | 39 (25,7) | 38 (24,8) |
33 (21,4) |
Outro |
108 (71,1) | 112 (73,2) |
116 (75,3) |
|
Ausente |
5 (3,3) | 3 (2,0) |
5 (3,2) |
IgA = imunoglobulina A; ISS = Sistema Internacional de Estadiamento; M = melfalano; max = máximo; med = mediana; min = mínimo; p = placebo; P = prednisona; R = Lenalidomida.
a Mais indivíduos apresentaram uma pontuação inferior para a Escala de desempenho Karnofsky, p < 0,1 para a comparação entre MPR+R e MPp+p é baseado em um teste t agrupado que compara os 2 grupos de tratamento.
A análise primária do desfecho primário sobrevida livre de progressão (SLP) foi conduzida na data de corte de 11 de maio de 2010 com base na avaliação do Comitê Central de Avaliação. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A sobrevida livre de progressão por revisão independente cega foi significativamente maior com MPR+R do que com MPp+p, com uma HR de 0,388 (IC de 95% = 0,274, 0,550; p < 0,001) indicando 61% de redução no risco de doença progressiva ou morte para MPR+R em comparação com MPp+p.
Para a avaliação do investigador com > 98% de eventos de SLP especificados no protocolo (abril de 2013), a SLP foi significativamente maior com o tratamento MPR+R versus MPp+p: HR 0,371 [IC de 0,271; 0,503] (p < 0,001) indicando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte.
A taxa de resposta global (comparação de resposta completa + resposta parcial) foi maior em MPR+R (78,9%) do que em MPp+p (54,5%) (p < 0,001). Um percentual maior de pacientes obteve no mínimo uma resposta completa em MPR+R do que em MPp+p (19,7% versus 5,8%, respectivamente).
A duração mediana da resposta foi 26,5 meses para MPR+R e 12,0 meses para MPp+p. Mais do que a metade dos responsivos em MPR+R (55%) apresentou respostas que duraram no mínimo 2 anos em comparação com somente 15,5% daqueles que receberam MPp+p.
A sobrevida livre de progressão na terapia de próxima linha (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até o início da terapia de terceira linha ou morte para todos os pacientes randomizados também foi significativamente melhorada no tratamento MPR+R versus MPp+p (HR = 0,701 [IC de 0,536-0,916]), o que significa uma mediana de 39,7 meses para MPR+R versus 28,8 meses para MP+p+p.
Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento na sobrevida global.
Resumo da análise de eficácia para o Estudo MM-015
MPR+R | MPR+p |
MPp+p |
|
N = 152 | N = 153 |
N = 154 |
|
Nº de SLP (Avaliação ITT CAC) |
|||
Mediana a [IC de 95%], (meses) |
31,3 [19,84; NE] | 14,1 [12,93; 16,61] |
12,9 [11,97; 15,20] |
Livre de progressão em 2 anos (%) |
55,70 | 25,04 |
18,44 |
HR [IC de 95%] |
|||
MPR+R vs. MPp+p |
0,388 [0,274; 0,550] < 0,001 d | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,489 [0,344; 0,695] < 0,001 d | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,790 [0,586; 1,064] d 0,118 d | ||
SLP com base na avaliação do investigador (População ITT) |
|||
Mediana a [IC de 95%], (meses) |
27,4 (21,25; 35,03) | 14,3 (13,19; 15,69) |
13,1 (12,01; 14,77) |
MPR+R vs. MPp+p |
0,371 (0,274; 0,503) < 0,001 d | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,474 (0,347; 0,647) < 0,001 d | ||
MPR+p vs. MPp+p |
0,776 (0,595; 1,012) 0,059d | ||
SLP2 (população ITT) |
|||
Iniciou terapia antimieloma (TAM) de terceira linha ou morte por qualquer causa |
97 (63,8) | 109 (71,2) |
121 (78,6) |
Classificada |
55 (36,2) | 44 (28,8) |
33 (21,4) |
Mediana [IC de 95%], (meses) |
39,7 (29,24; 48,39) | 27,8 (23,06; 33,13) |
28,8 (24,28; 33,78) |
HR [IC de 95%] |
|||
MPR+R vs. MPp+p |
0,701 (0,536; 0,916) 0,009 d | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,773 (0,588; 1,017) 0,065 d | ||
MPR+p vs. MPp+p |
0,916 (0,707; 1,187) 0,505 d | ||
Melhor taxa de resposta global pelos Investigadores |
|||
Resposta completa (RC) |
30 (19,7) | 17 (11,1) |
9 (5,8) |
Resposta parcial (RP) |
90 (59,2) | 99 (64,7) |
75 (48,7) |
Doença estável (DE) |
24 (15,8) | 31 (20,3) |
63 (40,9) |
Doença progressiva (DP) |
0 | 2 (1,3) |
0 |
Resposta não avaliável (NE) |
8 (5,3) | 4 (2,6) |
7 (4,5) |
Resposta dicotomizada |
|||
RC ou RP |
120 (78,9) | 116 (75,8) |
84 (54,5) |
DE, DP ou NE |
32 (21,1) | 37 (24,2) |
70 (45,5) |
Odds ratio [IC de 95%]; valor p |
|||
MPR+R vs. MPp+p |
3,13 [1,89; 5,17] < 0,001 | ||
MPR+R vs. MPR+p |
1,20 [0,70; 2,05] 0,584 | ||
MPR+p vs. MPp+p |
2,61 [1,60; 4,25] 0,001 d | ||
Tempo até a primeira resposta (no mínimo RP) |
|||
Mediana (meses) |
2,8 | 2,7 |
3,7 |
MPR+R vs. MPp+p |
0,014 | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,156 | ||
MPR+p vs. MPp+p |
< 0,001 | ||
Duração da resposta do mieloma (RC+RP) |
|||
Mediana (meses) |
26,5 | 12,4 |
12,0 |
HR [IC de 95%] f |
|||
MPR+R vs. MPp+p |
0,370 (0,259; 0,531) < 0,001 | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,433 (0,307; 0,612) < 0,001 | ||
MPR+p vs. MPp+p |
0,857 (0,622; 1,181) 0,344 | ||
Percentual de responsivos com resposta em 2 anos |
55,02 | 22,79 |
15,57 |
Percentual de responsivos com resposta em 3 anos |
38,29 | 8,36 |
7,08 |
Sobrevida global (SG)* |
|||
Morreram [n (%)] |
76 (50,0) | 84 (54,9) |
85 (55,2) |
Tempo de SG - Mediano e (meses) [IC de 95%] |
55,9 (49,11; 67,50) | 51,9 (43,06; 60,63) |
53,9 (47,34;64,24) |
SG em 5 anos, % sem evento |
47,32 (4,39) | 42,54 (4,28) |
44,42 (4,22) |
HR [IC de 95%]f |
|||
MPR+R vs. MPp+p |
0,948 (0,696; 1,292) 0,736 | ||
MPR+R vs. MPR+p |
0,882 (0,647; 1,203) 0,428 | ||
MPR+p vs. MPp+p |
1,069 (0,790; 1,445) 0,667 |
IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; HR = proporção de risco; M = melfalano; NE = não estimável; SG = sobrevida global; p = placebo; P = prednisona; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; R = Lenalidomida; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.
aA mediana é baseada na estimativa Kaplan-Meier.
bValor p é baseado no teste de classificação de soma de Wilcoxon.
cCom base no modelo de proporções de risco comparando as funções de risco associadas com os grupos de tratamento comparados.
dO valor p é baseado no teste de classificação logarítmica não estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os grupos de tratamento.
# os valores de SLP são originários da data de quebra do caráter cego de 11 de maio de 2010.
* Data limite para SG: 30ABR2013
Estimativa Kaplan-Meier do tempo de sobrevida livre de progressão para MPR+R, MPR+p e MPp+p - Estudo MM-015 - Avaliação CAC na quebra do caráter cego do estudo (População ITT)
IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; M = melfalano; p = placebo; P = prednisona; SLP = sobrevida livre de progressão; R = Lenalidomida.
Estimativa Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão na terapia de próxima linha (SLP2) com base na Avaliação do Investigador (População ITT)
Estudo MM-020
O estudo clínico MM-020 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto, de 3 grupos, para comparar a eficácia e a segurança de Lenalidomida e da dexametasona (Rd) administradas por 2 períodos com durações diferentes [ou seja, até a progressão de doença (grupo Rd) ou por até dezoito ciclos de 28 dias (72 semanas, grupo Rd18)] com aquelas de melfalano, prednisona e talidomida (MPT) por um máximo de doze ciclos de 42 dias (72 semanas). Os principais critérios de elegibilidade incluíram pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado sintomático que apresentaram a proteína do mieloma (proteína M) mensurável através de análises eletroforéticas de proteínas [no soro (SPEP) e/ou na urina (UPEP)] e que tinham 65 anos de idade ou mais, ou que não eram elegíveis a transplante de células-tronco (TCT). Os pacientes que apresentaram mieloma múltiplo não secretor nas análises SPEP e UPEP não foram elegíveis para este estudo. Para os fins deste estudo, um paciente que tinha < 65 anos de idade não era um candidato ao TCT se o paciente se recusasse e se submeter à terapia TCT ou se o paciente não tinha acesso ao TCT em decorrência dos custos ou de quaisquer outras razões. Os pacientes com status de desempenho fraco (status ECOG de 3 ou 4) ou com condições médicas coexistentes sérias, conforme considerado pelo médico investigador, foram excluídos deste estudo.
Os pacientes elegíveis foram randomizados em uma proporção 1:1:1 para 1 de 3 grupos de tratamento. Os pacientes foram estratificados na randomização por idade (≤ 75 versus > 75 anos), estágio (Estágio ISS I e II versus Estágio III), e país. A resposta, incluindo progressão da doença, foi avaliada de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma (IMWG), com base em valores laboratoriais centrais de medidas da proteína M.
Os pacientes nos grupos Rd e Rd18 receberam 25 mg de Lenalidomida uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 dos ciclos de 28 dias. Dexametasona foi administrada em 40 mg uma vez ao dia nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. A dose inicial e os regimes para Rd e Rd18 foram ajustados de acordo com a idade e a função renal. Todos os pacientes receberam anticoagulação profilática (heparina de baixo peso molecular, varfarina, heparina, aspirina de dose baixa) durante o estudo.
As características demográficas e basais da doença para a população com intenção de tratamento (ITT) estão resumidas nas tabelas a seguir. Em geral, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas e relacionadas à doença, e os grupos de tratamento foram equilibrados quanto às características demográficas e relacionadas à doença.
Características demográficas - (População ITT)
Rd (N=535) |
Rd18 (N=541) |
MPT |
|
Idade (anos) |
|||
Média |
73,2 | 72,9 |
73,1 |
Desvio padrão |
6,57 | 6,50 |
6,32 |
Mediana |
73,0 | 73,0 |
73,0 |
Min, Max |
44,0; 91,0 | 40,0; 89,0 |
51,0; 92,0 |
Distribuição da idade (anos) n (%) |
|||
≤ 75 |
349 (65,2) | 348 (64,3) |
359 (65,6) |
> 75 |
186 (34,8) | 193 (35,7) |
188 (34,4) |
< 65 |
31 (5,8) | 34 (6,3) |
27 (4,9) |
≥ 65 |
504 (94,2) | 507 (93,7) |
520 (95,1) |
Sexo n (%) |
|||
Feminino |
241 (45,0) | 268 (49,5) |
260 (47,5) |
Masculino |
294 (55,0) | 273 (50,5) |
287 (52,5) |
Raça n (%) |
|||
Asiático |
40 (7,5) | 43 (7,9) |
44 (8,0) |
Negro OU Afro-americano |
9 (1,7) | 6 (1,1) |
5 (0,9) |
Nativo do Havaí ou outros Insulanos do Pacífico |
1 (0,2) | 0 (0,0) |
1 (0,2) |
Branco ou Caucasiano |
474 (88,6) | 480 (88,7) |
491 (89,8) |
Outros, Especificar |
6 (1,1) | 11 (2,0) |
3 (0,5) |
Não divulgado |
5 (0,9) | 1 (0,2) |
3 (0,5) |
Etnia n (%) |
535 (100,0) | 541 (100,0) |
547 (100,0) |
Hispânico ou Latino |
37 (6,9) | 33 (6,1) |
36 (6,6) |
Não Hispânico ou Latino |
493 (92,1) | 505 (93,3) |
508 (92,9) |
Não divulgado |
5 (0,9) | 3 (0,6) |
3 (0,5) |
Características Basais Relacionadas à Doença (População ITT)
Rd (N=535) |
Rd18 (N=541) |
MPT |
|
Idade (anos) |
|||
Média |
73,2 | 72,9 |
73,1 |
Desvio padrão |
6,57 | 6,50 |
6,32 |
Mediana |
73,0 | 73,0 |
73,0 |
Min, Max |
44,0; 91,0 | 40,0; 89,0 |
51,0; 92,0 |
Distribuição da idade (anos) n (%) |
|||
≤ 75 |
349 (65,2) | 348 (64,3) |
359 (65,6) |
> 75 |
186 (34,8) | 193 (35,7) |
188 (34,4) |
< 65 |
31 (5,8) | 34 (6,3) |
27 (4,9) |
≥ 65 |
504 (94,2) | 507 (93,7) |
520 (95,1) |
Sexo n (%) |
|||
Feminino |
241 (45,0) | 268 (49,5) |
260 (47,5) |
Masculino |
294 (55,0) | 273 (50,5) |
287 (52,5) |
Raça n (%) |
|||
Asiático |
40 (7,5) | 43 (7,9) |
44 (8,0) |
Negro ou Afro-americano |
9 (1,7) | 6 (1,1) |
5 (0,9) |
Nativo do Havaí ou outros Insulanos do Pacífico |
1 (0,2) | 0 (0,0) |
1 (0,2) |
Branco ou Caucasiano |
474 (88,6) | 480 (88,7) |
491 (89,8) |
Outros, Especificar |
6 (1,1) | 11 (2,0) |
3 (0,5) |
Não divulgado |
5 (0,9) | 1 (0,2) |
3 (0,5) |
Etnia n (%) |
535 (100,0) |
541 (100,0) |
547 (100,0) |
Hispânico ou Latino |
37 (6,9) | 33 (6,1) |
36 (6,6) |
Não Hispânico ou Latino |
493 (92,1) | 505 (93,3) |
508 (92,9) |
Não divulgado |
5 (0,9) | 3 (0,6) |
3 (0,5) |
Estágio ISS n (%) |
|||
Estágio ISS I/II |
319 (59,6) | 322 (59,5) |
323 (59,0) |
Estágio ISS III |
216 (40,4) | 219 (40,5) |
224 (41,0) |
Categoria de insuficiência renal |
|||
< 30 mL/min |
45 (8,4) | 47 (8,7) |
55 (10,1) |
≥ 30-50 mL/min |
126 (23,6) | 120 (22,2) |
126 (23,0) |
≥ 50-80 mL/min |
241 (45,0) | 252 (46,6) |
222 (40,6) |
≥ 80 mL/min |
123 (23,0) | 122 (22,6) |
144 (26,3) |
Histórico de lesões ósseas n(%) & |
|||
Presente |
380 (71,0) | 382 (70,6) |
394 (72,0) |
Ausente |
154 (28,8) | 158 (29,2) |
153 (28,0) |
Desconhecido |
1 (0,2) | 1 (0,2) |
0 (0,0) |
Radiação anterior para mieloma múltiplo n (%) & |
|||
Sim |
71 (13,3) | 73 (13,5) |
75 (13,7) |
Não |
464 (86,7) | 467 (86,3) |
472 (86,3) |
Desconhecida |
0 (0,0) | 1 (0,2) |
0 (0,0) |
Desempenho ECOG n (%) |
|||
Grau 0 |
155 (29,0) | 163 (30,1) |
156 (28,5) |
Grau 1 |
257 (48,0) | 263 (48,6) |
275 (50,3) |
Grau 2 |
119 (22,2) | 113 (20,9) |
111 (20,3) |
Grau ≥ 3 |
2 (0,4) | 2 (0,4) |
2 (0,4) |
Ausente |
2 (0,4) | 0 (0,0) |
3 (0,5) |
Risco citogenético n(%) a |
|||
Risco adverso |
170 (31,8) | 185 (34,2) |
189 (34,6) |
Risco não adverso |
298 (55,7) | 290 (53,6) |
283 (51,7) |
Hiperdiploidia favorável |
112 (20,9) | 103 (19,0) |
102 (18,6) |
Normal |
148 (27,7) | 131 (24,2) |
141 (25,8) |
Risco Incerto |
38 (7,1) | 56 (10,4) |
40 (7,3) |
Não Avaliável |
34 (6,4) | 35 (6,5) |
44 (8,0) |
Ausente |
33 (6,2) | 31 (5,7) |
31 (5,7) |
β2 Microglobulina n (%) |
|||
> 5,5 mg/L |
224 (41,9) | 224 (41,4) |
234 (42,8) |
≤ 5,5 mg/L |
309 (57,8) | 316 (58,4) |
312 (57,0) |
Ausente |
2 (0,4) | 1 (0,2) |
1 (0,2) |
Albumina n (%) |
|||
≤ 35 g/L |
192 (35,9) | 209 (38,6) |
223 (40,8) |
> 35 g/L |
343 (64,1) | 331 (61,2) |
324 (59,2) |
Ausente |
0 (0,0) | 1 (0,2) |
0 (0,0) |
Desidrogenase Láctica n (%) |
|||
< 200 U/L |
448 (83,7) | 442 (81,7) |
434 (79,3) |
≥ 200 U/L |
86 (16,1) | 99 (18,3) |
112 (20,5) |
Ausente |
1 (0,2) | 0 (0,0) |
1 (0,2) |
Subtipo de Mieloma Múltiplo n (%) |
|||
IgA |
138 (25,8) | 142 (26,2) |
123 (22,5) |
IgA e IgG |
7 (1,3) | 6 (1,1) |
8 (1,5) |
IgA e IgM |
0 (0,0) | 0 (0,0) |
1 (0,2) |
IgD |
4 (0,7) | 7 (1,3) |
4 (0,7) |
IgG |
334 (62,4) | 331 (61,2) |
350 (64,0) |
IgG |
334 (62,4) | 331 (61,2) |
350 (64,0) |
IgM |
3 (0,6) | 1 (0,2) |
1 (0,2) |
Não disponível (inclui doença de cadeia leve) |
49 (9,2) | 54 (10,0) |
60 (11,0) |
a = As categorias de risco citogenético são mutuamente exclusivas. Definições: Categoria de risco adverso: t(4;14), t(14;16), del(13q) ou
monossomia 13, del(17p), ganho de 1q; As categorias de risco não adverso incluem hiperdiploidia favorável: t(11;14), ganhos de 5/9/15;
normal: um resultado normal, ganhos diferentes de 5/9/15, deleção de IGH; e risco incerto: os testes utilizados para a análise não podem
colocar o indivíduo em nenhuma das outras categorias de risco. Não avaliável: nenhuma amostra recebida, insucesso do teste, ou número
insuficiente de células disponíveis para análise.
O desfecho de eficácia primário (SLP) foi definido como o tempo da randomização até a primeira documentação de progressão da doença (com base nos critérios IMWG) ou morte decorrente de qualquer causa durante o estudo até o fim da fase de acompanhamento da SLP. A análise primária da SLP foi baseada na avaliação independente IRAC (Comitê Independente de Avaliação de Resposta) para Rd versus MPT. Para a análise de eficácia de todos os desfechos, a comparação primária foi realizada entre os grupos Rd e MPT.
Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A SLP foi significativamente maior com Rd do que com MPT: HR 0,72 (IC de 95%: 0,61-0,85 p = 0,00006) indicando 28% de redução no risco de progressão da doença ou morte. Um percentual inferior de pacientes no grupo Rd em comparação com o grupo MPT apresentou eventos da SLP (52% versus 61%, respectivamente). A mesma proporção (10%) de eventos de morte durante o estudo contribuiu para a SLP em ambos os grupos de tratamento. A melhora do tempo mediano de SLP no grupo Rd em comparação com o grupo MPT foi 4,3 meses. A taxa de resposta do mieloma foi significativamente maior com Rd em comparação com MPT (75,1% versus 62,3%; p < 0,00001) com uma resposta completa em 15,1% de pacientes no grupo Rd versus 9,3% dos pacientes no grupo MPT. O tempo mediano até a primeira resposta foi 1,8 meses no grupo Rd versus 2,8 meses no grupo MPT.
Para a análise de SG, o tempo mediano de acompanhamento para todos os pacientes que sobreviveram é 37,0 meses, com 574 eventos de morte, em 64% de ocorrência (574/896) dos eventos finais de SG. A HR observada foi 0,78 para Rd versus MPT (IC de 95% = 0,64; 0,96; nominal p = 0,01685) indicando 22% de redução no risco de morte.
Os parâmetros de qualidade de vida melhoraram após o início do tratamento e no geral foram mantidos enquanto os pacientes estavam livres de progressão, porém pioraram com a progressão da doença.
Visão geral dos resultados de eficácia - Estudo MM-020 (População ITT)
Rd (N = 535) | Rd18 (N = 541) |
MPT (N = 547) |
|
SLP - IRAC (meses) |
|||
Tempo mediano a de SLP, meses (IC de 95%) b |
25,5 (20,7; 29,4) | 20,7 (19,4; 22,0) |
21,2 (19,3; 23,2) |
HR [IC de 95%] c; valor p d |
|||
Rd vs. MPT |
0,72 (0,61; 0,85); 0,00006 | ||
Rd vs. Rd18 |
0,70 (0,60; 0,82); 0,00001 | ||
Rd18 vs. MPT |
1,03 (0,89; 1,20); 0,70349 | ||
Sobrevida Global (meses) |
|||
Tempo mediano a de SG, meses (IC de 95%) b |
58,9 (56,0; NE) | 56,7 (50,1; NE) |
48,5 (44,2; 52,0) |
HR [IC de 95%] c; valor p d |
|||
Rd vs. MPT |
0,75 (0,62; 0,90); 0,01685 | ||
Rd vs. Rd18 |
0,91 (0,75; 1,09); 0,30743 | ||
Rd18 vs. MPT |
0,83 (0,69; 0,99); 0,18433 | ||
Acompanhamento (meses) |
|||
Medianoe (min, max): Todos os pacientes |
33,6 (0,0; 56,6) | 33,2 (0,4; 56,7) |
32,2 (0,0; 54,9) |
Tempo até a Progressão - IRAC (meses) |
|||
Mediano a (IC de 95%) b |
32,5 (27,3; 42,6) | 21,9 (20,7; 24,0) |
23,9 (21,8; 25,4) |
Tempo até a Falha do Tratamento - IRAC (meses) |
|||
Mediano a (IC de 95%) b |
16,9 [14,1; 18,4] | 17,2 [14,6; 18,2] |
14,1 [12,0; 16,1] |
Resposta do Mieloma f - IRAC, n (%) |
|||
RC |
81 (15,1) | 77 (14,2) |
51 (9,3) |
RPMB |
152 (28,4) | 154 (28,5) |
103 (18,8) |
RP |
169 (31,6) | 166 (30,7) |
187 (34,2) |
Resposta geral: RC, RPMB ou RP |
402 (75,1) | 397 (73,4) |
341 (62,3) |
Odds ratio (IC de 95%); valor p (Dicotomizado) |
|||
Rd vs. MPT |
1,83 (1,41; 2,37); < 0,00001 | ||
Rd vs. Rd18 |
1,10 (0,83; 1,44) 0,53065 | ||
Rd18 vs. MPT |
1,67 (1,29; 2,15) 0,00010 | ||
Duração da Resposta - IRAC (meses) |
|||
Mediano a (IC de 95%) b |
35,0 (27,9; 43,4) | 22,1 (20,3; 24,0) |
22,3 (20,2; 24,9) |
HR (IC de 95%) d ; valor p e |
|||
Rd vs. MPT |
0,63 (0,51; 0,76); < 0,00001 | ||
Rd vs. Rd18 |
0,60 (0,50; 0,72) < 0,00001 | ||
Rd18 vs. MPT |
1,03 (0,86; 1,23); 0,76740 | ||
Tempo até a Primeira Resposta - IRAC (meses) |
|||
Mediana (min, max) |
1,8 (0,7; 22,2) | 1,8 (0,8; 17,1) |
2,8 (1,3; 49,7) |
Tempo até TAM de Segunda Linha (meses) |
|||
Mediano a (IC de 95%) |
39,1 [32,8; NE] | 28,5 [26,9; 30,4] |
26,7 [24,0; 29,9] |
HR [IC de 95%] c ; valor p d |
|||
Rd vs. MPT |
0,66 [0,56; 0,78]; < 0,00001 | ||
Rd vs. Rd18 |
0,74 [0,63; 0,88]; 0,00067 | ||
Rd18 vs. MPT |
0,88 [0,75; 1,03]; 0,12333 | ||
SLP2 - IRAC (meses) |
|||
Tempo mediano a SLP2, meses (IC de 95%) b |
42,9 (38,3; 47,9) | 39,4 (35,8; 44,8) |
36,3 (30,4; 40,1) |
HR [IC de 95%] c ; valor p d |
|||
Rd vs. MPT |
0,78 (0,66; 0,93); 0,00508 | ||
Rd vs. Rd18 |
0,92 (0,78; 1,10); 0,37177 | ||
Rd18 vs. MPT |
0,85 (0,72; 1,00); 0,05472 |
TAM = terapia antimieloma; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IMWG = Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; max = máximo; min = mínimo; NE = não estimável; SG = sobrevida global; P = prednisona; SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; R = Lenalidomida; Rd = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≥ 18 ciclos; EP = erro padrão; T = talidomida; RPMB = resposta parcial muito boa; vs. = versus.
a A mediana é baseada na estimativa Kaplan-Meier.
b O IC de 95% sobre a mediana.
c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, comparando as funções de risco associadas com os grupos de tratamento indicados.
d O valor p é baseado no teste de classificação logarítmica não estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os grupos de tratamento indicados.
e A mediana é o valor estatístico univariado sem ajuste quanto à classificação.
f Melhor avaliação da resposta durante a fase de tratamento do estudo.
Data limite dos dados = 24 de maio de 2013 (SLP e outros parâmetros, exceto SG).
Data limite dos dados = 3 de março de 2014.
Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão com base na avaliação IRAC (População ITT)
IC = intervalo de confiança; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; P = prednisona; R = Lenalidomida; Rd = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por > 18 ciclos; T = talidomida.
Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global (População ITT) entre os grupos Rd Contínuo, Rd18 e MPT – Data de Corte: 03 de março de 2014
IC = intervalo de confiança; d = dexametasona; HR = proporção de risco; M = melfalano; P = prednisona; R = Lenalidomida; Rd Contínuo = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≤ 18 ciclos; T = talidomida.
Adição de bortezomibe a Lenalidomida em combinação com dexametasona (RVd) (período inicial de tratamento)
Estudo SWOG S0777
Um estudo clínico randomizado, multicêntrico, aberto, com 2 braços (Estudo SWOG S0777, NCT no. 00644228) de 523 pacientes comparou a eficácia e a segurança de Lenalidomida, bortezomibe e dexametasona (RVd) à de Lenalidomida e dexametasona (Rd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, sem considerar a elegibilidade para transplante. Pacientes no grupo RVd receberam até oito ciclos de 21 dias com Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-14, bortezomibe intravenoso, 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11, e dexametasona 20 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Pacientes no grupo Rd receberam até seis ciclos de 28 dias com Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-21 e dexametasona 40 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 8, 15 e 22. Após o tratamento inicial (24 semanas para cada braço de tratamento), Rd foi continuado até a progressão da doença para todos os pacientes em ciclos de 28 dias com Lenalidomida 25 mg, via oral, nos Dias 1-21 e dexametasona 40 mg, nos Dias 1, 8, 15 e 22. As doses foram reduzidas, o tratamento foi temporariamente interrompido ou suspenso, conforme necessário, para o controle da toxicidade.
As características basais demográficas e relacionadas à doença dos pacientes foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma população mais ampla de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado. Os pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado incluídos neste estudo incluíam os pacientes elegíveis e os não elegíveis para transplante autólogo de células-tronco imediato.
Características basais demográficas e relacionadas à doença
Lenalidomida / bortezomibe / dexametasona (RVd) N = 263 |
Lenalidomida / dexametasona (Rd) N = 260 |
|
Idade (anos), n (%) |
||
Mediana |
63,0 |
63,0 |
(Mín, máx) |
(35, 85) |
(28, 87) |
≤ 65 anos |
167 (63) |
150 (58) |
> 65 anos e ≤ 75 anos |
68 (26) |
85 (33) |
> 75 anos |
28 (11) |
25 (10) |
Sexo, n (%) |
||
Masculino |
164 (62) |
137 (53) |
Feminino |
99 (38) |
123 (47) |
Estágio ISS revisado, n (%) |
||
Estágio I |
54 (21) |
55 (21) |
Estágio II |
155 (59) |
161 (62) |
Estágio III |
26 (10) |
23 (9) |
Ausente |
28 (11) |
21 (8) |
Estado de desempenho, n (%) |
||
0 |
106 (40) |
101 (39) |
1 |
128 (49) |
120 (46) |
≥ 2 |
29 (11) |
39 (15) |
CrCl, n (%) |
||
< 60 mL/min |
78 (30) |
79 (30) |
≥ 60 mL/min |
185 (70) |
180 (69) |
Ausente |
0 (0) |
1 (<1) |
CrCl, n (%) |
||
< 50 mL/min |
46 (17) |
45 (17) |
≥ 50 mL/min |
217 (83) |
214 (82) |
Ausente |
0 (0) |
1 (<1) |
Intenção de ser submetido a transplante autólogo de células-tronco na progressão da doença |
||
Sim |
182 (69) |
179 (69) |
Não |
81 (31) |
81 (31) |
Data limite para corte de dados = 1 Dez 2016.
O desfecho primário do estudo foi definido pela SLP como o tempo da data de randomização à data de progressão da doença (incluindo deterioração sintomática), conforme determinado pelos critérios de resposta IMWG ou óbito (qualquer causa). A SLP foi avaliada retrospectivamente pelo IRAC, usando a população com intenção de tratamento. A sobrevida global (tempo da randomização ao óbito por qualquer causa) foi o desfecho de eficácia secundário.
Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A SLP foi significativamente maior com RVd comparada a Rd (sem considerar as regras de classificação utilizadas). Uma porcentagem menor de indivíduos no grupo RVd comparada com o grupo Rd teve eventos de SLP (novamente, sem considerar as regras de classificação utilizadas). A melhora no tempo mediano de SLP no grupo RVd comparada com o grupo Rd foi de 12,6 meses.
A sobrevida global foi maior com RVd comparada a Rd: mediana (meses) 89,1 (IC de 95%; NE 76,1) e 67,2 (IC de 95%: 58,4, 90,8), respectivamente.
A taxa de resposta global (≥ RP) foi maior com RVd (tratamento inicial mais Rd) comparada com Rd (81% versus 73%) com uma resposta completa em 19% do grupo RVd versus 9% no grupo Rd.
A taxa de resposta global (≥ RPMB) foi maior com RVd (tratamento inicial mais Rd) comparada Rd (68% versus 50%).
O tempo mediano até, pelo menos, uma resposta parcial foi de 5,3 semanas no grupo RVd versus 5,1 semanas no grupo Rd. O tempo mediano até, pelo menos, uma resposta parcial muito boa foi de 8,2 semanas no grupo RVd versus 12,2 semanas no grupo Rd.
O benefício para RVd versus Rd foi observado sem considerar a elegibilidade para transplante de células-tronco.
Resumo da análise de eficácia para SWOG S0777 (População ITT)
Data Limite para Corte de Dados |
Normas de Classificação | Estatística | Lenalidomida/ bortezomibe /dexametasona (RVd) (N = 263) |
Lenalidomida /dexametasona (Rd) (N = 260) |
SLP (IRAC) 5 Nov 2015 |
SWOG |
Eventos de SLP (% de N) | 159 (60,5) |
187 (71,9) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
42,5 (34,0, 54,8) |
29,9 (25,6, 38,2) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,76 (0,61, 0,94) |
|||
SLP (IRAC) 1 Dez 2016 |
SWOG |
Eventos de SLP (% de N) | 171 (65,0) |
197 (75,8) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
42,5 (34,0, 52,5) |
29,9 (25,6, 38,2) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,76 (0,62, 0,93) |
|||
SLP (IRAC) 01 Dez 2016 |
EMA |
Eventos de SLP (% de N) | 170 (64,6) |
196 (75,4) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
41,7 (33,1, 51,5) |
29,7 (24,2, 37,8) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,77 (0,62, 0,94) |
|||
FDA |
Eventos de SLP (% dos randomizados) | 98 (37,3) |
120 (46,2) |
|
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
44,1 (33,1, 68,4) |
32,4 (23,9, 42,4) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,76 (0,58, 0,99) |
|||
Sobrevida Global 01 Dez 2016 |
Eventos de SG (% de N) | 104 (39,5) |
132 (50,8) |
|
Mediana (meses)b (IC de 95%)d |
89,1 (76,1, NE) |
67,2 (58,4, 90,8) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,75 |
|||
Taxas de Resposta Global (Tratamento Inicial mais Rd Contínuo) 01 Dez 2016 |
IRAC |
Resposta Completa (RC) | 49 (18,6) |
24 (9,2) |
Resposta Parcial Muito Boa (RPMB) |
131 (49,8) |
105 (40,4) |
||
Resposta Parcial (RP) |
32 (12,2) |
61 (23,5) |
||
Resposta Dicotomizada: RC+RPMB |
180 (68,4) |
129 (49,6) |
||
RC+RPMB+RP |
212 (80,6) |
190 (73,1) |
||
Taxas de Resposta Global (Tratamento Inicial) 1 Dez 2016 |
IRAC |
Resposta Completa (RC) | 15 (5,7) |
7 (2,7) |
Resposta Parcial Muito Boa (RPMB) |
141 (53,6) |
79 (30,4) |
||
Resposta Parcial (RP) |
48 (18,3) |
91 (35,0) |
||
Resposta Dicotomizada: RC+RPMB |
156 (59,3) |
86 (33,1) |
||
RC+RPMB+RP |
204 (77,6) |
177 (68,1) |
Data limite para corte de dados = 01 Dez 2016, exceto SLP SWOG (corte de dados em 5 Dez 2015).
RC = resposta completa; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; NE = não estimável; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; R = Lenalidomida; Rd Contínuo = Rd administrado até documentação da doença progressiva; Rd18 = Rd administrado por ≤ 18 ciclos; V = bortezomibe; RPMB = resposta parcial muito boa; vs = versus.
a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
b O Intervalo de Confiança (IC) de 95% sobre a mediana.
c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox comparando as funções de risco associadas aos braços de tratamento indicados.
d.O valor de p se baseia no teste de log-rank estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os braços de tratamento indicados.
Gráficos de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão a partir de 05 Nov 2015 baseados na avaliação da doença determinada pelo IRAC e pelas regras de classificação SWOG (População ITT)
IC = intervalo de confiança; RR = razão de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; ITT = população com intenção de tratamento; Rd = Lenalidomida e dexametasona; RVd = Lenalidomida, bortezomibe e dexametasona; vs = versus.
Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global a partir de 01 Dez 2016 – análise estratificada (População ITT)
IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; Rd = Lenalidomida e dexametasona; RVd = Lenalidomida, bortezomibe e dexametasona; vs = versus.
Estudos PETHEMA GEM2012 e IFM 2009
A eficácia e segurança de Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) foram avaliadas em dois estudos multicêntricos Fase 3: PETHEMA GEM2012 e IFM 2009.
O estudo PETHEMA GEM2012 foi um estudo Fase 3, randomizado, controlado, aberto, multicêntrico que comparou 2 esquemas de condicionamento pré-transplante (bussulfano-melfalano e MEL200) em pacientes que receberam RVd (lenalidomida, bortezomibe e dexametasona) como terapia inicial. RVd foi administrado como seis ciclos de 4 semanas (24 semanas). Os pacientes receberam Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-21, bortezomibe 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11 e dexametasona 40 mg/dia, via oral, nos Dias 1-4, 9-12 de ciclos repetidos de 28 dias. A seguir ao tratamento inicial, os pacientes receberam bussulfano-melfalano ou esquema de condicionamento MEL200 (randomização 1:1) e TACT. Os pacientes também receberam dois ciclos adicionais de 4 semanas de RVd em seguida a TACT. No total, 458 pacientes foram incluídos no estudo.
O estudo IFM 2009 foi um estudo Fase 3, randomizado, controlado, aberto, multicêntrico que comparou RVd com e sem transplante autólogo de células-tronco (TACT) como tratamento inicial para pacientes que apresentam mieloma múltiplo não tratado previamente, que são elegíveis para transplante. Os pacientes receberam Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-14, bortezomibe intravenoso 1,3 mg/m2, nos Dias 1, 4, 8 e 11 e dexametasona 20 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 e 12 de ciclos repetidos de 21 dias. RVd foi administrado como oito ciclos de 3 semanas (24 semanas) sem TACT imediato (Braço A) ou três ciclos de 3 semanas (9 semanas) antes do TACT (Braço B). Os pacientes no Braço B também receberam e dois ciclos adicionais de 3 semanas de RVd em seguida a TACT. No total, 700 pacientes foram incluídos no estudo.
Um resumo das taxas de resposta do mieloma para os braços de tratamento utilizando até 24 semanas do tratamento inicial com RVd (isto é, seis ciclos de 28 dias ou oito ciclos de 21 dias) para os estudos PETHEMA GEM2012 e IFM 2009, usando um corte de dados nas datas 31 de março de 2017 e 01 de dezembro de 2016, respectivamente, é apresentado na tabela a seguir.
Resumo dos dados de eficácia global
|
PETHEMA GEM2012 RVda (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 458) |
IFM 2009 RVdb (ciclos de 3 semanas x 8) |
Resposta do mieloma após tratamento inicialc – n (%) |
||
Resposta global: RC, RPMB ou RP |
382 (83,4) |
333 (95,1) |
≥ RPMB |
305 (66,6) |
237 (67,7) |
RC |
153 (33,4) |
107 (30,6) |
VGPR |
152 (33,2) |
130 (37,1) |
PR |
77 (16,8) |
96 (27,4) |
Resposta do mieloma após o transplanted – n (%) |
||
Resposta global: RC, RPMB ou RP |
372 (81,2) |
Não coletado e |
≥ RPMB |
344 (75,1) |
|
RC |
202 (44,1) |
|
VGPR |
142 (31,0) |
|
PR |
28 (6,1) |
|
Taxa negativa DRM (sensibilidade 10-4 ) Após tratamento inicial – n (%) |
||
Taxa negativa DRM global |
217 (47,4) |
Não coletado f |
≥ RPMB e DRM negativo |
196 (42,8) |
136 (38,9) |
Taxa negativa DRM (sensibilidade 10-4 ) Após transplante – n (%) |
||
Taxa negativa DRM global |
287 (62,7) |
Não coletadoe |
≥ RPMB e DRM negativo |
271 (59,2) |
DRM – Doença Residual Mínima.
a Ambos os braços RVd combinados.
b Para o propósito de comparação ao estudo PETHEMA GEM2012, os 8 ciclos (24 semanas) da terapia inicial RVd para o Braço A no estudo IFM 2009 são referidos como “tratamento inicial”.
c A última avaliação de resposta válida durante ou antes da visita após tratamento inicial. Avaliação pela revisão do IRAC para o estudo PETHEMA GEM2012 e pela revisão central para o estudo IFM 2009.
d Resposta na avaliação após transplante. Avaliação pela revisão do IRAC para o estudo PETHEMA GEM2012.
e No estudo IFM 2009, RVd foi administrado como oito ciclos (24 semanas) sem ASCT imediato (Braço A).
f No estudo IFM 2009, a avaliação da DRM foi realizada apenas para participantes de pesquisa com resposta ≥ RPMB.
Data limite para corte de dados = 31 Mar 2017 para o estudo PETHEMA GEM2012 e 01 Dez 2016 para o estudo IFM 2009.
No estudo PETHEMA GEM2012, no final do tratamento inicial com RVd, 66,6% (305/458) dos pacientes apresentavam ≥ RPMB, dos quais 38,7% (118/305) eram DRM negativa (sensibilidade 10-6 ). Após transplante, 75,1% (344/458) dos pacientes apresentavam ≥ RPMB, dos quais 54,4% (187/344) eram DRM negativa (sensibilidade 10-6 ).
Análise integrada para terapia inicial do mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante
Uma análise integrada foi conduzida para comparar RVd (lenalidomida, bortezomibe e dexametasona) versus VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) como terapia inicial antes de uma terapia de alta dose/auto transplante de células-tronco hematopoéticas em pacientes elegíveis a transplante com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, baseada em dados individuais do paciente, usando análise estatística baseada no método de escores de propensão. Esta metodologia pode minimizar os efeitos dos fatores de confusão basais observados e melhorar a comparabilidade das populações de pacientes entre coortes de tratamento, conduzindo à conclusões confiáveis para comparações transversais do estudo.
Dois estudos, PETHEMA GEM2012 (RVd) e PETHEMA GEM2005 (VTD), forneceram dados para a comparação principal para as análises integradas. Dados de suporte também são fornecidos de 2 estudos adicionais, IFM 2009 (RVd) e IFM 2013-04 (VTD). Os resultados para os estudos PETHEMA são apresentados na tabela a seguir.
O desfecho primário para a análise integrada foi a taxa de resposta após tratamento inicial de ≥ RPMB (conforme avaliado pelo IRAC e baseado nos critérios IMWG) para RVd versus VTD nos dois estudos PETHEMA.
Resumo dos dados de eficácia global
RVda (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 407)b |
VTD (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 129)b |
|
Resposta após tratamento inicialc – n (%) |
||
≥ RPMB |
270 (66,3) |
66 (51,2) |
RC [IC de 95%]; valor de pd |
1,87 (1,23, 2,83); 0,003 |
|
Diferença da taxa de resposta [IC de 95%]e |
15,0 (5,0, 25,0) |
|
Resposta após transplante – n (%) |
||
≥ RPMB |
303 (74,4) |
69 (53,5) |
RC [IC de 95%]; valor de p |
2,52 (1,64, 3,87) |
|
Diferença da taxa de resposta [IC de 95%] |
20,8 (11,0, 30,5) |
|
≥ RPMB taxa negativa da DRM (sensibilidade <10-4 ) – n (%) |
||
Após tratamento inicial |
171 (42,0) |
34 (26,4) |
Após transplante |
240 (59,0) |
46 (35,7) |
a Ambos os braços RVd combinados.
b Coortes estratificadas por meio do escore de propensão. Os indivíduos de pesquisa das coortes RVd e VTD foram estratificados com base no escore de propensão. Cinquenta e um participantes de pesquisa da população ITT (N = 458) excluídos da coorte estratificada do escore de propensão de RVd devido a dados ausentes para variáveis basais ≥1 usadas para estratificação do escore de propensão. Um participante de pesquisa da população ITT (N = 130) excluído da coorte estratificada do escore de propensão de VTD devido a dados ausentes para a variável basal da microglobulina 2.
c A última avaliação de resposta válida durante ou antes da visita após tratamento inicial. d Baseado no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo estrato baseado nos quintis do escore e estudo de propensão.
e Baseado na diferença comum de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada pelo estrato baseado nos quintis do escore de propensão e estudo (RVd – VTD).
f Resposta na avaliação após transplante.
Data limite para corte de dados = 31 Mar 2017 para o estudo PETHEMA GEM2012. A base de dados para o estudo PETHEMA GEM2005 foi finalizada em abril 2015.
Os resultados dos estudos comparativos IFM (IFM 2009 [RVd] e IFM 2013-04 [VTD]), baseados na revisão central, são compatíveis com a comparação correspondente entre 2 estudos PETHEMA e apoiam os benefícios de RVd versus VTD como o tratamento inicial na população com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.
Também, a taxa de resposta com RVd aumentou com o tempo. Entre os 300 pacientes na coorte RVd (Braço A IFM 2009) que iniciaram o Ciclo 8, a porcentagem de pacientes que alcançou a resposta ≥ RPMB aumentou de 54,3% com 3 ciclos de tratamento inicial para 60,7% com 4 ciclos, e para 72,7% com 8 ciclos.
Resumo dos dados de apoio de eficácia
RVda (IFM 2009) |
VTD (IFM 2013-04) |
|||
Braços A + B (ciclos de 3 semanas x 3 = 9 semanas) (N = 661) | Braço A (ciclos de 3 semanas x 4 = 12 semanas) (N = 331) | Braço A (ciclos de 3 semanas x 8 = 24 semanas) (N = 331) |
(ciclos de 3 semanas x 4 = 12 semanas) (N = 154) |
|
Resposta Dicotomizadab |
||||
≥ RPMB, n (%) |
359 (54,3) | 189 (57,1) | 224 (67,7) |
87 (56,5) |
RC |
33 (5,0) | 25 (7,6) | 101 (30,5) |
18 (11,7) |
VGPR |
326 (49,3) | 164 (49,5) | 123 (37,2) |
69 (44,8) |
RP, DE, DP ou NEc, n (%) |
302 (45,7) | 142 (42,9) | 107 (32,3) |
67 (43,5) |
Comparação |
Razão de Chances (2 lados IC de 95%) |
Diferença da Taxa de Resposta (%) (2 lados IC de 95%) |
||
RVd (9 semanas) vs VTD |
0,96 (0,66, 1,38) |
-1,3 (-10,2, 7,7) |
||
RVd (12 semanas) vs VTD |
1,06 (0,71, 1,59) |
1,4 (-8,5, 11,2 |
||
RVd (24 semanas) vs VTD |
1,65 (1,09, 2,49) |
1,7 (2,1, 21,4) |
Tratamento de manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco
Dois estudos foram realizados como suporte para a eficácia e segurança do tratamento de manutenção com Lenalidomida no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco.
Estudo CALGB100104
CALGB100104 foi um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado com placebo para avaliar a eficácia e segurança do tratamento de manutenção com Lenalidomida ou placebo após transplante autólogo de células-tronco (TACT) para pacientes que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado. O objetivo primário foi determinar se o tratamento de manutenção com Lenalidomida prolongaria o tempo até a progressão (TTP); a definição de TTP no protocolo era equivalente a uma definição geral de sobrevida livre de progressão (SLP).
Os pacientes com idades entre 18 e 70 anos com mieloma múltiplo ativo requerendo tratamento e doença estável ou receptividade há pelo menos 2 meses de qualquer tratamento de indução, e sem progressão prévia após o tratamento inicial, eram elegíveis. O tratamento de indução deve ter ocorrido dentro de 12 meses.
A dose de Lenalidomida foi 10 mg uma vez ao dia (aumentada para 15 mg uma vez ao dia após 3 meses, para os pacientes que toleraram o tratamento de manutenção). Um aumento de dose para 15 mg ocorreu em 135 pacientes (58%). O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou a retirada do paciente por outro motivo. O tratamento foi interrompido, pausado ou a dose foi reduzida conforme necessário para controlar a toxicidade.
O desfecho primário do estudo foi a SLP (definida desde a randomização até a data de progressão ou óbito, o que ocorrer primeiro) conforme analisado pelos investigadores e avaliado de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma - IMWG (Durie, 2006).
As características demográficas e da doença basal para a população com intenção de tratamento são resumidas nas tabelas a seguir. As características demográficas e da doença refletiram uma população típica de pacientes elegíveis a transplante que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
Houve um desequilíbrio (p < 0,1) entre os grupos de tratamento na distribuição das categorias do estágio do ISS favorecendo o grupo do placebo e a proporção de indivíduos de pesquisa com resposta completa (RC) / resposta parcial muito boa (RPMB) pós-TACT foi significativamente menor (p < 0,1) para os participantes de pesquisa randomizados para o braço de manutenção de Lenalidomida, em comparação com os participantes de pesquisa randomizados para o braço de placebo. Nos demais aspectos, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas, da doença no diagnóstico ou da terapia prévia.
Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – Estudo CALGB 100104 (População ITT)
Lenalidomida (N = 231) |
Placebo |
|
Idade (anos) |
||
Mediana |
58,0 |
58,0 |
(Mín, máx) |
(29,0, 71,0) |
(39,0, 71,0) |
Categoria Etária, n (%) |
||
< 65 anos |
182 (78,8) |
187 (81,7) |
> 65 anos |
49 (21,2) |
42 (18,3) |
Sexo, n (%) |
||
Masculino |
121 (52,4) |
129 (56,3) |
Feminino |
110 (47,6) |
100 (43,7) |
Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)a,* |
||
Estágio I ou II |
120 (51,9) |
131 (57,2) |
Estágio I |
62 (26,8) |
85 (37,1) |
Estágio II |
58 (25,1) |
46 (20,1) |
Estágio III |
39 (16,9) |
35 (15,3) |
Ausente |
72 (31,2) |
63 (27,5) |
CrCl no Diagnóstico, n (%) |
||
< 50 mL/min |
11 (4,8) |
9 (3,9) |
> 50 mL/min | 60 (26,0) |
64 (27,9) |
Ausente |
160 (69,3) |
156 (68,1) |
CrCl = clearance de creatinina; CRF = formulário de relatório de caso; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = intenção de tratar; máx = máximo; mín = mínimo.
a O valor de p para a comparação dos Estágios do ISS I, II e III individualmente é < 0,1. O estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina β2 e na albumina no diagnóstico.
Observações: As porcentagens são calculadas usando o número total de indivíduos de pesquisa como o denominador. Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Terapia prévia (indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – Estudo CALGB 100104 (População ITT)
Lenalidomida (N = 231) n (%) |
Placebo |
|
Placebo |
||
Lenalidomida |
80 (34,6) |
78 (34,1) |
Talidomida |
102 (44,2) |
104 (45,4) |
Bortezomibe |
99 (42,9) |
90 (39,3) |
Antraciclina |
44 (19,0) |
31 (13,5) |
Outroa |
14 (6,1) |
17 (7,4) |
Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) b,* |
||
RC/RPMB |
128 (55,4) |
153 (66,8) |
RC |
48 (20,8) |
53 (23,1) |
RP/DE/DP |
86 (37,2) |
60 (26,2) |
Ausente (incluindo NE) |
17 (7,4) |
16 (7,0) |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; MDA = melfalano em dose alta; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.
a “Outro” = sem Lenalidomida, talidomida e bortezomibe prévios.
b Com base na análise central. O valor de p para a comparação de RC/RPMB versus RP/DE/DP é < 0,1.
Nota: As porcentagens são calculadas usando o número total de participantes de pesquisa como o denominador. Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo CALGB.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015
O acompanhamento mediano dos pacientes sobreviventes na data para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 72,4 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 42% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,58; IC de 95%, 0,46 a 0,73). O tempo de SLP foi 58,4 meses no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de 28,9 meses no braço de placebo.
Usando as normas de classificação do FDA, houve uma redução de 62% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,38; IC de 95%, 0,28 a 0,50). Diferente da análise com uso das normas de classificação do EMA, as análises com as do FDA também censuraram 76 pacientes no braço de placebo no momento do cruzamento para Lenalidomida (antes da PD). O tempo de SLP foi 68,6 meses no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de 22,5 meses no braço de placebo. O estudo foi sem mascaramento devido ao cruzamento de um limite pré-especificado para SLP em uma análise parcial planejada. Os pacientes que receberam placebo foram autorizados a fazer o cruzamento para a terapia com Lenalidomida antes da doença progressiva (76 pacientes o fizeram).
A SLP na próxima linha de terapia (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até o início da 3ª linha de tratamento ou óbito para todos os pacientes randomizados, também foi significativamente melhorada no braço de Lenalidomida versus placebo (HR = 0,64 [IC de 0,50-0,82]) resultando em uma mediana de 78,3 meses para Lenalidomida versus 52,8 meses para placebo.
Para a análise da sobrevida global (SG), a HR observada foi 0,57 (IC de 95%, 0,42 a 0,76) para Lenalidomida versus placebo, indicando uma redução de 43% no risco de óbito. O tempo de sobrevida global mediana não foi alcançado no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de Kaplan-Meier (KM) de 73,0 meses no braço de placebo.
O benefício da manutenção de Lenalidomida na SLP e na SG foi observado em todos os subgrupos examinados. Esses resultados, bem como os resultados de eficácia atualizados desde a data para corte de dados de 1 de fevereiro de 2016, estão resumidos na tabela a seguir.
Resumo da análise de eficácia para CALGB 100104 (População de ITT)
Data para Corte de Dados |
Normas de Classificação | Estatística | Lenalidomida (N = 231) |
Placebo |
SLP na Retirada do Mascaramento 17 Dez 2009 |
EMA | Eventos de SLP (% de N) | 46 (19,9) |
99 (43,2) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 37,2 (NE, NE) |
22,2 (18,4, 28,9) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,38 (0,27, 0,54) < 0,001 |
|||
SLP desde a randomização 01 Mar 2015 |
EMA |
Eventos de SLP (% de N) | 126 (54,5) |
162 (70,7) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
58,4 (42,7, 82,0) |
28,9 (21,0, 35,4) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,58 (0,46, 0,73) < 0,001 |
|||
FDA |
Eventos de SLP (% dos randomizados) | 97 (42,0) |
116 (50,7) |
|
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
68,6 (52,8, NE) |
22,5 (18,8, 30,0) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,38 (0,28, 0,50) < 0,001 |
|||
SLP atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 |
EMA |
Eventos de SLP (% de N) | 137 (59,3) |
168 (73,4) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
56,9 (41,9, 71,7) |
29,4 (20,7, 35,5) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,61 (0,48, 0,76) < 0,001 |
|||
FDA |
Eventos de SLP (% dos randomizados) | 104 (45,0) |
117 (51,1) |
|
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
68,6 (49,5, NE) |
24,3 (18,8, 30,9) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,40 (0,30, 0,52) < 0,001 |
|||
SLP2e desde a randomização 01 Mar 2015 |
Eventos de SLP2 (% de N) | 114 (49,4) |
142 (62,0) |
|
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 78,3 (63,0, 98,1) |
52,8 (40,7, 62,7) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,64 (0,50, 0,82) < 0,001 |
|||
SLP2e atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 |
EMA | Eventos de SLP2 (% de N) | 120 (51,9) |
154 (67,2) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 80,2 (63,3, 101,8) |
52,8 (41,3, 64,0) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,61 (0,48, 0,78) < 0,001 |
|||
SG desde a randomização |
Eventos de SG (% de N) | 72 (31,2) |
109 (47,6) |
|
Data para Corte de Dados |
Normas de Classificação | Estatística | Lenalidomida (N = 231) |
Placebo (N = 229) |
SLP na Retirada do Mascaramento 17 Dez 2009 |
EMA | Eventos de SLP (% de N) | 46 (19,9) |
99 (43,2) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 37,2 (NE, NE) |
22,2 (18,4, 28,9) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,38 (0,27, 0,54) < 0,001 |
|||
01 Mar 2015 |
Mediana (meses)b (IC de 95%)d | NE (NE, NE) |
79,0 (70,2, 88,4) |
|
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,57 (0,42, 0,76) < 0,001 |
|||
SG atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 |
Eventos de SG (% de N) | 82 (35,5) |
114 (49,8) |
|
Mediana (meses)b (IC de 95%)d |
111,0 (101,8, NE) |
84,2 (71,0, 102,7) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,61 (0,46, 0,81) < 0,001 |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão.
a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
b ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana.
c Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
d ICs de 95% sobre o tempo de SG mediana. e SLP2 foi uma análise estatística exploratória.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Sobrevida livre de progressão – plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da EMA – Estudo CALGB 100104 (População ITT)
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; HR = proporção de risco; ITT = intenção de tratar; KM = Kaplan Meier; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da FDA – Estudo CALGB 100104 (População ITT)
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia (SLP2) – Estudo CALGB 100104 (População ITT)
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; SLP2 = sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de KM. ICs de 95% sobre o tempo de SLP2 global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Plotagens de Kaplan-Meier para Sobrevida Global Desde a Randomização – Estudo CALGB 100104 (População de ITT)
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; NE = não estimável; vs = versus.
Nota: Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes. A mediana se baseia na estimativa de KaplanMeier. Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo de SG mediana. Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Fev 2016
Estudo IFM 2005-02
O Estudo IFM 2005-02 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo para investigar a eficácia e a segurança do tratamento de manutenção com Lenalidomida depois que os pacientes foram submetidos ao TACT. O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia do tratamento de manutenção com Lenalidomida após o TACT na extensão da SLP pós-transplante.
Os pacientes tinham idade < 65 anos no diagnóstico e foram submetidos ao tratamento com quimioterapia de alta dose apoiada pelo TACT e alcançaram pelo menos uma resposta de doença estável no momento da recuperação hematológica.
Dentro de 6 meses após o TACT, os pacientes foram randomizados para receber o tratamento de manutenção com Lenalidomida ou placebo. Após 2 ciclos de consolidação de Lenalidomida (25 mg/dia, Dias 1-21 de um ciclo de 28 dias), a dose de manutenção de Lenalidomida foi 10 mg uma vez ao dia (aumentada para 15 mg uma vez ao dia após 3 meses para pacientes que toleraram a terapia). Um aumento de dose para 15 mg ocorreu em 185 pacientes (60%). O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou a retirada do paciente por outro motivo. O tratamento foi interrompido, pausado ou a dose foi reduzida conforme necessário para controlar a toxicidade.
O desfecho primário foi a SLP (definida desde a randomização até a data de progressão ou óbito, o que ocorreu primeiro) conforme analisado pelos investigadores e avaliado de acordo com os critérios de IMWG (Durie, 2006). O estudo foi sem mascaramento devido ao cruzamento de um limite pré-especificado para SLP em uma análise parcial planejada. Os pacientes que receberam placebo não fizeram o cruzamento para a terapia com Lenalidomida antes da doença progressiva. O grupo de Lenalidomida foi descontinuado, como medida proativa de segurança, após observar um desequilíbrio nas segundas malignidades primárias.
As características demográficas e da doença basal para a população ITT são resumidas nas tabelas a seguir. Essas refletiram uma população típica de pacientes elegíveis para transplante que apresentam mieloma múltiplo recémdiagnosticado. Foram observadas algumas diferenças nas características demográficas e relacionadas à doença. No diagnóstico, houve um desequilíbrio entre os braços de tratamento na distribuição das categorias de estágio do ISS, citogenética de risco adverso, definida como translocação envolvendo os cromossomos 4 e 14 (t[4;14]) ou deleção no cromossomo 17p (del 17p) e participantes de pesquisa apresentando uma depuração de creatinina reduzida (< 50 mL/min). Esses desequilíbrios podem ter influenciado positivamente o desfecho de longo prazo do grupo placebo. Nos demais aspectos, os grupos de Lenalidomida e placebo foram geralmente comparáveis em relação às características demográficas ou da doença no diagnóstico e na terapia prévia.
Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – Estudo IFM 2005-02 (População ITT)
Lenalidomida (N = 307) |
Placebo |
|
Idade (anos) |
||
Mediana |
57,5 |
58,1 |
(Mín, máx) |
(22,7, 68,3) |
(32,3, 67,0) |
Categoria Etária 2, n (%) |
||
< 65 anos |
288 (93,8) |
289 (94,1) |
> 65 anos |
19 (6,2) |
18 (5,9) |
Sexo, n (%) |
||
Masculino |
169 (55,0) |
181 (59,0) |
Feminino |
138 (45,0) |
126 (41,0) |
Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%) |
||
Estágio I ou II |
232 (75,6) |
250 (81,4) |
Estágio I |
128 (41,7) |
143 (46,6) |
Estágio II |
104 (33,9) |
107 (34,9) |
Estágio III |
66 (21,5) |
46 (15,0) |
Ausente |
9 (2,9) |
11 (3,6) |
Citogenética de risco Adverso no Diagnóstico: t(4;14) ou del 17p, n (%)** |
||
Sim |
41 (13,4) |
24 (7,8) |
Não |
202 (65,8) |
216 (70,4) |
Ausente |
64 (20,8) |
67 (21,8) |
DHL no Diagnóstico, n (%) |
||
< LSN |
208 (67,8) |
220 (71,7) |
> LSN |
40 (13,0) |
41 (13,4) |
Ausente |
59 (19,2) |
46 (15,0) |
CrCl no Diagnóstico, n (%)** |
||
< 50 mL/min |
45 (14,7) |
25 (8,1) |
> 50 mL/min |
204 (66,4) |
232 (75,6) |
Ausente |
58 (18,9) |
50 (16,3) |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; CrCl = depuração de creatinina; CRF = formulário de relatório de caso; del 17p = deleção no cromossomo 17p; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; DHL = desidrogenase láctica; Len = Lenalidomida; Manut = manutenção; máx = máximo; mín = mínimo; NA = não aplicável; NR = não reportado; t(4;14) = translocação dos cromossomas 4 e 14; LSN = limite superior do normal.
Um asterisco duplo (“**”) denota um valor de p <0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo IFM.
Data para Corte de Dados: 1 de março 2015
Terapia prévia (Indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – Estudo IFM 2005-02 (População ITT)
Lenalidomida (N = 307) n (%) |
Placebo (N = 307) n (%) |
|
Terapia de Indução Contendo:** |
||
TD |
10 (3,3) |
10 (3,3) |
VD |
140 (45,6) |
135 (44,0) |
DAV |
141 (45,9) |
157 (51,1) |
Outra |
16 (5,2) |
5 (1,6) |
Intensificação |
||
DCEP |
80 (26,1) |
74 (24,1) |
Número de TACTs |
||
1 |
243 (79,2) |
243 (79,2) |
2 |
64 (20,8) |
64 (20,8) |
Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) # |
||
RC/RPMB |
162 (52,8) |
160 (52,1) |
RC |
13 (4,2) |
21 (6,8) |
RP/DE/DP |
104 (33,9) |
114 (37,1) |
Ausente (incluindo NE) |
41 (13,4) |
33 (10,7) |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; DCEP = dexametasona, ciclofosfamida, etoposídeo e cisplatina; MDA = melfalano em dose alta; ITT = população com intenção de tratamento; ND = não determinado; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; TD = talidomida e dexametasona; DAV = vincristina, doxorrubicina e dexametasona; VD = bortezomibe e dexametasona; RPMB = resposta parcial muito boa.
Nota: As porcentagens são calculadas usando o número total de participantes de pesquisa como o denominador. Um asterisco duplo (“**”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo IFM. # - Com base na análise central.
Data para corte de dados: 1 de março 2015
O acompanhamento mediano dos indivíduos de pesquisa sobreviventes na presente data limite para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 86,0 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 45% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,55; IC de 95%, 0,46 a 0,66). O tempo de sobrevida livre de progressão foi 44,4 meses no grupo de Lenalidomida versus 23,8 meses no braço de placebo.
O acompanhamento mediano dos indivíduos de pesquisa sobreviventes na presente data limite para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 86,0 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 45% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,55; IC de 95%, 0,46 a 0,66). O tempo de sobrevida livre de progressão foi 44,4 meses no grupo de Lenalidomida versus 23,8 meses no braço de placebo.
O benefício da manutenção de Lenalidomida na SLP foi observado em todos os subgrupos examinados. A SLP na próxima linha de terapia (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até progressão na 2ª linha de terapia ou óbito para todos os pacientes randomizados, também foi significativamente melhorada no grupo de Lenalidomida versus placebo (HR = 0,79 [C1 de 0,64-0,99]) traduzindo-se em uma mediana de 70,0 meses para Lenalidomida versus 58,4 meses para placebo.
Para a análise da SG, a HR observada foi 0,91 (IC de 95%, 0,72 a 1,15) para Lenalidomida versus placebo; mais pacientes no grupo de placebo (46,9%) foram a óbito, quando comparados ao grupo de Lenalidomida (41,7%). O tempo de sobrevida global mediana não foi alcançado no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de KM de 90,9 meses no grupo de placebo. Esses resultados, bem como os resultados de eficácia atualizados desde a data limite para corte de dados de 1 de fevereiro de 2016, estão resumidos na tabela a seguir.
Resumo da Análise de Eficácia para IFM 2005-02 (População ITT)
Data Limite para Corte de Dados |
Normas de Classificação | Estatística | Lenalidomida (N = 307) |
Placebo |
SLP na Retirada do Mascaramento 7 Jul 2010 |
FDA | Eventos de SLP (% de N) | 103 (33,6) |
160 (52,1) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 41,2 (38,3, NE) |
23,0 (21,2, 28,0) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,50 (0,39, 0,64) |
|||
valor de p |
< 0,001 |
|||
SLP desde a randomização 01 Mar 2015 |
EMA |
Eventos de SLP (% de N) | 209 (68,1) | |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
44,4 (39,6, 52,0) |
23,8 (21,2, 27,3) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,55 (0,46, 0,66) |
|||
valor de p |
< 0,001 |
|||
FDA |
Eventos de SLP (% de N) | 191 (62,2) |
248 (80,8) |
|
Mediana (meses)a (IC de 95%)b |
46,3 (40,4, 56,6) |
23,8 (21,0, 27,3) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,53 (0,43, 0,64) |
|||
valor de p |
< 0,001 |
|||
SLP atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 |
EMA | Eventos de SLP (% de N) | 218 (71,0) |
257 (83,7) |
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 44,4 (39,6, 52,0) |
23,8 (21,2, 27,3) |
||
HR (IC de 95%)c valor de p |
0,57 (0,47, 0,68) |
|||
valor de p |
<0,001 |
|||
FDA |
Eventos de SLP (% de N) | 199 (64,8) |
250 (81,4) |
|
Mediana (meses)a (IC de |
46,3 (40,4, 56,6) |
23,8 (21,0, 27,3) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,54 (0,45, 0,65) |
|||
valor de p |
<0,001 |
|||
SLP2d desde a randomização 01 Mar 2015 |
Eventos de SLP2 (% de N) | 172 (56,0) |
201 (65,5) |
|
Mediana (meses)a (IC de 95%)b | 70,0 (58,1, 80,1) |
58,4 (51,6, 64,9) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,79 (0,64, 0,99) |
|||
valor de p |
0,022 |
|||
SLP2d atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 |
EMA |
Eventos de SLP2 (% de N) | 191 (62,2) |
216 (70,4) |
Mediana (meses)a (IC de |
69,9 (58,1, 80,0) |
58,4 (51,1, 64,9) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,80 (0,66, 0,98) |
|||
valor de p |
0,026 |
|||
SG desde a randomização 01 Mar 2015 |
Eventos de SGa (% de N) | 128 (41,7) |
144 (46,9) |
|
Mediana (meses)b (IC de 95%)c | NE (90,6, NE) |
90,9 (81,0, NE) |
||
HR (IC de 95%)d |
0,91 (0,72, 1,15) |
|||
valor de p |
0,423 |
|||
SG atualizada desde a randomização 01 Fev 2016 |
Eventos de SGa (% de N) | 143 (46,6) |
160 (52,1) |
|
Mediana (meses)b (IC de 95%)c |
105,9 (88,8, NE) |
88,1 (80,7, 108,4) |
||
HR (IC de 95%)c |
0,90 (0,72, 1,13) |
|||
valor de p |
0,355 |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão.
a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
b ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana.
c Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
d SLP2 foi uma análise estatística pós-hoc.
Nota: Para os resultados até a data limite para corte de dados de 04 Set 2009, a fórmula para conversão de semanas em meses = (semanas × 7) ÷ 30,25.
Data para corte de dados: 1 de março 2015
O tratamento foi interrompido para os demais 119 participantes de pesquisa que receberam manutenção de Lenalidomida (duração mínima do tratamento de 27 meses) devido a um desequilíbrio observado das segundas malignidades primárias.
Sobrevida livre de progressão – Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da EMA – Estudo 2005-02 (População ITT)
IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015
Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da FDA – Estudo IFM 2005-02 (População ITT)
IC = intervalo de confiança; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia (SLP2) – Estudo IFM 2005-02 (População de ITT)
IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP2 = sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP2 global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Plotagens de Kaplan-Meier da sobrevida global desde a randomização – Estudo IFM 2005-02 (População de ITT)
IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SG = sobrevida global.
Nota: Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes. A mediana se baseia na estimativa de KaplanMeier. Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo de SG mediana. Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Fev 2016.
Metanálise de eficácia dos estudos controlados randomizados de sobrevida global no mieloma múltiplo recém-diagnosticado em pacientes após transplante autólogo de células-tronco
Foi realizada uma metanálise de estudos controlados randomizados que estudaram a eficácia do tratamento de manutenção de Lenalidomida, após melfalano de dose alta (MDA) e o transplante autólogo de células-tronco (TACT). O objetivo da metanálise foi comparar a eficácia, conforme medida pela sobrevida global (SG), para os pacientes que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado tratados com tratamento de manutenção de Lenalidomida versus placebo/sem manutenção pós-MDA/TACT. Com base em critérios predefinidos, três estudos foram elegíveis para inclusão: IFM-2005-02, CALGB 100104 e GIMEMA. Os três estudos foram semelhantes em relação às populações de pacientes, abordagens de tratamento e desenhos gerais do estudo, incluindo o desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP). Nenhum dos 3 estudos foi potencializado para SG.
A metanálise foi realizada a partir dos dados demográficos e de sobrevida no nível do paciente em todos os 3 estudos clínicos. Um total de 1209 pacientes foram incluídos na população ITT pós-TACT: 460 pacientes do CALGB 100104, 614 pacientes do IFM 2005-02 e 135 pacientes do GIMEMA.
As características demográficas e da doença basal para a população de ITT pós-TACT são resumidas nas tabelas a seguir. As características demográficas e da doença refletiram uma população típica de pacientes elegíveis para transplante que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado. Algumas características relacionadas ao desfecho de risco desfavorável pareceram favorecer o Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção para os participantes de pesquisa com dados não ausentes (todos p < 0,1): estágio do ISS, citogenética de risco adverso e função renal (CrCl). Nos demais aspectos, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas, da doença ou da terapia prévia.
Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – análise agrupada (População ITT PósTACT)
Agrupamento de manutenção de Lenalidomida (N = 605) |
Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção |
|
Idade (anos) |
||
Mediana (mínima, máxima) |
58,0 (22,7, 71,0) |
57,9 (32,3, 71,0) |
Categoria Etária 2, n (%) |
||
< 65 anos |
536 (88,6) |
539 (89,2) |
> 65 anos |
69 (11,4) |
65 (10,8) |
Sexo, n (%) |
||
Masculino |
322 (53,2) |
349 (57,8) |
Feminino |
283 (46,8) |
255 (42,2) |
Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)a,* |
||
Estágio I ou II |
411 (67,9) |
440 (72,8) |
Estágio I |
225 (37,2) |
270 (44,7) |
Estágio II |
186 (30,7) |
170 (28,1) |
Estágio III |
113 (18,7) |
90 (14,9) |
Ausenteb |
81 (13,4) |
74 (12,3) |
Citogenética de risco Adverso no Diagnóstico – t(4;14) ou del 17p, n (%)c,* |
||
Sim |
56 (9,3) |
36 (6,0) |
Não |
231 (38,2) |
243 (40,2) |
Ausente (incluindo não realizado) |
318 (52,6) |
325 (53,8) |
CrCl no Diagnóstico, n (%)* |
||
< 50 mL/min |
60 (9,9) |
37 (6,1) |
> 50 mL/min |
327 (54,0) |
361 (59,8) |
Ausentef |
218 (36,0) |
206 (34,1) |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; CrCl = depuração de creatinina; del 17p = deleção no cromossomo 17p; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; t(4;14) = translocação dos cromossomas 4 e 14; LSN = limite superior do normal.
a O valor de p para a comparação dos Estágios do ISS I, II e III individualmente é <0,1. Para os estudos CALGB e IFM, o estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina β2 e na albumina no diagnóstico.
b A maioria dos participantes de pesquisa com estágio do ISS ausente no diagnóstico estava no estudo CALGB.
c Dados da citogenética de risco adverso disponíveis nos estudos IFM e GIMEMA. f Os participantes de pesquisa com CrCl ausente no diagnóstico estavam nos estudos CALGB e IFM.
Nota: Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste-T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Terapia prévia (Indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – análise agrupada (População ITT Pós-TACT)
Agrupamento de manutenção de Lenalidomida (substância ativa (N = 605) n (%) |
Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção |
|
Terapia de Indução Prévia |
||
Contendo Lenalidomida |
147 (24,3) |
146 (24,2) |
Contendo não Lenalidomida |
458 (75,7) |
458 (75,8) |
Número de TACTs |
||
1 |
498 (82,3) |
496 (82,1) |
2 |
107 (17,7) |
107 (17,7) |
Ausente |
0 |
1 (0,2) |
Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) a |
||
RC/RPMB |
320 (52,9) |
339 (56,1) |
RC |
66 (10,9) |
80 (13,2) |
RP/DE/DP |
218 (36,0) |
210 (34,8) |
Ausente (incluindo NE) |
67 (11,1) |
55 (9,1) |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; CrCl = depuração de creatinina; MDA = melfalano em dose alta; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; MM = mieloma múltiplo; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.
a Com base na análise central.
Nota: Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste-T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Nenhuma das comparações entre os braços de tratamento nesta tabela teve um valor de p <0,1.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
O acompanhamento mediano de todos os pacientes sobreviventes foi 6,6 anos (79,9 meses para a coorte agrupada). Houve 491 óbitos reportados para a população de ITT pós-TACT: 35,5% (215/605) dos pacientes no grupo de Lenalidomida e 45,7% (276/604) dos pacientes no grupo de placebo. Para a análise da SG, a HR observada foi 0,744 para Lenalidomida versus placebo (IC de 95% = 0,623, 0,890, p = 0,001), indicando uma redução de 26% no risco de óbito. A SG mediana não foi alcançada no agrupamento de manutenção de Lenalidomida e foi estimada em 86,0 meses (IC de 95% = 79,8 a 96,0 meses) no agrupamento de placebo/sem manutenção. A SG mediana após a manutenção de Lenalidomida pode alcançar aproximadamente 116 meses (conforme calculado a partir da SG mediana do agrupamento de placebo/sem manutenção dividido pela HR de 0,744). Isso representaria uma melhoria aproximada de 2,5 anos na SG mediana, em comparação com a ausência de tratamento de manutenção.
Todos os 3 estudos contribuíram favoravelmente para os resultados da análise agrupada, conforme demonstrado pelas HRs dos estudos individuais. Embora os resultados tenham variado entre os estudos, cada estudo favoreceu o tratamento de manutenção de Lenalidomida. O benefício do tratamento de manutenção de Lenalidomida na SG geralmente foi compatível nos subgrupos, incluindo os que alcançaram uma RC ou haviam alcançado uma RC ou RPMB após o TACT.
Sobrevida global estratificada por estudo – análise agrupada – (População ITT Pós-TACT)
Agrupamento de Manutenção de Lenalidomida (substância ativa (N = 605) |
Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção |
|
Acompanhamento da SG mediana (meses)a |
79,9 |
79,1 |
Foi a óbito, n (%) |
215 (35,5) |
276 (45,7) |
Censurado, n (%) |
390 (64,5) |
328 (54,3) |
Tempo da SG medianab (IC de 95%),c meses |
NE (NE, NE) |
86,0 (79,80, 96,00) |
Taxa de sobrevida, % (EP) |
||
4-ano |
77,07 (1,74) |
75,20 (1,78) |
5-ano |
71,41 (1,88) |
65,83 (1,97) |
6-ano |
65,39 (2,03) |
58,44 (2,10) |
7-ano |
61,82 (2,15) |
50,44 (2,31) |
8-ano |
57,50 (2,59) |
43,26 (3,06) |
9-ano |
57,50 (2,59) |
NE (NE) |
HR (IC de 95%)d |
0,744 (0,623, 0,890) |
|
Valor de p (teste de logrank)e |
0,00115 |
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SG = sobrevida global; EP = erro padrão.
a Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes.
b A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
c Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo da SG mediana.
d Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, estratificado por estudo, que compara as funções de risco associadas aos grupos de tratamento (manutenção de Lenalidomida: placebo/sem manutenção).
e O valor de p se baseia no teste de log-rank estratificado por estudo.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida global – análise agrupada – (População ITT Pós-TACT)
Razões de Risco por estudos individuais e em geral para a comparação da sobrevida global entre manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção – (População ITT Pós-TACT)
TACT = transplante autólogo de células-tronco; ChiSq = chi quadrado; IC = intervalo de confiança; gl = graus de liberdade; ITT = população com intenção de tratamento; Manut = manutenção; SG = sobrevida global.
Observações: Para os Estudos CALGB 100104 e IFM 2005-02, a SG foi definida como o tempo desde a randomização até o óbito por qualquer causa. Para o estudo GIMEMA, a mesma definição foi aplicada, exceto que, para a análise primária, o cálculo da SG começou na data da avaliação clínica pós-TACT, uma vez que a randomização nesse estudo ocorreu antes da indução e do TACT.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.
Para 4 subgrupos com valor prognóstico fortemente negativo (Estágio III do ISS, citogenética de risco adverso, CrCl < 50 mL/min e DHL > LSN – todos no diagnóstico), o efeito do tratamento parece menos favorável (com a estimativa pontual da HR ligeiramente > 1,0), embora o número de participantes de pesquisa nesses subgrupos seja pequeno e haja uma quantidade considerável de dados ausentes para essas variáveis de subgrupos. Os respectivos ICs de 95% da HR, no entanto, se sobrepõem aos do respectivo subgrupo com o valor prognóstico mais positivo (Estágios I e II do ISS, citogenética de risco-não adverso, CrCl ≥ 50 mL/min e DHL normal).
Os resultados da análise do subgrupo devem ser interpretados com cautela porque a análise não está sendo préespecificada e devido à multiplicidade e à disponibilidade limitada dos dados, particularmente dos subgrupos de CrCl no diagnóstico, citogenética no diagnóstico e DHL no diagnóstico, que representam 3 dos subgrupos menores.
Proporções de Risco por subgrupo para a comparação da SG entre manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção (análise agrupada) – Estudos CALGB 100104, IFM 2005-02 e GIMEMA (População ITT PósTACT)
TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; CrCl = depuração de creatinina; del 17p = deleção no cromossomo 17p; HR = proporção de risco; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; Len = Lenalidomida; DHL = desidrogenase láctica; Len = Lenalidomida; Manut = manutenção; no. = número; SG = sobrevida global; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; t(4;14) = translocação envolvendo os cromossomos 4 e 14; LSN = limite superior do normal; RPMB = resposta parcial muito boa.
Observações:
1) Para os estudos CALGB e IFM, a idade na randomização está disponível e, portanto, é usada na análise do subgrupo etário (diferente do relatório de estudo clínico do IFM 2005-02). Para o estudo GIMEMA, apenas a idade no diagnóstico está disponível e é usada para a análise do subgrupo.
2) Para os estudos CALGB e IFM, o estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina 2 e na albumina no diagnóstico.
3) Os dados de citogenética e DHL estavam disponíveis apenas para os estudos IFM e GIMEMA; a inclusão da citogenética de risco adverso, t(4;14) ou del 17p na plotagem de forest da SG para a análise agrupada baseou-se no reconhecimento de que esse é considerado um dos fatores prognósticos negativos mais fortes.
4) Os dados sobre etnia estavam disponíveis apenas para os estudos CALGB e GIMEMA e os dados pós-TACT de CrCl estavam disponíveis apenas para os estudos CALGB e IFM.
5) Os fatores que não estão coerentemente disponíveis para todos os 3 estudos são mostrados na parte inferior da figura.
Data para corte de dados = 01 Mar 2015.
Mieloma múltiplo refratário/recidivado
Dois estudos randomizados (estudos MM-009 e MM-010) foram conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de Lenalidomida. Estes estudos multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos, controlados por placebo, compararam Lenalidomida em combinação com altas doses de dexametasona à terapia com dexametasona isolada, em pacientes com mieloma múltiplo que receberam ao menos um esquema prévio de tratamento. Estes estudos incluíram pacientes com ANC ≥ 1000/mm3, contagens de plaquetas ≥ 75.000/mm3, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x LSN, e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.
Em ambos os estudos, os pacientes no grupo lenalidomida/dexametasona receberam 25 mg de Lenalidomida via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 e uma cápsula de placebo equivalente uma vez ao dia nos Dias 22 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes no grupo placebo/dexametasona receberam 1 cápsula de placebo nos Dias 1 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam 40 mg de dexametasona via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20 de cada ciclo de 28 dias pelos primeiros 4 ciclos de terapia. A dose de dexametasona foi reduzida para 40 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4 de cada ciclo de 28 dias após os primeiros 4 ciclos de terapia. Em ambos os estudos, o tratamento deveria continuar até a progressão da doença.
Em ambos os estudos, ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de dose para 15 mg diariamente, 10 mg diariamente e 5 mg diariamente foram permitidas em decorrência da toxicidade.
A tabela abaixo resume as características basais do paciente e da doença nos dois estudos. Em ambos os estudos, as características basais demográficas e relacionadas à doença foram comparáveis entre os grupos lenalidomida/dexametasona e placebo/dexametasona.
Características basais demográficas e relacionadas à doença - estudos MM-009 e MM-010
Estudo MM-009 |
Estudo MM-010 |
|||
Lenalidomida/Dex N = 177 |
Placebo/Dex N = 176 |
Lenalidomida/Dex N = 176 |
Placebo/Dex |
|
Características do paciente |
||||
Idade (anos) |
||||
Mediana |
64 | 62 | 63 |
64 |
Mín, Máx |
36; 86 | 37; 85 | 33; 84 |
40; 82 |
Sexo |
||||
Masculino |
106 (60%) | 104 (59%) | 104 (59%) |
103 (59%) |
Feminino |
71 (40%) | 72 (41%) | 72 (41%) |
72 (41%) |
Raça/Etnia |
||||
Branca |
141 (80%) | 148 (84%) | 172 (98%) |
175 (100%) |
Outra |
36 (20%) | 28 (16%) | 4 (2%) |
0 (0%) |
Status de Desempenho |
||||
ECOG 0-1 |
157 (89%) | 168 (95%) | 150 (85%) |
144 (82%) |
Características da doença |
||||
Estágio basal do mieloma múltiplo (Durie-Salmon) |
||||
I |
3% | 3% | 6% |
5% |
II |
32% | 31% | 28% |
33% |
III |
64% | 66% | 65% |
63% |
β2-microglobulina (mg/L) |
||||
≤ 2,5 mg/L |
52 (29%) | 51 (29%) | 51 (29%) |
48 (27%) |
> 2,5 mg/L |
125 (71%) | 125 (71%) | 125 (71%) |
127 (73%) |
Número de terapias anteriores |
||||
Número de terapias antimieloma anteriores |
||||
1 |
38% | 38% | 32% |
33% |
≥ 2 |
62% | 62% | 68% |
67% |
Tipos de terapias anteriores |
||||
Transplante de célulastronco |
62% | 61% | 55% |
54% |
Talidomida |
42% | 46% | 30% |
38% |
Dexametasona |
81% | 71% | 66% |
38% |
Bortezomibe |
11% | 11% | 5% |
4% |
Melfalano |
33% | 31% | 56% |
52% |
Doxorrubicina |
55% | 51% | 56% |
57% |
O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo até a progressão (TTP – time to progression). TTP foi definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência da progressão de doença ou morte decorrente da progressão de doença.
As análises interinas pré-planejadas de ambos os estudos mostraram que a combinação de lenalidomida/dexametasona foi significativamente superior à dexametasona isolada para TTP. Os estudos tiveram o caráter cego quebrado para permitir que os pacientes no grupo placebo/dexametasona recebessem tratamento com a combinação lenalidomida/dexametasona.
Para ambos os estudos, foram analisados os dados cruzados de sobrevida de acompanhamento prolongado. No estudo MM-009, o tempo mediano de sobrevida foi 39,4 meses (IC 95%: 32,9, 47,4) no grupo Lenalidomida/dexametasona e 31,6 meses (IC 95%: 24,1, 40,9) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de risco de 0,79 (IC 95%: 0,61-1,03). No estudo MM-010, o tempo mediano de sobrevida foi 37,5 meses (IC 95%: 29,9, 46,6) no grupo Lenalidomida/dexametasona e 30,8 meses (IC 95%: 23,5, 40,3) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de risco de 0,86 (IC 95%: 0,65-1,14).
Resumo da análise de eficácia para o estudo MM-009
Todos os pacientes |
1 Linha de terapia anterior |
> 1 Linha de terapia anterior |
||||
Desfecho de Eficácia |
Lenalidomida/Dex N = 177 |
Placebo/Dex N = 176 |
Lenalidomida/Dex N = 68 |
Placebo/Dex N = 67 |
Lenalidomida/Dex N = 109 |
Placebo/Dex |
Tempo até a Progressão |
||||||
Eventos n (%) |
73 (41) | 120 (68) | 22 (32) | 45 (67) | 51 (47) |
75 (69) |
Mediana (meses) |
13,9 [9,5; 18,5] |
4,7 [3,7; 4,9] |
NE [13,9; NE] |
4,7 [4,6; 5,8] |
9,5 [6,5; 14,8] |
4,0 |
Hazard ratio |
0,285 |
0,232 |
0,320 |
|||
Valor p |
< 0,001 |
< 0,001 |
< 0,001 |
|||
Taxa de resposta |
||||||
RC n (%) |
23 (13) | 1 (1) | 12 (18) | 1 (2) | 11 (10) |
0 (0) |
RP n (%) |
84 (48) | 33 (19) | 31 (46) | 14 (21) | 53 (49) |
19 (17) |
RC ou RP n (%) |
107 (61) | 34 (19) | 43 (63) | 15 (22) | 64 (59) |
19 (17) |
Valor p |
< 0,001 | < 0,001 |
< 0,001 |
|||
Odds ratio |
6,38 |
5,96 [2,80; 12,71] |
6,74 |
|||
Duração mediana da resposta |
15,8 [11,1; NE] |
4,7 [2,8; 9,3] |
||||
Hazard ratio |
0,373 [0,222; 0,628] |
|||||
Valor p |
< 0,001 |
|||||
Sobrevida livre de progressão |
||||||
Eventos n (%) |
81 (46) | 126 (72) | ||||
Mediana (meses) |
12,3 [8,4; 15,2] |
4,7 [3,7; 4,7] |
||||
Hazard ratio |
0,314 [0,234; 0,420] |
|||||
Valor p |
< 0,001 | |||||
Sobrevida global |
||||||
Eventos n (%) |
37 (21) | 60 (34) | ||||
Mediana (meses) |
NE [NE; NE] |
23,9 [19,1; NE] |
||||
Hazard ratio |
0,499 |
|||||
Valor p |
< 0,001 |
NE = não estimável.
RP = resposta parcial.
RC = resposta completa.
Resumo da análise de eficácia para o estudo MM-010
Todos os pacientes |
1 Linha de terapia anterior |
> 1 Terapia de linha anterior |
||||
Desfecho de Eficácia |
Lenalidomida/Dex N = 176 |
Placebo/Dex N = 175 |
Lenalidomida/Dex N = 56 |
Placebo/Dex N = 57 |
Lenalidomida/dex N = 120 |
Placebo/Dex |
Tempo até a progressão |
||||||
Eventos n (%) |
68 (39) | 130 (74) | 18 (32) | 42 (74) | 50 (42) |
88 (75) |
Mediana (meses) |
12,1 [9,5; NE] |
4,7 [3,8; 4,8] |
NE [8,1; NE] |
4,7 [3,7; 6,5] |
11,1 [8,3; 18,0] |
4,7 |
Hazard ratio |
0,324 |
0,288 |
0,330 |
|||
Valor p |
< 0,001 |
< 0,001 |
< 0,001 |
|||
Taxa de resposta |
||||||
RC n (%) |
27 (15) | 7 (4) | 9 (16) | 2 (4) | 18 (15) |
5 (4) |
RP n (%) |
77 (44) | 34 (19) | 27 (48) | 15 (26) | 50 (42) |
19 (16) |
Valor p |
< 0,001 |
< 0,001 |
< 0,001 |
|||
RC ou RP n (%) |
104 (59) | 41 (23) | 36 (64) | 17 (30) | 68 (57) |
24 (20) |
Valor p |
< 0,001 |
< 0,001 |
< 0,01 |
|||
Odds ratio |
4,72 |
4,24 |
5,12 |
|||
Duração mediana da resposta |
15,6 [9,7; NE] |
6,5 [7,7; 11,9] |
||||
Hazard ratio |
0,558 |
|||||
Valor p |
0,021 |
|||||
Sobrevida livre de progressão |
||||||
Eventos n (%) |
84 (48) | 139 (79) | ||||
Mediana (meses) |
10,2 [7,4; 15,2] |
4,6 [3,7; 4,7] |
||||
Hazard ratio |
0,390 [0,296; 0,515] |
|||||
Valor p |
< 0,001 |
|||||
Sobrevida global |
||||||
Eventos n (%) |
47 (27) | 60 (34) | ||||
Mediana (meses) |
NE [NE; NE] |
NE [16,6; NE] |
||||
Hazard ratio |
0,730 |
|||||
Valor p |
0,105 |
Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão - estudo MM-009
Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão - estudo MM-010
Sobrevida global por Kaplan-Meier - estudo MM-009
Sobrevida global por Kaplan-Meier - estudo MM-010
O indivíduo sob risco no último acompanhamento (133 semanas) no grupo Lenalidomida /Dex foi à óbito. A estimativa Kaplan-Meier é mostrada somente até este ponto.
Síndrome mielodisplásica
Dois estudos foram conduzidos para confirmar a eficácia e a segurança de Lenalidomida no tratamento de anemia dependente de transfusões decorrente de SMD de risco baixo ou intermediário-1, associada à anormalidade citogenética de deleção del(5q), com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais.
O estudo MDS-003 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, aberto, de braço único que foi conduzido para confirmar a eficácia e a segurança de Lenalidomida em indivíduos com um diagnóstico de SMD de risco baixo ou intermediário1 de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS – International Prognostic Scoring System), associada a uma anormalidade citogenética de 5q (q31-33) (del 5q), isolada ou com anormalidades citogenéticas adicionais, e anemia de transfusão de eritrócitos. Lenalidomida foi administrada via oral na dose de 10 mg uma vez ao dia continuamente ou 10 mg uma vez ao dia por 21 dias a cada 28 dias. O estudo MDS-003 não foi desenhado e nem apresenta poder para comparar prospectivamente a eficácia dos dois regimes de administração. As reduções sequenciais de dose para 5 mg diariamente e 5 mg a cada dois dias, bem como os atrasos de dose, foram permitidas de acordo com o perfil de toxicidade. MDS-003 incluiu 148 pacientes que apresentavam anemia dependente de transfusões de eritrócitos. A dependência de transfusões de eritrócitos foi definida como o recebimento de ≥ 2 unidades de eritrócitos dentro de 8 semanas antes do tratamento do estudo. O estudo incluiu pacientes com ANC ≥ 500/mm3, contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x LSN, e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.
MDS-004 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando 2 doses de Lenalidomida oral versus placebo em indivíduos dependentes de transfusão de eritrócitos com SMD de risco baixo ou intermediário-1 de acordo com o IPSS, associada à anormalidade citogenética del 5q, com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais. Este estudo foi conduzido em 2 fases: uma fase de tratamento duplo-cego (de até, no máximo, 52 semanas) na qual 205 indivíduos foram randomizados para receber 10 mg de Lenalidomida por 21 dias de um ciclo de 28 dias (cíclico), 5 mg de Lenalidomida continuamente ou placebo; e uma fase de extensão aberta (máximo de 105 semanas). Os indivíduos que concluíram com sucesso a fase duplo-cega e os indivíduos que não apresentaram pelo menos uma pequena resposta eritroide (50% de redução nas transfusões de eritrócitos) até a semana 16 do tratamento duplo-cego, tiveram o caráter cego quebrado e tornaram-se elegíveis para receber Lenalidomida em tratamento aberto, nos regimes de administração de 5 mg ou 10 mg.
Fatores estimuladores de colônias de granulócitos foram permitidos para pacientes que desenvolveram neutropenia ou febre em associação com neutropenia.
As características basais dos pacientes e relacionadas à doença para os indivíduos nas populações com intenção de tratamento (ITT – Intent To Treat) de MDS-003 e MDS-004, estão resumidas a seguir.
Características basais demográficas e relacionadas à doença nos estudos MDS-003 e MDS-004 (populações ITT)
MDS-003 |
MDS-004 |
|
Idade (anos) |
||
n |
148 |
205 |
Média |
70,0 |
67,3 |
DP |
10,50 |
10,66 |
Mediana |
71,0 |
68,0 |
Mín, Máx |
37,0; 95,0 |
36,0; 86,0 |
Distribuição da idade |
n(%) |
n(%) |
≤ 65 |
48 (32,4) |
82 (40,0) |
> 65 |
100 (67,6) |
123 (60,0) |
Sexo | n(%) |
n(%) |
Masculino |
51 (34,5) |
49 (23,9) |
Feminino |
97 (65,5) |
156 (76,1) |
Raça | n(%) |
n(%) |
Branca |
143 (96,6) |
202 (98,5) |
Hispânica |
3 (2,0) |
0 (0,0) |
Asiática/Ilhas do Pacífico |
2 (1,4) |
0 (0,0) |
Outras |
0 (0,0) |
3 (1,5) |
Duração da SMD (anos) |
||
n |
148 |
205 |
Média |
3,4 |
3,6 |
DP |
3,29 |
3,57 |
Mediana |
2,5 |
2,6 |
Mín, Máx |
0,1; 20,7 |
0,2; 29,2 |
Anormalidade cromossômica 5q (31-33) |
n(%) |
n(%) |
Sim |
148 (100) |
191 (93,2) |
Não |
0 (0,0) |
4 (2,0) |
Ausente |
0 (0,0) |
10 (4,9) |
Pontuação IPSS (baseada na revisão central)a |
n (%) |
n (%) |
Baixa (0) |
49 (33,1) |
68 (33,2) |
Intermediária-1 (0,5-1,0) |
69 (46,6) |
75 (36,6) |
Intermediária-2 (1,5-2,0) |
7 (4,7) |
10 (4,9) |
Alta (≥ 2,5) |
2 (1,4) |
1 (0,5) |
Ausente |
21 (14,2) |
51 (24,9) |
Classificação FABb pelo investigador |
n (%) |
n (%) |
AR |
95 (64,2) |
147 (71,7) |
ARSA |
12 (8,1) |
15 (7,3) |
AREB |
40 (27,0) |
36 (17,6) |
LMMC |
1 (0,7) |
0 (0,0) |
AREB-T |
0 (0,0) |
1 (0,5) |
Ausente |
0 (0,0) |
6 (2,9) |
Classificação FABb pela revisão central |
n (%) |
n (%) |
AR |
78 (52,7) |
106 (51,7) |
ARSA |
16 (10,8) |
24 (11,7) |
AREB |
30 (20,3) |
22 (10,7) |
AREB-T |
0 (0,0) |
1 (0,5) |
LMMC |
3 (2,0) |
3 (1,5) |
LMC |
0 (0,0) |
1 (0,5) |
Leucemia aguda |
1 (0,7) |
0 (0,0) |
Não classificável |
20 (13,5) |
NA |
Amostra não adequada do diagnóstico |
NA |
39 (19,0) |