Revlimid 5mg, caixa com 21 cápsulas

Você não deve utilizar Revlimid^®:

• Se estiver grávida, achar que possa estar grávida ou planeja ficar grávida, pois Revlimid^® pode ser prejudicial ao feto;
• Se for mulher em idade fértil, exceto quando todas as condições de prevenção da gravidez forem atendidas;
• Se for alérgico à lenalidomida ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com lenalidomida, consulte a bula do respectivo produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas.

Revlimid^® deve ser recomendado a você por profissionais de saúde com experiência no tratamento de mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas ou linfomas.

Sempre use Revlimid^® de acordo com as recomendações de seu médico.

Não tome mais Revlimid^® além do que foi prescrito pelo seu médico.

Revlimid^® deve ser administrado por via oral praticamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas de Revlimid^® devem ser ingeridas inteiras, preferencialmente com água, com ou sem alimentos.

Ciclo de tratamento

Revlimid^® e os medicamentos que você toma em combinação com Revlimid^® são tomados em determinados dias ao longo de "ciclos de tratamento”. Após a conclusão de cada ciclo, você deve começar um novo "ciclo".

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado que não podem ser tratados com um transplante de medula óssea – em combinação com dexametasona

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia via oral nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado que não podem ser tratados com um transplante de medula óssea – em combinação com melfalano e prednisona seguido por tratamento de manutenção com lenalidomida

A dose inicial recomendada é 0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias por até 9 ciclos. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que não conseguiram concluir a terapia combinada em decorrência da intolerância são tratados com 10 mg de lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado sem intenção de transplante imediato de medula óssea – em combinação com bortezomibe e dexametasona

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m² , nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas. Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd. Após a terapia inicial, continuar lenalidomida 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias, em combinação com dexametasona. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos repetidos de 28 dias. A terapia pode continuar até haver progressão da doença ou intolerância.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante de medula óssea – em combinação com bortezomibe e dexametasona

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m² , nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1 a 4 e 9 a 12, por até seis ciclos de 28 dias. Os pacientes devem completar até seis ciclos de 28 dias (24 semanas) do tratamento inicial com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona em combinação. Como alternativa, pode-se iniciar lenalidomida a 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 21 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m² , nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas. Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona em combinação.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram submetidos a um transplante da medula óssea (manutenção)

Após o transplante da medula óssea, o seu médico irá iniciar o seu tratamento de manutenção com lenalidomida com base nos seus exames de sangue. A dose inicial recomendada de lenalidomida é 10 mg/dia de forma contínua (Dias 1- 28 dos ciclos repetidos de 28 dias), administrados até a progressão da doença ou intolerância. Após 3 ciclos de tratamento de manutenção (84 dias), a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia se for tolerada.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento a cada 28 dias para mieloma múltiplo. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia nos Dias 1-4, 9-12 e 17-20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos de terapia, e depois 40 mg/dia via oral nos Dias 1-4 a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Síndrome mielodisplásica

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 10 mg/dia via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias.

Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 20 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias por até 12 ciclos de tratamento. A dose inicial recomendada de rituximabe é 375 mg/m² via intravenosa (IV) a cada semana no Ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e Dia 1 de cada ciclo de 28 dias nos Ciclos 2 a 5. O tratamento com lenalidomida não deverá ser iniciado caso a contagem absoluta de neutrófilos seja < 1.000/mcL e número de plaquetas < 50.000/mcL, salvo se secundários à infiltração da medula óssea pelo linfoma.

Linfoma de células do manto

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose de Revlimid^® será recomendada pelo seu médico, bem como em que dias do seu ciclo de tratamento você deverá tomar o medicamento. O seu médico poderá também decidir ajustar a sua dose de Revlimid^®, com base nos resultados das suas análises de sangue e no seu estado geral.

Você deve continuar tomando Revlimid^® pelo tempo que seu médico determinar. Este é um tratamento a longo prazo. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para garantir que o tratamento esteja surtindo o efeito esperado.

Se você tiver mais do que 75 anos de idade, o seu médico deverá avaliar com cuidado o risco/benefício do seu tratamento para mieloma múltiplo recém-diagnosticado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se menos de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida, você pode tomar a dose normal de Revlimid^®. Se mais de 12 horas se passarem desde uma dose esquecida no horário normal, você não deve mais tomar essa dose, mas sim tomar a próxima dose no horário normal no dia seguinte. Não tome uma dose em dobro (duas cápsulas ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida. Não esqueça de avisar o seu médico sobre o ocorrido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Geral

Antes de começar o tratamento com Revlimid^®, você deve ler e concordar com todas as instruções do Programa de Prevenção de Gravidez da BMS apresentado pelo seu médico.

Alerta de gravidez: lenalidomida é um análogo químico da talidomida, estruturalmente relacionado com a talidomida.

A talidomida é um conhecido agente teratogênico humano, ou seja, que provoca malformações no feto tais como ausência e/ou malformação grave nos braços e nas pernas. Revlimid^® induziu malformações em macacos de maneira similar àquela descrita com a talidomida. Se Revlimid^® for tomado durante a gravidez, a ocorrência de malformações no feto (efeito teratogênico) não pode ser descartada.

Este medicamento foi prescrito somente para você. Nunca compartilhe Revlimid^® com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus. Isto pode ser perigoso para eles, e causar defeitos congênitos, como por exemplo ausência total ou parcial de braços e pernas se utilizado por mulheres grávidas. Devolva todas as cápsulas não utilizadas no local onde o Revlimid^® foi retirado.

Você não deve doar sangue durante a terapia e por 30 dias após a descontinuação de Revlimid^®.

Este medicamento contém lactose.

Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com lenalidomida, consulte a bula do respectivo produto.

Aviso: este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada de glóbulos brancos no sangue (que combatem infecções), e também das células do sangue que ajudam na coagulação (plaquetas). Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infecções graves ou sangramentos. Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente: febre, dor de garganta, calafrios, tosse, úlceras na boca ou outros sinais de infecção; hemorragia ou hematomas incomuns; dor no peito ou dor na perna e falta de ar.

Fale com o seu médico se tiver:

• Histórico ou risco conhecido de coágulos (como, por exemplo, ser fumante, ter pressão alta ou aumento das taxas de gordura no sangue), pois há um risco aumentado de se desenvolver coágulos nas veias e artérias durante o tratamento.
• Utilizando medicamentos que estimulam a produção de glóbulos vermelhos e/ou medicamentos para reposição hormonal, pois eles também podem aumentar o risco de coágulo e, portanto, devem ser utilizados com cuidado quando estiver em tratamento com Revlimid^®. Você deve procurar imediatamente um médico caso venha a ter falta de ar, dor no peito, inchaço nos braços ou nas pernas: esses podem ser sintomas de coágulo.
• Reações alérgicas graves com a utilização de Revlimid^®, como coceira pelo corpo, inchaço, falta de ar, bolhas ou placas vermelhas na pele ou nas mucosas. Essas reações podem se complicar resultando em inflamações no fígado, rins ou coração, podendo progredir rapidamente levando à morte.
• Alteração da produção de hormônios pela tireoide (hipotireoidismo ou hipertireoidismo). Recomenda-se que o seu médico faça monitoramento contínuo da função da sua tireoide.
• Uma quantidade elevada de tumor no seu corpo, incluindo a sua medula óssea. Isso pode levar a uma situação onde os tumores se desmancham, resultando em um nível incomum de substâncias no sangue chamadas metabólitos que podem levar a um quadro conhecido como síndrome de lise tumoral e/ou reação de exacerbação tumoral.

Antes e durante o tratamento com Revlimid^®, o seu médico pode solicitar exames regulares de sangue, uma vez que Revlimid^® pode alterar o nível das células sanguíneas que ajudam a combater as infecções (células brancas do sangue) e das células que ajudam o sangue a coagular (plaquetas). Com base nos resultados desses exames e no seu estado geral, o seu médico pode ajustar a dose de Revlimid^® ou interromper o tratamento.

Se você tem síndrome mielodisplásica, você tem uma maior probabilidade de vir a adquirir uma condição avançada chamada leucemia mieloide aguda (LMA). Adicionalmente, não se sabe como Revlimid^® interfere na possibilidade de você apresentar LMA. Assim, o seu médico poderá fazer análises para ver se existem sinais que possam prever com maior certeza a probabilidade de vir a adquirir uma LMA durante o seu tratamento com Revlimid^®.

Se você tem mieloma múltiplo, você deve ser avaliado antes e durante o tratamento por meio de uma análise padrão para a identificação de novos ou adicionais tipos de câncer e instituir um tratamento apropriado.

Gravidez e lactação

Uso na gravidez

Atenção: Revlimid^® (lenalidomida) pode causar defeitos congênitos ou morte fetal. Revlimid^® nunca deve ser utilizado por mulheres grávidas ou mulheres que possam ficar grávidas enquanto estiverem recebendo o medicamento, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas. Se você for mulher e estiver em idade fértil, deve utilizar dois métodos contraceptivos confiáveis simultaneamente começando por pelo menos 30 dias antes do início do tratamento com Revlimid^®. Você deve utilizar um método altamente efetivo e um método efetivo adicional (barreira). Discuta com o seu médico os métodos eficazes para evitar a gravidez que melhor se adaptam a você.

Revlimid^® está estruturalmente relacionado com a talidomida.

A talidomida é um conhecido agente teratogênico humano, ou seja, é um agente que provoca malformações no feto tais como ausência e/ou malformação grave nos braços e nas pernas.

O efeito teratogênico de Revlimid^® em humanos não pode ser descartado. Portanto:

• Revlimid^® não deve ser utilizado por mulheres que estejam grávidas ou que possam engravidar enquanto estiverem recebendo o medicamento;
• Se você for mulher e estiver em idade fértil, deve utilizar métodos anticoncepcionais eficazes por 30 dias antes da terapia, durante a terapia com Revlimid^®, mesmo quando há interrupção momentânea da terapia e interrupções da dose, e nos 30 dias após a descontinuação da terapia com Revlimid^®, ou continuamente evitar relações sexuais. Discuta com o seu médico os métodos eficazes para evitar a gravidez que melhor se adaptam a você.
• Além da utilização de métodos eficazes para evitar a gravidez, se você estiver em idade fértil precisará fazer testes de gravidez pelo menos a cada 4 semanas durante o tratamento com o Revlimid^® e 4 semanas após o fim do tratamento. Se tiver ciclos menstruais irregulares, os testes de gravidez devem ocorrer pelo menos a cada 2 semanas.
• Se ainda assim você engravidar ou suspeitar que está grávida, você deve interromper imediatamente o uso de Revlimid^® e procurar imediatamente o seu médico;
• É obrigatório que as mulheres em idade fértil recebam aconselhamento para estarem cientes dos riscos de Revlimid^®. Revlimid^® é contraindicado para mulheres em idade fértil, a menos que todos os termos de aconselhamento sejam atendidos;
• Se você for homem e estiver usando Revlimid^®, você deverá utilizar preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem sucedida) durante o tratamento e interrupções de dose, e por 30 dias após a descontinuação da terapia com Revlimid^®, principalmente se a sua parceira estiver em idade fértil. Além disso, você não poderá doar esperma se estiver fazendo uso de Revlimid® e por pelo menos 30 dias após da descontinuação da terapia.

Uso na lactação

Não se sabe se Revlimid^® passa para o leite humano. Em decorrência do potencial de Revlimid^® provocar reações indesejadas em bebês, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Revlimid^®. Você deverá discutir com seu médico sobre interromper a amamentação ou interromper o uso de Revlimid^®, levando em consideração a importância do mesmo para o seu tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas. Revlimid^® pode apresentar uma influência leve ou moderada sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. Fraqueza, tonturas, sonolência, vertigens e visão turva foram relatadas com o uso de Revlimid^®. Portanto, recomenda-se precaução ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso em crianças e adolescentes

Revlimid^® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Como todos os medicamentos, Revlimid^® pode causar reações indesejadas, mas que não se manifestam em todas as pessoas.

É importante saber que um pequeno número de pacientes pode desenvolver outros tipos de câncer e é possível que este risco possa aumentar com o tratamento com Revlimid^®; por isso, o seu médico deve avaliar cuidadosamente o risco-benefício do tratamento, quando Revlimid^® for prescrito.

Essas não são todas as reações indesejadas que Revlimid^® pode causar. Se você apresentar qualquer reação indesejada, descritas ou não nesta bula, informe imediatamente o seu médico ou entre em contato com o Serviço de Apoio ao Cliente da BMS.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado que não podem ser tratados com um transplante de medula óssea – em combinação com dexametasona

• As reações adversas graves observadas com maior frequência (≥ 5%) com a lenalidomida em combinação com dexametasona (Rd) do que com o melfalano, prednisona e talidomida (MPT) foram: pneumonia (9,8%) e insuficiência renal (incluindo aguda) (6,3%).
• As reações adversas observadas com maior frequência com Rd do que com MPT foram: diarreia (45,5%), fadiga (32,8%), dores de costas (32,0%), fraqueza muscular (28,2%), insônias (27,6%), lesões na pele (24,3%), apetite reduzido (23,1%), tosse (22,7%), febre (21,4%) e espasmos musculares (20,5%).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado que não podem ser tratados com um transplante de medula óssea – em combinação com melfalano e prednisona seguida por tratamento de manutenção com lenalidomida

• As reações adversas graves observadas com maior frequência (≥ 5%) com melfalano, prednisona e lenalidomida seguido de manutenção com lenalidomida (MPR+R) ou melfalano, prednisona e lenalidomida seguido de placebo (MPR+p) do que com melfalano, prednisona e placebo seguido de placebo (MPp+p) foram: ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril) (6,0%) e anemia (5,3%).
• As reações adversas observadas com maior frequência com MPR+R ou MPR+p do que com MPp+p foram: diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) (83,3%), anemia (70,7%), diminuição do número de plaquetas no sangue responsáveis pela coagulação (trombocitopenia) (70,0%), diminuição do número de células brancas do sangue (leucopenia) (38,8%), prisão de ventre (34,0%), diarreia (33,3%), lesões ne pele (28,9%), febre (27,0%), inchaço nos pés e mãos (25,0%), tosse (24,0%), apetite reduzido (23,7%) e fraqueza muscular (22,0%).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado sem intenção de transplante imediato de medula óssea – em combinação com bortezomibe e dexametasona:

Reações adversas

• As reações adversas observadas com maior frequência quando lenalidomida é combinada com bortezomibe e dexametasona foram: fadiga, inchaço nos pés e mãos, febre, alteração da sensibilidade e do movimento, alteração do paladar, tontura, desmaio, prisão de ventre, diarreia, náuseas, vômitos, estomatite (inflamação na mucosa que reveste toda a boca), boca seca, diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), baixa quantidade de cálcio, apetite reduzido, dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas extremidades, dor muscular, tosse, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar), insônia, pressão baixa, visão borrada e testes da função do fígado alterados.

Reações adversas de Grau 3/4

• As reações adversas de Grau 3/4 observadas com maior frequência quando lenalidomida é combinada com bortezomibe e dexametasona foram: fadiga, inchaço nos pés e mãos, alteração da sensibilidade e do movimento, tontura, desmaio, prisão de ventre, diarreia, náuseas, vômitos, dor abdominal, sangramento intestinal, diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de linfócitos no sangue (linfopenia), apetite reduzido, desidratação, dor nas costas, fraqueza muscular, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar), pressão baixa, pressão alta, infecção pulmonar, infecção do intestino e batimentos cardíacos desregulados.

Reações adversas graves

• As reações adversas graves observadas com maior frequência quando lenalidomida é combinada com bortezomibe e dexametasona foram: fadiga, alteração da sensibilidade e do movimento, tontura, desmaio, diarreia, vômitos, dor abdominal, obstrução do intestino, sangramento pelo intestino, diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), baixa quantidade de potássio, desidratação, fraqueza muscular, dor abdominal, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar), pressão baixa, infecção pulmonar, infecção generalizada e batimentos cardíacos desregulados.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante de medula óssea – em combinação com bortezomibe e dexametasona (tratamento inicial)

Reações adversas

• As reações adversas observadas com maior frequência quando lenalidomida é combinada com bortezomibe e dexametasona foram: diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), anemia, diminuição do número de leucócitos no sangue (leucopenia), alteração da sensibilidade e do movimento, pneumonia, diarreia, prisão de ventre, diminuição da força física e formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar).

Reações adversas de Grau 3/4

• As reações adversas de Grau 3/4 observadas com maior frequência quando lenalidomida é combinada com bortezomibe e dexametasona foram: diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), anemia, diminuição do número de leucócitos (leucopenia) e linfócitos (linfopenia) no sangue, alteração da sensibilidade e do movimento, infecção generalizada, pneumonia, infecções das vias respiratórias, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar) e problemas no fígado.

Reações adversas graves

• As reações adversas graves observadas com maior frequência quando lenalidomida é combinada com bortezomibe e dexametasona foram: infecção generalizada, pneumonia, infecções das vias respiratórias e urinárias, febre, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar), insuficiência cardíaca e insuficiência dos rins.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram submetidos a um transplante de medula óssea (manutenção)

• As reações adversas graves observadas com maior frequência (≥ 5%) com a lenalidomida em manutenção do que com o placebo foram: pneumonias (10,6%) e infeção pulmonar (9,4% após o início do tratamento de manutenção).

Reações adversas

As reações adversas ao medicamento observadas em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram submetidos a um transplante da medula óssea estão listadas a seguir de acordo com as suas frequências:

• Reações muito comuns (ocorrem mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonias, infecção das vias respiratórias superiores, bronquite, gripe, diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de linfócitos (linfopenia), anemia, formigamentos, baixa quantidade de cálcio, tosse, diarreia, prisão de ventre, dor na barriga, náuseas, lesões na pele, pele seca, espasmos musculares, fadiga, fraqueza muscular, febre e testes da função do fígado alterados.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato urinário, infecção pulmonar, síndrome mielodisplásica, dor muscular, vômitos, dor na parte superior da barriga e formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar).

Reações adversas de Grau 3/4

• Reações muito comuns (ocorrem mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonias, diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia) e diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia).
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções causadas por bactérias, vírus e fungos, testes sanguíneos alterados, diminuição de cálcio, desidratação, dores de cabeça, formação de coágulos em uma veia profunda (trombose venosa profunda), dificuldade para respirar, diarreia, vômitos, náuseas, lesões na pele, fadiga, fraqueza muscular e testes da função do fígado alterados.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

Em estudos clínicos, as reações adversas mais graves observadas com maior frequência no grupo tratado com lenalidomida/dexametasona em comparação com placebo/dexametasona foram formação de um coágulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar) e diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) responsáveis pela defesa do corpo. Em estudos clínicos para mieloma múltiplo, as reações adversas observadas com maior frequência no grupo tratado com lenalidomida/dexametasona em comparação com placebo/dexametasona foram fraqueza (43,9%), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) (42,2%), prisão de ventre (40,5%), diarreia (38,5%), câimbras musculares (33,4%), anemia (31,4%), diminuição do número de plaquetas no sangue responsáveis pela coagulação (trombocitopenia) (21,5%) e lesões na pele (21,2%).

Reações adversas

As reações adversas ao medicamento observadas em pacientes com mieloma múltiplo estão listadas a seguir de acordo com as suas frequências:

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fraqueza, febre, inchaço nos pés e mãos, dor no peito, perda temporária ou completa da sensibilidade e do movimento, diarreia, prisão de ventre, náusea, vômito, dor na barriga, boca seca, câimbra, dor nas costas, dor nos ossos, dor nos membros, tontura, tremor, alteração do paladar, diminuição da sensibilidade ao toque, lesão de um nervo, falta de ar, resfriado, dor de garganta, bronquite, infecção do sistema respiratório superior, pneumonia, infecção do sistema urinário, sinusite, lesões na pele, aumento do suor, pele seca, coceira, anemia, diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de linfócitos (linfopenia), apetite reduzido, anorexia, baixa quantidade de potássio, cálcio e magnésio no sangue, desidratação, visão borrada, formação de um coágulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda), pressão alta, pressão baixa e perda de peso.

Reações adversas de Grau 3/4

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fraqueza, diarreia, prisão de ventre, náusea, fraqueza muscular, tontura, desmaios, bloqueio dos vasos sanguíneos do pulmão por um coágulo, desconforto para respirar, pneumonia, infecção do sistema urinário, depressão, anemia, diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de linfócitos (linfopenia), ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), baixa quantidade de potássio, cálcio e fósforo, catarata em um ou nos dois olhos, formação de um coágulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda), batimentos e frequência cardíacos acelerados e irregulares e insuficiência cardíaca.

Reações adversas graves

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, dor nos ossos, derrame cerebral, bloqueio dos vasos sanguíneos do pulmão por um coágulo, pneumonia, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), formação de um coágulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda), batimentos e frequência cardíacos acelerados e irregulares e insuficiência cardíaca.

Síndrome mielodisplásica

Em estudos clínicos, a maioria das reações adversas tendem a ocorrer durante as primeiras 16 semanas de tratamento com lenalidomida. As reações adversas graves incluem formação de um coágulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) responsáveis pela defesa do corpo, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril) e diminuição do número de plaquetas no sangue responsáveis pela coagulação (trombocitopenia). As reações adversas que ocorreram com mais frequência nos grupos tratados com lenalidomida em comparação com o grupo controle em estudos clínicos foram diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) (76,8%), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) (46,4%), diarreia (34,8%), prisão de ventre (19,6%), náuseas (19,6%), coceira (25,4%), lesões na pele (18,1%), fraqueza (18,1%) e espasmos musculares (16,7%).

Reações adversas

As reações adversas ao medicamento observadas em pacientes com síndrome mielodisplásica estão listadas a seguir de acordo com as suas frequências:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fraqueza, inchaço nos pés e mãos, sintomas relacionados a gripe (incluindo febre, tosse, dor de garganta, dor muscular, dor no corpo, dor de cabeça), diarreia, dor na barriga (incluindo a parte superior), náusea, vômito, prisão de ventre, dor no corpo (incluindo dor nas costas e nos pés e mãos), dor nas juntas, contrações musculares, dor muscular, tontura, dor de cabeça, sangramento do nariz, tosse, infecções causadas por bactérias, vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas) como por exemplo erisipela, pneumonia e infecção do trato urinário, lesões na pele, coceira, pele seca, diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), apetite reduzido e insônia.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): boca seca, indigestão, formigamento, excesso de ferro no sangue, pressão alta, hematoma, testes da função do fígado alterados e perda de peso.

Reações adversas de Grau 3/4

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia) e pneumonia.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): febre, diarreia, náusea, dor de dente, dor nas costas, bronquite, infecções causadas por bactérias, vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas) como por exemplo erisipela, pneumonia e infecção do trato urinário, lesões na pele, coceira, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), excesso de açúcar no sangue, apetite reduzido, perda da função dos rins, formação de coágulos em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar), infarto, batimentos cardíacos acelerados e irregulares, insuficiência cardíaca, testes da função do fígado alterados, queda e humor alterado.

Reações adversas sérias

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, dor nas costas, infecções causadas por bactérias, vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas) como por exemplo erisipela, pneumonia e infecção do trato urinário, anemia, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), excesso de açúcar no sangue, perda da função dos rins, formação de coágulos em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar), alteração de humor, infarto, batimentos cardíacos acelerados e irregulares e insuficiência cardíaca profunda.

Linfoma folicular e linfoma de zona marginal

Reações adversas

As reações adversas ao medicamento observadas em pacientes com linfoma folicular e linfoma de zona marginal estão listadas a seguir de acordo com as suas frequências:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção de vias aéreas superiores, exacerbação do tumor, diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), anemia, apetite diminuído, baixa concentração de potássio no sangue (hipocalemia), dor de cabeça, tontura, tosse, dificuldade para respirar, náuseas, vômitos, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, vermelhidão na pele, comichão (coceira), contração involuntária dos músculos, dor nas costas, dor nas articulações, fadiga, inchaço, febre e perda da força física.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sinusite, gripe, pneumonia, infecção do trato urinário, bronquite, diminuição do número de linfócitos no sangue (linfopenia), desidratação, falta de sono, depressão, alteração da sensibilidade de um ou mais nervos das extremidades (neuropatia sensorial periférica), alteração do paladar, pressão baixa, dor de garganta, indigestão, dor abdominal alta, estomatite (inflamação na mucosa que reveste toda a boca), boca seca, pele seca, eritema (vermelhidão da pele), aumento da transpiração à noite, dor no pescoço, dor no músculo, dor em extremidade, calafrios e peso diminuído.

Reações adversas de Grau 3/4

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) e dificuldade para respirar.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infecção generalizada, infecção do trato urinário, bronquite, gastroenterite, câncer de pele basocelular, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), anemia, diminuição do número de células brancas do sangue (leucopenia), diminuição do número de linfócitos no sangue (linfopenia), apetite diminuído, baixa concentração de potássio no sangue (hipocalemia), alta concentração de cálcio no sangue (hipercalcemia), baixa concentração de fósforo no sangue (hipofosfatemia), alta concentração de ácido úrico no sangue (hiperuricemia), desidratação, desmaios, batimentos cardíacos irregulares, pressão baixa, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar), diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, estomatite (inflamação na mucosa que reveste toda a boca), vermelhidão na pele, comichão (coceira), dor na cervical, dor em extremidade, lesão dos rins aguda, fadiga, perda da força física e testes da função do fígado alterados.

Reações adversas graves

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dificuldade para respirar.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infecção generalizada, câncer de pele basocelular, câncer de pele espinocelular, diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia), diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), anemia, alta concentração de cálcio no sangue (hipercalcemia), desidratação, batimentos cardíacos irregulares, formação de coágulo que pode se soltar e ir para o pulmão (embolia pulmonar), dor abdominal, lesão dos rins aguda e febre.

Linfoma de células do manto

• Em estudos clínicos, as reações adversas graves observadas com maior frequência foram: neutropenia (3,6%), embolia pulmonar (3,6%) e diarreia (3,6%). As reações adversas mais frequentemente observadas foram diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia) (50,9%), anemia (28,7%), diarreia (22,8%), fadiga (21,0%), prisão de ventre (17,4%), febre (16,8%) e lesões na pele (incluindo dermatite alérgica) (16,2%). Nos estudos clínicos, houve um aumento do risco de mortes precoces (dentro de 20 semanas).

Reações adversas

As reações adversas ao medicamento observadas em pacientes com linfoma de células do manto estão listadas a seguir de acordo com as suas frequências:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções causadas por bactérias, vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas), nasofaringite, pneumonia, diminuição do número de plaquetas no sangue (alteração da coagulação), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenias), anemia, perda de apetite, perda de peso, baixa quantidade de cálcio, alteração do paladar, dor de cabeça, disfunção de um ou mais nervos das extremidades (neuropatia periférica), falta de ar, diarreia, náuseas, vômitos, prisão de ventre, lesões na pele (incluindo dermatite alérgica), comichão (coceira), espasmos musculares, dores nas costas, fadiga, astenia (falta de energia), inchaço nas extremidades e sintomas da gripe (incluindo febre e tosse).
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sinusite, agravamento do seu tumor, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), desidratação, insônias, vertigens, pressão baixa, dor abdominal, suores noturnos, pele seca, dor nas articulações e extremidades, fraqueza muscular e arrepios.

Reações adversas de Grau 3/4

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia e leucopenia) e anemia.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções causadas por bactérias, vírus e fungos (incluindo infecções oportunistas), pneumonia, agravamento do seu tumor, câncer de células escamosas da pele, câncer de pele, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), diminuição do número de células brancas do sangue (leucopenias), desidratação, baixa quantidade de sódio e cálcio no sangue, disfunção de um ou mais nervos das extremidades (neuropatia sensorial periférica), perda da consciência, infarto, mal funcionamento do coração, formação de um coágulo em uma veia profunda (trombose venosa profunda) ou quando o coágulo se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar), pressão baixa, falta de ar, diarreia, dor abdominal, prisão de ventre, lesões na pele, dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas articulações e nas extremidades, perda da função do rim, febre, astenia e fadiga.

Reações adversas graves

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do número de células brancas do sangue, anemia, ocorrência de febre quando as contagens das células brancas do sangue estiverem muito baixas (neutropenia febril), diarreia, vômito, pneumonia, infecção do trato urinário e formação de um coágulo em uma veia profunda que se solta e vai para o pulmão (embolia pulmonar).

Risco aumentado de morte em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC)

Pacientes com LLC que tomam Revlimid^® têm um risco maior de morte em comparação com as pessoas que tomam o medicamento clorambucil. Revlimid^® pode lhe causar graves problemas cardíacos que podem levar à morte, incluindo a fibrilação atrial, ataque cardíaco ou insuficiência cardíaca. Você não deve tomar Revlimid^® se tiver LLC, a menos que você esteja participando de um estudo clínico controlado.

Risco de novas malignidades

Pacientes com mieloma múltiplo que receberam Revlimid^® e melfalano e um transplante de células-tronco do sangue têm um risco maior de desenvolvimento de novos cânceres, incluindo certos tipos de câncer no sangue (leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica) e um tipo de linfoma chamado linfoma de Hodgkin (câncer do sistema linfático ou que envolve o aumento de gânglios). Converse com seu médico sobre o seu risco de desenvolver novos cânceres se você tomar Revlimid^®. Seu médico irá avaliá-lo para novos cânceres durante o tratamento com Revlimid^®.

Problemas no fígado (hepatotoxicidade), incluindo falha ou falência do fígado

• Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um dos sintomas a seguir, que podem estar relacionados a problemas no fígado: amarelamento da pele ou da parte branca do olho (icterícia), urina escura ou marrom, dor na parte superior direita da sua barriga, sangramentos ou hematomas mais frequentes do que o normal e cansaço. Seu médico poderá solicitar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado durante o tratamento com Revlimid^®.

Reações alérgicas graves e reações graves na pele

• Podem ocorrer durante o tratamento com Revlimid^® e levar à morte. Informe o seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um dos sintomas a seguir, que podem estar relacionados a reações alérgicas graves e reações graves na pele: inchaço do rosto, olhos, lábios, língua e garganta, dificuldade para engolir, problemas respiratórios, lesões na pele, urticária ou descamação da pele e bolhas.

Síndrome da lise tumoral (SLT)

A SLT é causada pela ruptura rápida das células cancerosas. A SLT pode causar insuficiência renal e necessidade de tratamento dialítico, ritmo cardíaco anormal, convulsão e às vezes morte. Seu médico pode fazer exames de sangue para verificar se você tem SLT.

Agravamento do seu tumor (reação de exacerbação tumoral)

Informe ao seu médico se tiver algum desses sintomas de reação de exacerbação tumoral, enquanto toma Revlimid^®:

• Nódulos linfáticos inchados e sensíveis, febre baixa, dor ou lesões na pele.

Dados pós-comercialização

As reações adversas ao medicamento citadas a seguir foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização mundial de lenalidomida. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Distúrbios endócrinos: alteração da produção de hormônios pela tireoide (hipertireoidismo e hipotireoidismo).
• Distúrbios do fígado: testes laboratoriais hepáticos alterados transitórios.
• Distúrbios do sistema de defesa do corpo: condições alérgicas¹ (angioedema, reação alérgica grave potencialmente fatal, urticária), doença aguda por enxerto contra hospedeiro (após transplante hematopoiético alogênico), rejeição de transplante de órgãos sólidos.
• Infecções e infestações: reativação viral (como hepatite B ou herpes zoster) e leucoencefalopatia multifocal progressiva (alteração neurológica causada por um vírus).
• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas:síndrome de lise tumoral (SLT), reação de exacerbação tumoral (piora transitória dos sintomas relacionados à doença devido a um aumento hormonal).
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pneumonia.
• Distúrbios cutâneos e subcutâneos:¹ reações graves na pele que necessitam de cuidados médicos intensivos como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (reação alérgica grave), necrólise epidérmica tóxica (NET) (doença cutânea em que a descamação/descolamento da camada superficial da pele, descamação em lâminas), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) (síndrome de hipersensibilidade induzida pelo medicamento).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula dura

• Cada embalagem contém 14 cápsulas duras de 25 mg.
• Cada embalagem contém 21 cápsulas duras de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg.
• Cada embalagem contém 28 cápsulas duras de 10 mg ou 15 mg.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada cápsula dura contém:

Cápsula 5mg

5mg de lenalidomida.

Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina.

Cápsula 10mg

10mg de lenalidomida.

Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, gelatina, azul de indigotina.

Cápsula 15mg

15mg de lenalidomida.

Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina, azul de indigotina.

Cápsula 20mg

20mg de lenalidomida.

Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina.

Cápsula 25mg

25mg de lenalidomida.

Excipientes: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina, azul de indigotina, óxido de ferro amarelo.

Se você tomar mais Revlimid^® do que lhe foi prescrito, procure imediatamente o seu médico. Não existe experiência específica no manejo de sobredose com lenalidomida.

Em estudos clínicos, os indivíduos saudáveis expostos a até 400 mg, apresentaram os seguintes eventos adversos:

Comichão, (coceira), inflamação da pele e alteração nos exames hepáticos (transaminases hepáticas). A toxicidade limitante da dose foi diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) e diminuição do número de células brancas do sangue (neutropenia).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Revlimid^® pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam. Também outros medicamentos podem afetar o modo como Revlimid^® funciona.

Dessa forma, informe ao seu médico se for tomar ou tomou recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica e à base de plantas, em particular:

• Medicamentos utilizados para evitar a gravidez, como anticoncepcionais orais, uma vez que podem deixar de funcionar;
• Medicamentos utilizados em problemas cardíacos, tal como digoxina;
• Medicamentos utilizados para fluidificar o sangue, tal como varfarina.

Pacientes em uso de agentes da eritropoiese (para o tratamento da anemia) e pílulas contraceptivas orais combinadas ou terapia de reposição hormonal têm um risco maior de eventos tromboembólicos (formação de coágulos).

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição médica que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve levar esta lista com você cada vez que visitar o seu médico ou se você for internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante

Estudo MM-015

MM-015 foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia da terapia de combinação para melfalano, prednisona e Lenalidomida (MPR), seguida pela monoterapia de manutenção com Lenalidomida. Este foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 3 grupos paralelos, em pacientes com mieloma múltiplo sintomático, recém-diagnosticado que tinham no mínimo 65 anos de idade. Os pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1:1 para um dos 3 grupos de tratamento: Grupo MPR+R - terapia de combinação de indução oral com MPR seguida por tratamento de manutenção com Lenalidomida; Grupo MPR+p - terapia de combinação de indução oral com MPR seguida por tratamento de manutenção com placebo; ou Grupo MPp+p - terapia de combinação de indução oral com MPp (MP + placebo) seguida por tratamento de manutenção com placebo.

Este estudo investigou a utilização da terapia de combinação de MPR (0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de Lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias) para terapia de indução, por até 9 ciclos. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que foram incapazes de concluir 9 ciclos em decorrência da intolerância procederam para a monoterapia de manutenção, iniciando com 10 mg de Lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.

O estudo incluiu pacientes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC – absolut neutrophil count) ≥ 1500 células/mcL, contagens de plaquetas ≥ 75.000/mcL, hemoglobina ≥ 8 g/dL, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, e TGO/AST ou TGP/ALT séricas < 3,0 x limite superior da normalidade (LSN).

Ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de dose foram permitidas para Lenalidomida com uma dose inicial de 10 mg diariamente e com redução para 7,5 mg, 5 mg e 2,5 mg diariamente, e foram baseadas em uma avaliação das toxicidades. Se as toxicidades retornavam, a dose não podia ser reduzida para menos do que 2,5 mg diariamente, e Lenalidomida deveria ser interrompida.

A tabela a seguir resume as características demográficas e relacionadas às características basais da doença. Em geral, os 3 grupos de tratamento (MPR+R, MPR+p e MPp+p) foram bem equilibrados em relação às características demográficas e relacionadas à doença.

Características demográficas e basais - Estudo MM-015

Características	-	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp+p (N = 154)
Idade (anos)	N	152	153	154
	Med (min-max)	71,0 (65,0; 87,0)	71,0 (65,0; 86,0)	72,0 (65,0; 91,0)
Distribuição da idade (anos) n (%) (Fator de estratificação)	≤ 75	116 (76,3)	116 (75,8)	116 (75,3)
	> 75	36 (23,7)	37 (24,2)	38 (24,7)
Sexo n (%)	Masculino	71 (46,7)	82 (53,6)	75 (48,7)
	Feminino	81 (53,3)	71 (46,4)	79 (51,3)
Raça n (%)	Branco	151 (99,3)	151 (98,7)	51 (98,1)
	Negro	1 (0,7)	0	0
	Hispânico	0	0	1 (0,6)
	Outros	0	2 (1,3)	2 (1,3)
Estágio ISS n (%) (Fator de estratificação)	I	28 (18,4)	32 (20,9)	28 (18,2)
	II	50 (32,9)	47 (30,7)	48 (31,2)
	III	74 (48,7)	74 (48,4)	78 (50,6)
Escala de desempenho Karnofsky n (%) a	60%	13 (8,6)	16 (10,5)	11 (7,1)
	70%	40 (26,3)	20 (13,1)	22 (14,3)
	80%	37 (24,3)	54 (35,3)	43 (27,9)
	90%	40 (26,3)	40 (26,1)	51 (33,1)
	100%	21 (13,8)	23 (15,0)	27 (17,5)
	Ausente	1 (0,7)	0	0
Medula óssea (% células plasmáticas)	N	150	152	152
	Med (min-max)	35,0 (0,0; 100,0)	38,5 (0,0; 100,0)	35,0 (0,0; 100,0)
Depuração da creatinina n (%)	≥ 60 mL/min	72 (47,4)	83 (54,2)	77 (50,0)
	< 60 mL/min	78 (51,3)	69 (45,1)	76 (49,4)
	Ausente	2 (1,3)	1 (0,7)	1 (0,6)
β2-microglobulina n (%)	> 5,5 mg/L	74 (48,7)	78 (51,0)	67 (43,5)
	≤ 5,5 mg/L	77 (50,7)	75 (49,0)	87 (56,5)
	Ausente	1 (0.7)	0	0
Albumina n (%)	> 35 g/L	87 (57,2)	82 (53,6)	81 (52,6)
	≤ 35 g/L	63 (41,4)	70 (45,8)	72 (46,8)
	Ausente	2 (1,3)	1 (0,7)	1 (0,6)
Subtipo de mieloma múltiplo, n (%)	IgA	39 (25,7)	38 (24,8)	33 (21,4)
	Outro	108 (71,1)	112 (73,2)	116 (75,3)
	Ausente	5 (3,3)	3 (2,0)	5 (3,2)

IgA = imunoglobulina A; ISS = Sistema Internacional de Estadiamento; M = melfalano; max = máximo; med = mediana; min = mínimo; p = placebo; P = prednisona; R = Lenalidomida.
^a Mais indivíduos apresentaram uma pontuação inferior para a Escala de desempenho Karnofsky, p < 0,1 para a comparação entre MPR+R e MPp+p é baseado em um teste t agrupado que compara os 2 grupos de tratamento.

A análise primária do desfecho primário sobrevida livre de progressão (SLP) foi conduzida na data de corte de 11 de maio de 2010 com base na avaliação do Comitê Central de Avaliação. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A sobrevida livre de progressão por revisão independente cega foi significativamente maior com MPR+R do que com MPp+p, com uma HR de 0,388 (IC de 95% = 0,274, 0,550; p < 0,001) indicando 61% de redução no risco de doença progressiva ou morte para MPR+R em comparação com MPp+p.

Para a avaliação do investigador com > 98% de eventos de SLP especificados no protocolo (abril de 2013), a SLP foi significativamente maior com o tratamento MPR+R versus MPp+p: HR 0,371 [IC de 0,271; 0,503] (p < 0,001) indicando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte.

A taxa de resposta global (comparação de resposta completa + resposta parcial) foi maior em MPR+R (78,9%) do que em MPp+p (54,5%) (p < 0,001). Um percentual maior de pacientes obteve no mínimo uma resposta completa em MPR+R do que em MPp+p (19,7% versus 5,8%, respectivamente).

A duração mediana da resposta foi 26,5 meses para MPR+R e 12,0 meses para MPp+p. Mais do que a metade dos responsivos em MPR+R (55%) apresentou respostas que duraram no mínimo 2 anos em comparação com somente 15,5% daqueles que receberam MPp+p.

A sobrevida livre de progressão na terapia de próxima linha (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até o início da terapia de terceira linha ou morte para todos os pacientes randomizados também foi significativamente melhorada no tratamento MPR+R versus MPp+p (HR = 0,701 [IC de 0,536-0,916]), o que significa uma mediana de 39,7 meses para MPR+R versus 28,8 meses para MP+p+p.

Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento na sobrevida global.

Resumo da análise de eficácia para o Estudo MM-015

	MPR+R	MPR+p	MPp+p
	N = 152	N = 153	N = 154
Nº de SLP (Avaliação ITT CAC)
Mediana a [IC de 95%], (meses)	31,3 [19,84; NE]	14,1 [12,93; 16,61]	12,9 [11,97; 15,20]
Livre de progressão em 2 anos (%)	55,70	25,04	18,44
HR [IC de 95%]		c
MPR+R vs. MPp+p	0,388 [0,274; 0,550] < 0,001 d
MPR+R vs. MPR+p	0,489 [0,344; 0,695] < 0,001 d
MPR+R vs. MPR+p	0,790 [0,586; 1,064] d 0,118 d
SLP com base na avaliação do investigador (População ITT)
Mediana a [IC de 95%], (meses)	27,4 (21,25; 35,03)	14,3 (13,19; 15,69)	13,1 (12,01; 14,77)
MPR+R vs. MPp+p	0,371 (0,274; 0,503) < 0,001 d
MPR+R vs. MPR+p	0,474 (0,347; 0,647) < 0,001 d
MPR+p vs. MPp+p	0,776 (0,595; 1,012) 0,059d
SLP2 (população ITT)
Iniciou terapia antimieloma (TAM) de terceira linha ou morte por qualquer causa	97 (63,8)	109 (71,2)	121 (78,6)
Classificada	55 (36,2)	44 (28,8)	33 (21,4)
Mediana [IC de 95%], (meses)	39,7 (29,24; 48,39)	27,8 (23,06; 33,13)	28,8 (24,28; 33,78)
HR [IC de 95%]
MPR+R vs. MPp+p	0,701 (0,536; 0,916) 0,009 d
MPR+R vs. MPR+p	0,773 (0,588; 1,017) 0,065 d
MPR+p vs. MPp+p	0,916 (0,707; 1,187) 0,505 d
Melhor taxa de resposta global pelos Investigadores
Resposta completa (RC)	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
Resposta parcial (RP)	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Doença estável (DE)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Doença progressiva (DP)	0	2 (1,3)	0
Resposta não avaliável (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Resposta dicotomizada
RC ou RP	120 (78,9)	116 (75,8)	84 (54,5)
DE, DP ou NE	32 (21,1)	37 (24,2)	70 (45,5)
Odds ratio [IC de 95%]; valor p
MPR+R vs. MPp+p	3,13 [1,89; 5,17] < 0,001
MPR+R vs. MPR+p	1,20 [0,70; 2,05] 0,584
MPR+p vs. MPp+p	2,61 [1,60; 4,25] 0,001 d
Tempo até a primeira resposta (no mínimo RP)
Mediana (meses)	2,8	2,7	3,7
MPR+R vs. MPp+p	0,014
MPR+R vs. MPR+p	0,156
MPR+p vs. MPp+p	< 0,001
Duração da resposta do mieloma (RC+RP)
Mediana (meses)	26,5	12,4	12,0
HR [IC de 95%] f
MPR+R vs. MPp+p	0,370 (0,259; 0,531) < 0,001
MPR+R vs. MPR+p	0,433 (0,307; 0,612) < 0,001
MPR+p vs. MPp+p	0,857 (0,622; 1,181) 0,344
Percentual de responsivos com resposta em 2 anos	55,02	22,79	15,57
Percentual de responsivos com resposta em 3 anos	38,29	8,36	7,08
Sobrevida global (SG)*
Morreram [n (%)]	76 (50,0)	84 (54,9)	85 (55,2)
Tempo de SG - Mediano e (meses) [IC de 95%]	55,9 (49,11; 67,50)	51,9 (43,06; 60,63)	53,9 (47,34;64,24)
SG em 5 anos, % sem evento	47,32 (4,39)	42,54 (4,28)	44,42 (4,22)
HR [IC de 95%]f
MPR+R vs. MPp+p	0,948 (0,696; 1,292) 0,736
MPR+R vs. MPR+p	0,882 (0,647; 1,203) 0,428
MPR+p vs. MPp+p	1,069 (0,790; 1,445) 0,667

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; HR = proporção de risco; M = melfalano; NE = não estimável; SG = sobrevida global; p = placebo; P = prednisona; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; R = Lenalidomida; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.
^aA mediana é baseada na estimativa Kaplan-Meier.
^bValor p é baseado no teste de classificação de soma de Wilcoxon.
^cCom base no modelo de proporções de risco comparando as funções de risco associadas com os grupos de tratamento comparados.
^dO valor p é baseado no teste de classificação logarítmica não estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os grupos de tratamento.
# os valores de SLP são originários da data de quebra do caráter cego de 11 de maio de 2010.
* Data limite para SG: 30ABR2013

Estimativa Kaplan-Meier do tempo de sobrevida livre de progressão para MPR+R, MPR+p e MPp+p - Estudo MM-015 - Avaliação CAC na quebra do caráter cego do estudo (População ITT)

IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; M = melfalano; p = placebo; P = prednisona; SLP = sobrevida livre de progressão; R = Lenalidomida.

Estimativa Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão na terapia de próxima linha (SLP2) com base na Avaliação do Investigador (População ITT)

Estudo MM-020

O estudo clínico MM-020 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto, de 3 grupos, para comparar a eficácia e a segurança de Lenalidomida e da dexametasona (Rd) administradas por 2 períodos com durações diferentes [ou seja, até a progressão de doença (grupo Rd) ou por até dezoito ciclos de 28 dias (72 semanas, grupo Rd18)] com aquelas de melfalano, prednisona e talidomida (MPT) por um máximo de doze ciclos de 42 dias (72 semanas). Os principais critérios de elegibilidade incluíram pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado sintomático que apresentaram a proteína do mieloma (proteína M) mensurável através de análises eletroforéticas de proteínas [no soro (SPEP) e/ou na urina (UPEP)] e que tinham 65 anos de idade ou mais, ou que não eram elegíveis a transplante de células-tronco (TCT). Os pacientes que apresentaram mieloma múltiplo não secretor nas análises SPEP e UPEP não foram elegíveis para este estudo. Para os fins deste estudo, um paciente que tinha < 65 anos de idade não era um candidato ao TCT se o paciente se recusasse e se submeter à terapia TCT ou se o paciente não tinha acesso ao TCT em decorrência dos custos ou de quaisquer outras razões. Os pacientes com status de desempenho fraco (status ECOG de 3 ou 4) ou com condições médicas coexistentes sérias, conforme considerado pelo médico investigador, foram excluídos deste estudo.

Os pacientes elegíveis foram randomizados em uma proporção 1:1:1 para 1 de 3 grupos de tratamento. Os pacientes foram estratificados na randomização por idade (≤ 75 versus > 75 anos), estágio (Estágio ISS I e II versus Estágio III), e país. A resposta, incluindo progressão da doença, foi avaliada de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma (IMWG), com base em valores laboratoriais centrais de medidas da proteína M.

Os pacientes nos grupos Rd e Rd18 receberam 25 mg de Lenalidomida uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 dos ciclos de 28 dias. Dexametasona foi administrada em 40 mg uma vez ao dia nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. A dose inicial e os regimes para Rd e Rd18 foram ajustados de acordo com a idade e a função renal. Todos os pacientes receberam anticoagulação profilática (heparina de baixo peso molecular, varfarina, heparina, aspirina de dose baixa) durante o estudo.

As características demográficas e basais da doença para a população com intenção de tratamento (ITT) estão resumidas nas tabelas a seguir. Em geral, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas e relacionadas à doença, e os grupos de tratamento foram equilibrados quanto às características demográficas e relacionadas à doença.

Características demográficas - (População ITT)

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
Idade (anos) N
Média	73,2	72,9	73,1
Desvio padrão	6,57	6,50	6,32
Mediana	73,0	73,0	73,0
Min, Max	44,0; 91,0	40,0; 89,0	51,0; 92,0
Distribuição da idade (anos) n (%)
≤ 75	349 (65,2)	348 (64,3)	359 (65,6)
> 75	186 (34,8)	193 (35,7)	188 (34,4)
< 65	31 (5,8)	34 (6,3)	27 (4,9)
≥ 65	504 (94,2)	507 (93,7)	520 (95,1)
Sexo n (%)
Feminino	241 (45,0)	268 (49,5)	260 (47,5)
Masculino	294 (55,0)	273 (50,5)	287 (52,5)
Raça n (%)
Asiático	40 (7,5)	43 (7,9)	44 (8,0)
Negro OU Afro-americano	9 (1,7)	6 (1,1)	5 (0,9)
Nativo do Havaí ou outros Insulanos do Pacífico	1 (0,2)	0 (0,0)	1 (0,2)
Branco ou Caucasiano	474 (88,6)	480 (88,7)	491 (89,8)
Outros, Especificar	6 (1,1)	11 (2,0)	3 (0,5)
Não divulgado	5 (0,9)	1 (0,2)	3 (0,5)
Etnia n (%)	535 (100,0)	541 (100,0)	547 (100,0)
Hispânico ou Latino	37 (6,9)	33 (6,1)	36 (6,6)
Não Hispânico ou Latino	493 (92,1)	505 (93,3)	508 (92,9)
Não divulgado	5 (0,9)	3 (0,6)	3 (0,5)

Características Basais Relacionadas à Doença (População ITT)

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
Idade (anos) N
Média	73,2	72,9	73,1
Desvio padrão	6,57	6,50	6,32
Mediana	73,0	73,0	73,0
Min, Max	44,0; 91,0	40,0; 89,0	51,0; 92,0
Distribuição da idade (anos) n (%)
≤ 75	349 (65,2)	348 (64,3)	359 (65,6)
> 75	186 (34,8)	193 (35,7)	188 (34,4)
< 65	31 (5,8)	34 (6,3)	27 (4,9)
≥ 65	504 (94,2)	507 (93,7)	520 (95,1)
Sexo n (%)
Feminino	241 (45,0)	268 (49,5)	260 (47,5)
Masculino	294 (55,0)	273 (50,5)	287 (52,5)
Raça n (%)
Asiático	40 (7,5)	43 (7,9)	44 (8,0)
Negro ou Afro-americano	9 (1,7)	6 (1,1)	5 (0,9)
Nativo do Havaí ou outros Insulanos do Pacífico	1 (0,2)	0 (0,0)	1 (0,2)
Branco ou Caucasiano	474 (88,6)	480 (88,7)	491 (89,8)
Outros, Especificar	6 (1,1)	11 (2,0)	3 (0,5)
Não divulgado	5 (0,9)	1 (0,2)	3 (0,5)
Etnia n (%)	535 (100,0)	541 (100,0)	547 (100,0)
Hispânico ou Latino	37 (6,9)	33 (6,1)	36 (6,6)
Não Hispânico ou Latino	493 (92,1)	505 (93,3)	508 (92,9)
Não divulgado	5 (0,9)	3 (0,6)	3 (0,5)
Estágio ISS n (%)
Estágio ISS I/II	319 (59,6)	322 (59,5)	323 (59,0)
Estágio ISS III	216 (40,4)	219 (40,5)	224 (41,0)
Categoria de insuficiência renal
< 30 mL/min	45 (8,4)	47 (8,7)	55 (10,1)
≥ 30-50 mL/min	126 (23,6)	120 (22,2)	126 (23,0)
≥ 50-80 mL/min	241 (45,0)	252 (46,6)	222 (40,6)
≥ 80 mL/min	123 (23,0)	122 (22,6)	144 (26,3)
Histórico de lesões ósseas n(%) &
Presente	380 (71,0)	382 (70,6)	394 (72,0)
Ausente	154 (28,8)	158 (29,2)	153 (28,0)
Desconhecido	1 (0,2)	1 (0,2)	0 (0,0)
Radiação anterior para mieloma múltiplo n (%) &
Sim	71 (13,3)	73 (13,5)	75 (13,7)
Não	464 (86,7)	467 (86,3)	472 (86,3)
Desconhecida	0 (0,0)	1 (0,2)	0 (0,0)
Desempenho ECOG n (%)
Grau 0	155 (29,0)	163 (30,1)	156 (28,5)
Grau 1	257 (48,0)	263 (48,6)	275 (50,3)
Grau 2	119 (22,2)	113 (20,9)	111 (20,3)
Grau ≥ 3	2 (0,4)	2 (0,4)	2 (0,4)
Ausente	2 (0,4)	0 (0,0)	3 (0,5)
Risco citogenético n(%) a
Risco adverso	170 (31,8)	185 (34,2)	189 (34,6)
Risco não adverso	298 (55,7)	290 (53,6)	283 (51,7)
Hiperdiploidia favorável	112 (20,9)	103 (19,0)	102 (18,6)
Normal	148 (27,7)	131 (24,2)	141 (25,8)
Risco Incerto	38 (7,1)	56 (10,4)	40 (7,3)
Não Avaliável	34 (6,4)	35 (6,5)	44 (8,0)
Ausente	33 (6,2)	31 (5,7)	31 (5,7)
β2 Microglobulina n (%)
> 5,5 mg/L	224 (41,9)	224 (41,4)	234 (42,8)
≤ 5,5 mg/L	309 (57,8)	316 (58,4)	312 (57,0)
Ausente	2 (0,4)	1 (0,2)	1 (0,2)
Albumina n (%)
≤ 35 g/L	192 (35,9)	209 (38,6)	223 (40,8)
> 35 g/L	343 (64,1)	331 (61,2)	324 (59,2)
Ausente	0 (0,0)	1 (0,2)	0 (0,0)
Desidrogenase Láctica n (%)
< 200 U/L	448 (83,7)	442 (81,7)	434 (79,3)
≥ 200 U/L	86 (16,1)	99 (18,3)	112 (20,5)
Ausente	1 (0,2)	0 (0,0)	1 (0,2)
Subtipo de Mieloma Múltiplo n (%)
IgA	138 (25,8)	142 (26,2)	123 (22,5)
IgA e IgG	7 (1,3)	6 (1,1)	8 (1,5)
IgA e IgM	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,2)
IgD	4 (0,7)	7 (1,3)	4 (0,7)
IgG	334 (62,4)	331 (61,2)	350 (64,0)
IgG	334 (62,4)	331 (61,2)	350 (64,0)
IgM	3 (0,6)	1 (0,2)	1 (0,2)
Não disponível (inclui doença de cadeia leve)	49 (9,2)	54 (10,0)	60 (11,0)

a = As categorias de risco citogenético são mutuamente exclusivas. Definições: Categoria de risco adverso: t(4;14), t(14;16), del(13q) ou
monossomia 13, del(17p), ganho de 1q; As categorias de risco não adverso incluem hiperdiploidia favorável: t(11;14), ganhos de 5/9/15;
normal: um resultado normal, ganhos diferentes de 5/9/15, deleção de IGH; e risco incerto: os testes utilizados para a análise não podem
colocar o indivíduo em nenhuma das outras categorias de risco. Não avaliável: nenhuma amostra recebida, insucesso do teste, ou número
insuficiente de células disponíveis para análise.

O desfecho de eficácia primário (SLP) foi definido como o tempo da randomização até a primeira documentação de progressão da doença (com base nos critérios IMWG) ou morte decorrente de qualquer causa durante o estudo até o fim da fase de acompanhamento da SLP. A análise primária da SLP foi baseada na avaliação independente IRAC (Comitê Independente de Avaliação de Resposta) para Rd versus MPT. Para a análise de eficácia de todos os desfechos, a comparação primária foi realizada entre os grupos Rd e MPT.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A SLP foi significativamente maior com Rd do que com MPT: HR 0,72 (IC de 95%: 0,61-0,85 p = 0,00006) indicando 28% de redução no risco de progressão da doença ou morte. Um percentual inferior de pacientes no grupo Rd em comparação com o grupo MPT apresentou eventos da SLP (52% versus 61%, respectivamente). A mesma proporção (10%) de eventos de morte durante o estudo contribuiu para a SLP em ambos os grupos de tratamento. A melhora do tempo mediano de SLP no grupo Rd em comparação com o grupo MPT foi 4,3 meses. A taxa de resposta do mieloma foi significativamente maior com Rd em comparação com MPT (75,1% versus 62,3%; p < 0,00001) com uma resposta completa em 15,1% de pacientes no grupo Rd versus 9,3% dos pacientes no grupo MPT. O tempo mediano até a primeira resposta foi 1,8 meses no grupo Rd versus 2,8 meses no grupo MPT.

Para a análise de SG, o tempo mediano de acompanhamento para todos os pacientes que sobreviveram é 37,0 meses, com 574 eventos de morte, em 64% de ocorrência (574/896) dos eventos finais de SG. A HR observada foi 0,78 para Rd versus MPT (IC de 95% = 0,64; 0,96; nominal p = 0,01685) indicando 22% de redução no risco de morte.

Os parâmetros de qualidade de vida melhoraram após o início do tratamento e no geral foram mantidos enquanto os pacientes estavam livres de progressão, porém pioraram com a progressão da doença.

Visão geral dos resultados de eficácia - Estudo MM-020 (População ITT)

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
SLP - IRAC (meses)
Tempo mediano a de SLP, meses (IC de 95%) b	25,5 (20,7; 29,4)	20,7 (19,4; 22,0)	21,2 (19,3; 23,2)
HR [IC de 95%] c; valor p d
Rd vs. MPT	0,72 (0,61; 0,85); 0,00006
Rd vs. Rd18	0,70 (0,60; 0,82); 0,00001
Rd18 vs. MPT	1,03 (0,89; 1,20); 0,70349
Sobrevida Global (meses)
Tempo mediano a de SG, meses (IC de 95%) b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [IC de 95%] c; valor p d
Rd vs. MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,01685
Rd vs. Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,30743
Rd18 vs. MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,18433
Acompanhamento (meses)
Medianoe (min, max): Todos os pacientes	33,6 (0,0; 56,6)	33,2 (0,4; 56,7)	32,2 (0,0; 54,9)
Tempo até a Progressão - IRAC (meses)
Mediano a (IC de 95%) b	32,5 (27,3; 42,6)	21,9 (20,7; 24,0)	23,9 (21,8; 25,4)
Tempo até a Falha do Tratamento - IRAC (meses)
Mediano a (IC de 95%) b	16,9 [14,1; 18,4]	17,2 [14,6; 18,2]	14,1 [12,0; 16,1]
Resposta do Mieloma f - IRAC, n (%)
RC	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
RPMB	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
RP	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Resposta geral: RC, RPMB ou RP	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Odds ratio (IC de 95%); valor p (Dicotomizado)
Rd vs. MPT	1,83 (1,41; 2,37); < 0,00001
Rd vs. Rd18	1,10 (0,83; 1,44) 0,53065
Rd18 vs. MPT	1,67 (1,29; 2,15) 0,00010
Duração da Resposta - IRAC (meses)
Mediano a (IC de 95%) b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)
HR (IC de 95%) d ; valor p e
Rd vs. MPT	0,63 (0,51; 0,76); < 0,00001
Rd vs. Rd18	0,60 (0,50; 0,72) < 0,00001
Rd18 vs. MPT	1,03 (0,86; 1,23); 0,76740
Tempo até a Primeira Resposta - IRAC (meses)
Mediana (min, max)	1,8 (0,7; 22,2)	1,8 (0,8; 17,1)	2,8 (1,3; 49,7)
Tempo até TAM de Segunda Linha (meses)
Mediano a (IC de 95%)	39,1 [32,8; NE]	28,5 [26,9; 30,4]	26,7 [24,0; 29,9]
HR [IC de 95%] c ; valor p d
Rd vs. MPT	0,66 [0,56; 0,78]; < 0,00001
Rd vs. Rd18	0,74 [0,63; 0,88]; 0,00067
Rd18 vs. MPT	0,88 [0,75; 1,03]; 0,12333
SLP2 - IRAC (meses)
Tempo mediano a SLP2, meses (IC de 95%) b	42,9 (38,3; 47,9)	39,4 (35,8; 44,8)	36,3 (30,4; 40,1)
HR [IC de 95%] c ; valor p d
Rd vs. MPT	0,78 (0,66; 0,93); 0,00508
Rd vs. Rd18	0,92 (0,78; 1,10); 0,37177
Rd18 vs. MPT	0,85 (0,72; 1,00); 0,05472

TAM = terapia antimieloma; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IMWG = Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; max = máximo; min = mínimo; NE = não estimável; SG = sobrevida global; P = prednisona; SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; R = Lenalidomida; Rd = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≥ 18 ciclos; EP = erro padrão; T = talidomida; RPMB = resposta parcial muito boa; vs. = versus.
^a A mediana é baseada na estimativa Kaplan-Meier.
^b O IC de 95% sobre a mediana.
^c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, comparando as funções de risco associadas com os grupos de tratamento indicados.
^d O valor p é baseado no teste de classificação logarítmica não estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os grupos de tratamento indicados.
^e A mediana é o valor estatístico univariado sem ajuste quanto à classificação.
^f Melhor avaliação da resposta durante a fase de tratamento do estudo.
Data limite dos dados = 24 de maio de 2013 (SLP e outros parâmetros, exceto SG).
Data limite dos dados = 3 de março de 2014.

Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão com base na avaliação IRAC (População ITT)

IC = intervalo de confiança; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; P = prednisona; R = Lenalidomida; Rd = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por > 18 ciclos; T = talidomida.

Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global (População ITT) entre os grupos Rd Contínuo, Rd18 e MPT – Data de Corte: 03 de março de 2014

IC = intervalo de confiança; d = dexametasona; HR = proporção de risco; M = melfalano; P = prednisona; R = Lenalidomida; Rd Contínuo = Rd administrado até a documentação da progressão da doença; Rd18 = Rd administrado por ≤ 18 ciclos; T = talidomida.

Adição de bortezomibe a Lenalidomida em combinação com dexametasona (RVd) (período inicial de tratamento)

Estudo SWOG S0777

Um estudo clínico randomizado, multicêntrico, aberto, com 2 braços (Estudo SWOG S0777, NCT no. 00644228) de 523 pacientes comparou a eficácia e a segurança de Lenalidomida, bortezomibe e dexametasona (RVd) à de Lenalidomida e dexametasona (Rd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, sem considerar a elegibilidade para transplante. Pacientes no grupo RVd receberam até oito ciclos de 21 dias com Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-14, bortezomibe intravenoso, 1,3 mg/m², nos Dias 1, 4, 8 e 11, e dexametasona 20 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Pacientes no grupo Rd receberam até seis ciclos de 28 dias com Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-21 e dexametasona 40 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 8, 15 e 22. Após o tratamento inicial (24 semanas para cada braço de tratamento), Rd foi continuado até a progressão da doença para todos os pacientes em ciclos de 28 dias com Lenalidomida 25 mg, via oral, nos Dias 1-21 e dexametasona 40 mg, nos Dias 1, 8, 15 e 22. As doses foram reduzidas, o tratamento foi temporariamente interrompido ou suspenso, conforme necessário, para o controle da toxicidade.

As características basais demográficas e relacionadas à doença dos pacientes foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma população mais ampla de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado. Os pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado incluídos neste estudo incluíam os pacientes elegíveis e os não elegíveis para transplante autólogo de células-tronco imediato.

Características basais demográficas e relacionadas à doença

	Lenalidomida / bortezomibe / dexametasona (RVd) N = 263	Lenalidomida / dexametasona (Rd) N = 260
Idade (anos), n (%)
Mediana	63,0	63,0
(Mín, máx)	(35, 85)	(28, 87)
≤ 65 anos	167 (63)	150 (58)
> 65 anos e ≤ 75 anos	68 (26)	85 (33)
> 75 anos	28 (11)	25 (10)
Sexo, n (%)
Masculino	164 (62)	137 (53)
Feminino	99 (38)	123 (47)
Estágio ISS revisado, n (%)
Estágio I	54 (21)	55 (21)
Estágio II	155 (59)	161 (62)
Estágio III	26 (10)	23 (9)
Ausente	28 (11)	21 (8)
Estado de desempenho, n (%)
0	106 (40)	101 (39)
1	128 (49)	120 (46)
≥ 2	29 (11)	39 (15)
CrCl, n (%)
< 60 mL/min	78 (30)	79 (30)
≥ 60 mL/min	185 (70)	180 (69)
Ausente	0 (0)	1 (<1)
CrCl, n (%)
< 50 mL/min	46 (17)	45 (17)
≥ 50 mL/min	217 (83)	214 (82)
Ausente	0 (0)	1 (<1)
Intenção de ser submetido a transplante autólogo de células-tronco na progressão da doença
Sim	182 (69)	179 (69)
Não	81 (31)	81 (31)

Data limite para corte de dados = 1 Dez 2016.

O desfecho primário do estudo foi definido pela SLP como o tempo da data de randomização à data de progressão da doença (incluindo deterioração sintomática), conforme determinado pelos critérios de resposta IMWG ou óbito (qualquer causa). A SLP foi avaliada retrospectivamente pelo IRAC, usando a população com intenção de tratamento. A sobrevida global (tempo da randomização ao óbito por qualquer causa) foi o desfecho de eficácia secundário.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir. A SLP foi significativamente maior com RVd comparada a Rd (sem considerar as regras de classificação utilizadas). Uma porcentagem menor de indivíduos no grupo RVd comparada com o grupo Rd teve eventos de SLP (novamente, sem considerar as regras de classificação utilizadas). A melhora no tempo mediano de SLP no grupo RVd comparada com o grupo Rd foi de 12,6 meses.

A sobrevida global foi maior com RVd comparada a Rd: mediana (meses) 89,1 (IC de 95%; NE 76,1) e 67,2 (IC de 95%: 58,4, 90,8), respectivamente.

A taxa de resposta global (≥ RP) foi maior com RVd (tratamento inicial mais Rd) comparada com Rd (81% versus 73%) com uma resposta completa em 19% do grupo RVd versus 9% no grupo Rd.

A taxa de resposta global (≥ RPMB) foi maior com RVd (tratamento inicial mais Rd) comparada Rd (68% versus 50%).

O tempo mediano até, pelo menos, uma resposta parcial foi de 5,3 semanas no grupo RVd versus 5,1 semanas no grupo Rd. O tempo mediano até, pelo menos, uma resposta parcial muito boa foi de 8,2 semanas no grupo RVd versus 12,2 semanas no grupo Rd.

O benefício para RVd versus Rd foi observado sem considerar a elegibilidade para transplante de células-tronco.

Resumo da análise de eficácia para SWOG S0777 (População ITT)

Data Limite para Corte de Dados	Normas de Classificação	Estatística	Lenalidomida/ bortezomibe /dexametasona (RVd) (N = 263)	Lenalidomida /dexametasona (Rd) (N = 260)
SLP (IRAC) 5 Nov 2015	SWOG	Eventos de SLP (% de N)	159 (60,5)	187 (71,9)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	42,5 (34,0, 54,8)	29,9 (25,6, 38,2)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,76 (0,61, 0,94) 0,01038
SLP (IRAC) 1 Dez 2016	SWOG	Eventos de SLP (% de N)	171 (65,0)	197 (75,8)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	42,5 (34,0, 52,5)	29,9 (25,6, 38,2)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,76 (0,62, 0,93) 0,00862
SLP (IRAC) 01 Dez 2016	EMA	Eventos de SLP (% de N)	170 (64,6)	196 (75,4)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	41,7 (33,1, 51,5)	29,7 (24,2, 37,8)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,77 (0,62, 0,94) 0,01207
	FDA	Eventos de SLP (% dos randomizados)	98 (37,3)	120 (46,2)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	44,1 (33,1, 68,4)	32,4 (23,9, 42,4)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,76 (0,58, 0,99) 0,04066
Sobrevida Global 01 Dez 2016		Eventos de SG (% de N)	104 (39,5)	132 (50,8)
		Mediana (meses)b (IC de 95%)d	89,1 (76,1, NE)	67,2 (58,4, 90,8)
		HR (IC de 95%)c	0,75 (0,58, 0,97)
Taxas de Resposta Global (Tratamento Inicial mais Rd Contínuo) 01 Dez 2016	IRAC	Resposta Completa (RC)	49 (18,6)	24 (9,2)
		Resposta Parcial Muito Boa (RPMB)	131 (49,8)	105 (40,4)
		Resposta Parcial (RP)	32 (12,2)	61 (23,5)
		Resposta Dicotomizada: RC+RPMB	180 (68,4)	129 (49,6)
		RC+RPMB+RP	212 (80,6)	190 (73,1)
Taxas de Resposta Global (Tratamento Inicial) 1 Dez 2016	IRAC	Resposta Completa (RC)	15 (5,7)	7 (2,7)
		Resposta Parcial Muito Boa (RPMB)	141 (53,6)	79 (30,4)
		Resposta Parcial (RP)	48 (18,3)	91 (35,0)
		Resposta Dicotomizada: RC+RPMB	156 (59,3)	86 (33,1)
		RC+RPMB+RP	204 (77,6)	177 (68,1)

Data limite para corte de dados = 01 Dez 2016, exceto SLP SWOG (corte de dados em 5 Dez 2015).
RC = resposta completa; d = dexametasona; HR = proporção de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; M = melfalano; NE = não estimável; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; R = Lenalidomida; Rd Contínuo = Rd administrado até documentação da doença progressiva; Rd18 = Rd administrado por ≤ 18 ciclos; V = bortezomibe; RPMB = resposta parcial muito boa; vs = versus.
^a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
^b O Intervalo de Confiança (IC) de 95% sobre a mediana.
^c Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox comparando as funções de risco associadas aos braços de tratamento indicados.
^d.O valor de p se baseia no teste de log-rank estratificado das diferenças da curva de Kaplan-Meier entre os braços de tratamento indicados.

Gráficos de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão a partir de 05 Nov 2015 baseados na avaliação da doença determinada pelo IRAC e pelas regras de classificação SWOG (População ITT)

IC = intervalo de confiança; RR = razão de risco; IRAC = Comitê Independente de Avaliação de Resposta; ITT = população com intenção de tratamento; Rd = Lenalidomida e dexametasona; RVd = Lenalidomida, bortezomibe e dexametasona; vs = versus.

Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global a partir de 01 Dez 2016 – análise estratificada (População ITT)

IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; Rd = Lenalidomida e dexametasona; RVd = Lenalidomida, bortezomibe e dexametasona; vs = versus.

Estudos PETHEMA GEM2012 e IFM 2009

A eficácia e segurança de Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) foram avaliadas em dois estudos multicêntricos Fase 3: PETHEMA GEM2012 e IFM 2009.

O estudo PETHEMA GEM2012 foi um estudo Fase 3, randomizado, controlado, aberto, multicêntrico que comparou 2 esquemas de condicionamento pré-transplante (bussulfano-melfalano e MEL200) em pacientes que receberam RVd (lenalidomida, bortezomibe e dexametasona) como terapia inicial. RVd foi administrado como seis ciclos de 4 semanas (24 semanas). Os pacientes receberam Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-21, bortezomibe 1,3 mg/m², nos Dias 1, 4, 8 e 11 e dexametasona 40 mg/dia, via oral, nos Dias 1-4, 9-12 de ciclos repetidos de 28 dias. A seguir ao tratamento inicial, os pacientes receberam bussulfano-melfalano ou esquema de condicionamento MEL200 (randomização 1:1) e TACT. Os pacientes também receberam dois ciclos adicionais de 4 semanas de RVd em seguida a TACT. No total, 458 pacientes foram incluídos no estudo.

O estudo IFM 2009 foi um estudo Fase 3, randomizado, controlado, aberto, multicêntrico que comparou RVd com e sem transplante autólogo de células-tronco (TACT) como tratamento inicial para pacientes que apresentam mieloma múltiplo não tratado previamente, que são elegíveis para transplante. Os pacientes receberam Lenalidomida 25 mg/dia, via oral, nos Dias 1-14, bortezomibe intravenoso 1,3 mg/m², nos Dias 1, 4, 8 e 11 e dexametasona 20 mg/dia, via oral, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 e 12 de ciclos repetidos de 21 dias. RVd foi administrado como oito ciclos de 3 semanas (24 semanas) sem TACT imediato (Braço A) ou três ciclos de 3 semanas (9 semanas) antes do TACT (Braço B). Os pacientes no Braço B também receberam e dois ciclos adicionais de 3 semanas de RVd em seguida a TACT. No total, 700 pacientes foram incluídos no estudo.

Um resumo das taxas de resposta do mieloma para os braços de tratamento utilizando até 24 semanas do tratamento inicial com RVd (isto é, seis ciclos de 28 dias ou oito ciclos de 21 dias) para os estudos PETHEMA GEM2012 e IFM 2009, usando um corte de dados nas datas 31 de março de 2017 e 01 de dezembro de 2016, respectivamente, é apresentado na tabela a seguir.

Resumo dos dados de eficácia global

	PETHEMA GEM2012 RVda (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 458)	IFM 2009 RVdb (ciclos de 3 semanas x 8) (N = 350)
Resposta do mieloma após tratamento inicialc – n (%)
Resposta global: RC, RPMB ou RP	382 (83,4)	333 (95,1)
≥ RPMB	305 (66,6)	237 (67,7)
RC	153 (33,4)	107 (30,6)
VGPR	152 (33,2)	130 (37,1)
PR	77 (16,8)	96 (27,4)
Resposta do mieloma após o transplanted – n (%)
Resposta global: RC, RPMB ou RP	372 (81,2)	Não coletado e
≥ RPMB	344 (75,1)
RC	202 (44,1)
VGPR	142 (31,0)
PR	28 (6,1)
Taxa negativa DRM (sensibilidade 10-4 ) Após tratamento inicial – n (%)
Taxa negativa DRM global	217 (47,4)	Não coletado f
≥ RPMB e DRM negativo	196 (42,8)	136 (38,9)
Taxa negativa DRM (sensibilidade 10-4 ) Após transplante – n (%)
Taxa negativa DRM global	287 (62,7)	Não coletadoe
≥ RPMB e DRM negativo	271 (59,2)

DRM – Doença Residual Mínima.
^a Ambos os braços RVd combinados.
^b Para o propósito de comparação ao estudo PETHEMA GEM2012, os 8 ciclos (24 semanas) da terapia inicial RVd para o Braço A no estudo IFM 2009 são referidos como “tratamento inicial”.
^c A última avaliação de resposta válida durante ou antes da visita após tratamento inicial. Avaliação pela revisão do IRAC para o estudo PETHEMA GEM2012 e pela revisão central para o estudo IFM 2009.
^d Resposta na avaliação após transplante. Avaliação pela revisão do IRAC para o estudo PETHEMA GEM2012.
^e No estudo IFM 2009, RVd foi administrado como oito ciclos (24 semanas) sem ASCT imediato (Braço A).
^f No estudo IFM 2009, a avaliação da DRM foi realizada apenas para participantes de pesquisa com resposta ≥ RPMB.
Data limite para corte de dados = 31 Mar 2017 para o estudo PETHEMA GEM2012 e 01 Dez 2016 para o estudo IFM 2009.

No estudo PETHEMA GEM2012, no final do tratamento inicial com RVd, 66,6% (305/458) dos pacientes apresentavam ≥ RPMB, dos quais 38,7% (118/305) eram DRM negativa (sensibilidade 10-6 ). Após transplante, 75,1% (344/458) dos pacientes apresentavam ≥ RPMB, dos quais 54,4% (187/344) eram DRM negativa (sensibilidade 10-6 ).

Análise integrada para terapia inicial do mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante

Uma análise integrada foi conduzida para comparar RVd (lenalidomida, bortezomibe e dexametasona) versus VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) como terapia inicial antes de uma terapia de alta dose/auto transplante de células-tronco hematopoéticas em pacientes elegíveis a transplante com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, baseada em dados individuais do paciente, usando análise estatística baseada no método de escores de propensão. Esta metodologia pode minimizar os efeitos dos fatores de confusão basais observados e melhorar a comparabilidade das populações de pacientes entre coortes de tratamento, conduzindo à conclusões confiáveis para comparações transversais do estudo.

Dois estudos, PETHEMA GEM2012 (RVd) e PETHEMA GEM2005 (VTD), forneceram dados para a comparação principal para as análises integradas. Dados de suporte também são fornecidos de 2 estudos adicionais, IFM 2009 (RVd) e IFM 2013-04 (VTD). Os resultados para os estudos PETHEMA são apresentados na tabela a seguir.

O desfecho primário para a análise integrada foi a taxa de resposta após tratamento inicial de ≥ RPMB (conforme avaliado pelo IRAC e baseado nos critérios IMWG) para RVd versus VTD nos dois estudos PETHEMA.

Resumo dos dados de eficácia global

	RVda (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 407)b	VTD (ciclos de 4 semanas x 6) (N = 129)b
Resposta após tratamento inicialc – n (%)
≥ RPMB	270 (66,3)	66 (51,2)
RC [IC de 95%]; valor de pd	1,87 (1,23, 2,83); 0,003
Diferença da taxa de resposta [IC de 95%]e	15,0 (5,0, 25,0)
Resposta após transplante – n (%)
≥ RPMB	303 (74,4)	69 (53,5)
RC [IC de 95%]; valor de p	2,52 (1,64, 3,87)
Diferença da taxa de resposta [IC de 95%]	20,8 (11,0, 30,5)
≥ RPMB taxa negativa da DRM (sensibilidade <10-4 ) – n (%)
Após tratamento inicial	171 (42,0)	34 (26,4)
Após transplante	240 (59,0)	46 (35,7)

^a Ambos os braços RVd combinados.
^b Coortes estratificadas por meio do escore de propensão. Os indivíduos de pesquisa das coortes RVd e VTD foram estratificados com base no escore de propensão. Cinquenta e um participantes de pesquisa da população ITT (N = 458) excluídos da coorte estratificada do escore de propensão de RVd devido a dados ausentes para variáveis basais ≥1 usadas para estratificação do escore de propensão. Um participante de pesquisa da população ITT (N = 130) excluído da coorte estratificada do escore de propensão de VTD devido a dados ausentes para a variável basal da microglobulina 2.
^c A última avaliação de resposta válida durante ou antes da visita após tratamento inicial. d Baseado no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo estrato baseado nos quintis do escore e estudo de propensão.
^e Baseado na diferença comum de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada pelo estrato baseado nos quintis do escore de propensão e estudo (RVd – VTD).
^f Resposta na avaliação após transplante.
Data limite para corte de dados = 31 Mar 2017 para o estudo PETHEMA GEM2012. A base de dados para o estudo PETHEMA GEM2005 foi finalizada em abril 2015.

Os resultados dos estudos comparativos IFM (IFM 2009 [RVd] e IFM 2013-04 [VTD]), baseados na revisão central, são compatíveis com a comparação correspondente entre 2 estudos PETHEMA e apoiam os benefícios de RVd versus VTD como o tratamento inicial na população com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.

Também, a taxa de resposta com RVd aumentou com o tempo. Entre os 300 pacientes na coorte RVd (Braço A IFM 2009) que iniciaram o Ciclo 8, a porcentagem de pacientes que alcançou a resposta ≥ RPMB aumentou de 54,3% com 3 ciclos de tratamento inicial para 60,7% com 4 ciclos, e para 72,7% com 8 ciclos.

Resumo dos dados de apoio de eficácia

	RVda (IFM 2009)			VTD (IFM 2013-04)
	Braços A + B (ciclos de 3 semanas x 3 = 9 semanas) (N = 661)	Braço A (ciclos de 3 semanas x 4 = 12 semanas) (N = 331)	Braço A (ciclos de 3 semanas x 8 = 24 semanas) (N = 331)	(ciclos de 3 semanas x 4 = 12 semanas) (N = 154)
Resposta Dicotomizadab
≥ RPMB, n (%)	359 (54,3)	189 (57,1)	224 (67,7)	87 (56,5)
RC	33 (5,0)	25 (7,6)	101 (30,5)	18 (11,7)
VGPR	326 (49,3)	164 (49,5)	123 (37,2)	69 (44,8)
RP, DE, DP ou NEc, n (%)	302 (45,7)	142 (42,9)	107 (32,3)	67 (43,5)
Comparação			Razão de Chances (2 lados IC de 95%)	Diferença da Taxa de Resposta (%) (2 lados IC de 95%)
RVd (9 semanas) vs VTD			0,96 (0,66, 1,38)	-1,3 (-10,2, 7,7)
RVd (12 semanas) vs VTD			1,06 (0,71, 1,59)	1,4 (-8,5, 11,2
RVd (24 semanas) vs VTD			1,65 (1,09, 2,49)	1,7 (2,1, 21,4)

Tratamento de manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco

Dois estudos foram realizados como suporte para a eficácia e segurança do tratamento de manutenção com Lenalidomida no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco.

Estudo CALGB100104

CALGB100104 foi um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado com placebo para avaliar a eficácia e segurança do tratamento de manutenção com Lenalidomida ou placebo após transplante autólogo de células-tronco (TACT) para pacientes que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado. O objetivo primário foi determinar se o tratamento de manutenção com Lenalidomida prolongaria o tempo até a progressão (TTP); a definição de TTP no protocolo era equivalente a uma definição geral de sobrevida livre de progressão (SLP).

Os pacientes com idades entre 18 e 70 anos com mieloma múltiplo ativo requerendo tratamento e doença estável ou receptividade há pelo menos 2 meses de qualquer tratamento de indução, e sem progressão prévia após o tratamento inicial, eram elegíveis. O tratamento de indução deve ter ocorrido dentro de 12 meses.

A dose de Lenalidomida foi 10 mg uma vez ao dia (aumentada para 15 mg uma vez ao dia após 3 meses, para os pacientes que toleraram o tratamento de manutenção). Um aumento de dose para 15 mg ocorreu em 135 pacientes (58%). O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou a retirada do paciente por outro motivo. O tratamento foi interrompido, pausado ou a dose foi reduzida conforme necessário para controlar a toxicidade.

O desfecho primário do estudo foi a SLP (definida desde a randomização até a data de progressão ou óbito, o que ocorrer primeiro) conforme analisado pelos investigadores e avaliado de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Trabalho de Mieloma - IMWG (Durie, 2006).

As características demográficas e da doença basal para a população com intenção de tratamento são resumidas nas tabelas a seguir. As características demográficas e da doença refletiram uma população típica de pacientes elegíveis a transplante que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado.

Houve um desequilíbrio (p < 0,1) entre os grupos de tratamento na distribuição das categorias do estágio do ISS favorecendo o grupo do placebo e a proporção de indivíduos de pesquisa com resposta completa (RC) / resposta parcial muito boa (RPMB) pós-TACT foi significativamente menor (p < 0,1) para os participantes de pesquisa randomizados para o braço de manutenção de Lenalidomida, em comparação com os participantes de pesquisa randomizados para o braço de placebo. Nos demais aspectos, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas, da doença no diagnóstico ou da terapia prévia.

Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – Estudo CALGB 100104 (População ITT)

	Lenalidomida (N = 231)	Placebo (N = 229)
Idade (anos)
Mediana	58,0	58,0
(Mín, máx)	(29,0, 71,0)	(39,0, 71,0)
Categoria Etária, n (%)
< 65 anos	182 (78,8)	187 (81,7)
> 65 anos	49 (21,2)	42 (18,3)
Sexo, n (%)
Masculino	121 (52,4)	129 (56,3)
Feminino	110 (47,6)	100 (43,7)
Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)a,*
Estágio I ou II	120 (51,9)	131 (57,2)
Estágio I	62 (26,8)	85 (37,1)
Estágio II	58 (25,1)	46 (20,1)
Estágio III	39 (16,9)	35 (15,3)
Ausente	72 (31,2)	63 (27,5)
CrCl no Diagnóstico, n (%)
< 50 mL/min	11 (4,8)	9 (3,9)
> 50 mL/min	60 (26,0)	64 (27,9)
Ausente	160 (69,3)	156 (68,1)

CrCl = clearance de creatinina; CRF = formulário de relatório de caso; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = intenção de tratar; máx = máximo; mín = mínimo.
^a O valor de p para a comparação dos Estágios do ISS I, II e III individualmente é < 0,1. O estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina β2 e na albumina no diagnóstico.
Observações: As porcentagens são calculadas usando o número total de indivíduos de pesquisa como o denominador. Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Terapia prévia (indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – Estudo CALGB 100104 (População ITT)

	Lenalidomida (N = 231) n (%)	Placebo (N = 229) n (%)
Placebo (N = 229) n (%)
Lenalidomida	80 (34,6)	78 (34,1)
Talidomida	102 (44,2)	104 (45,4)
Bortezomibe	99 (42,9)	90 (39,3)
Antraciclina	44 (19,0)	31 (13,5)
Outroa	14 (6,1)	17 (7,4)
Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) b,*
RC/RPMB	128 (55,4)	153 (66,8)
RC	48 (20,8)	53 (23,1)
RP/DE/DP	86 (37,2)	60 (26,2)
Ausente (incluindo NE)	17 (7,4)	16 (7,0)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; MDA = melfalano em dose alta; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.
^a “Outro” = sem Lenalidomida, talidomida e bortezomibe prévios.
^b Com base na análise central. O valor de p para a comparação de RC/RPMB versus RP/DE/DP é < 0,1.
Nota: As porcentagens são calculadas usando o número total de participantes de pesquisa como o denominador. Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo CALGB.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015

O acompanhamento mediano dos pacientes sobreviventes na data para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 72,4 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 42% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,58; IC de 95%, 0,46 a 0,73). O tempo de SLP foi 58,4 meses no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de 28,9 meses no braço de placebo.

Usando as normas de classificação do FDA, houve uma redução de 62% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,38; IC de 95%, 0,28 a 0,50). Diferente da análise com uso das normas de classificação do EMA, as análises com as do FDA também censuraram 76 pacientes no braço de placebo no momento do cruzamento para Lenalidomida (antes da PD). O tempo de SLP foi 68,6 meses no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de 22,5 meses no braço de placebo. O estudo foi sem mascaramento devido ao cruzamento de um limite pré-especificado para SLP em uma análise parcial planejada. Os pacientes que receberam placebo foram autorizados a fazer o cruzamento para a terapia com Lenalidomida antes da doença progressiva (76 pacientes o fizeram).

A SLP na próxima linha de terapia (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até o início da 3ª linha de tratamento ou óbito para todos os pacientes randomizados, também foi significativamente melhorada no braço de Lenalidomida versus placebo (HR = 0,64 [IC de 0,50-0,82]) resultando em uma mediana de 78,3 meses para Lenalidomida versus 52,8 meses para placebo.

Para a análise da sobrevida global (SG), a HR observada foi 0,57 (IC de 95%, 0,42 a 0,76) para Lenalidomida versus placebo, indicando uma redução de 43% no risco de óbito. O tempo de sobrevida global mediana não foi alcançado no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de Kaplan-Meier (KM) de 73,0 meses no braço de placebo.

O benefício da manutenção de Lenalidomida na SLP e na SG foi observado em todos os subgrupos examinados. Esses resultados, bem como os resultados de eficácia atualizados desde a data para corte de dados de 1 de fevereiro de 2016, estão resumidos na tabela a seguir.

Resumo da análise de eficácia para CALGB 100104 (População de ITT)

Data para Corte de Dados	Normas de Classificação	Estatística	Lenalidomida (N = 231)	Placebo (N = 229)
SLP na Retirada do Mascaramento 17 Dez 2009	EMA	Eventos de SLP (% de N)	46 (19,9)	99 (43,2)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	37,2 (NE, NE)	22,2 (18,4, 28,9)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,38 (0,27, 0,54) < 0,001
SLP desde a randomização 01 Mar 2015	EMA	Eventos de SLP (% de N)	126 (54,5)	162 (70,7)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	58,4 (42,7, 82,0)	28,9 (21,0, 35,4)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,58 (0,46, 0,73) < 0,001
	FDA	Eventos de SLP (% dos randomizados)	97 (42,0)	116 (50,7)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	68,6 (52,8, NE)	22,5 (18,8, 30,0)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,38 (0,28, 0,50) < 0,001
SLP atualizada desde a randomização 01 Fev 2016	EMA	Eventos de SLP (% de N)	137 (59,3)	168 (73,4)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	56,9 (41,9, 71,7)	29,4 (20,7, 35,5)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,61 (0,48, 0,76) < 0,001
	FDA	Eventos de SLP (% dos randomizados)	104 (45,0)	117 (51,1)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	68,6 (49,5, NE)	24,3 (18,8, 30,9)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,40 (0,30, 0,52) < 0,001
SLP2e desde a randomização 01 Mar 2015		Eventos de SLP2 (% de N)	114 (49,4)	142 (62,0)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	78,3 (63,0, 98,1)	52,8 (40,7, 62,7)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,64 (0,50, 0,82) < 0,001
SLP2e atualizada desde a randomização 01 Fev 2016	EMA	Eventos de SLP2 (% de N)	120 (51,9)	154 (67,2)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	80,2 (63,3, 101,8)	52,8 (41,3, 64,0)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,61 (0,48, 0,78) < 0,001
SG desde a randomização		Eventos de SG (% de N)	72 (31,2)	109 (47,6)
Data para Corte de Dados	Normas de Classificação	Estatística	Lenalidomida (N = 231)	Placebo (N = 229)
SLP na Retirada do Mascaramento 17 Dez 2009	EMA	Eventos de SLP (% de N)	46 (19,9)	99 (43,2)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	37,2 (NE, NE)	22,2 (18,4, 28,9)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,38 (0,27, 0,54) < 0,001
01 Mar 2015		Mediana (meses)b (IC de 95%)d	NE (NE, NE)	79,0 (70,2, 88,4)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,57 (0,42, 0,76) < 0,001
SG atualizada desde a randomização 01 Fev 2016		Eventos de SG (% de N)	82 (35,5)	114 (49,8)
		Mediana (meses)b (IC de 95%)d	111,0 (101,8, NE)	84,2 (71,0, 102,7)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,61 (0,46, 0,81) < 0,001

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão.
^a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
^b ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana.
^c Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
^d ICs de 95% sobre o tempo de SG mediana. e SLP2 foi uma análise estatística exploratória.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Sobrevida livre de progressão – plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da EMA – Estudo CALGB 100104 (População ITT)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; HR = proporção de risco; ITT = intenção de tratar; KM = Kaplan Meier; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da FDA – Estudo CALGB 100104 (População ITT)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia (SLP2) – Estudo CALGB 100104 (População ITT)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; SLP2 = sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de KM. ICs de 95% sobre o tempo de SLP2 global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Plotagens de Kaplan-Meier para Sobrevida Global Desde a Randomização – Estudo CALGB 100104 (População de ITT)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; KM = Kaplan-Meier; NE = não estimável; vs = versus.
Nota: Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes. A mediana se baseia na estimativa de KaplanMeier. Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo de SG mediana. Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Fev 2016

Estudo IFM 2005-02

O Estudo IFM 2005-02 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo para investigar a eficácia e a segurança do tratamento de manutenção com Lenalidomida depois que os pacientes foram submetidos ao TACT. O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia do tratamento de manutenção com Lenalidomida após o TACT na extensão da SLP pós-transplante.

Os pacientes tinham idade < 65 anos no diagnóstico e foram submetidos ao tratamento com quimioterapia de alta dose apoiada pelo TACT e alcançaram pelo menos uma resposta de doença estável no momento da recuperação hematológica.

Dentro de 6 meses após o TACT, os pacientes foram randomizados para receber o tratamento de manutenção com Lenalidomida ou placebo. Após 2 ciclos de consolidação de Lenalidomida (25 mg/dia, Dias 1-21 de um ciclo de 28 dias), a dose de manutenção de Lenalidomida foi 10 mg uma vez ao dia (aumentada para 15 mg uma vez ao dia após 3 meses para pacientes que toleraram a terapia). Um aumento de dose para 15 mg ocorreu em 185 pacientes (60%). O tratamento foi continuado até a progressão da doença ou a retirada do paciente por outro motivo. O tratamento foi interrompido, pausado ou a dose foi reduzida conforme necessário para controlar a toxicidade.

O desfecho primário foi a SLP (definida desde a randomização até a data de progressão ou óbito, o que ocorreu primeiro) conforme analisado pelos investigadores e avaliado de acordo com os critérios de IMWG (Durie, 2006). O estudo foi sem mascaramento devido ao cruzamento de um limite pré-especificado para SLP em uma análise parcial planejada. Os pacientes que receberam placebo não fizeram o cruzamento para a terapia com Lenalidomida antes da doença progressiva. O grupo de Lenalidomida foi descontinuado, como medida proativa de segurança, após observar um desequilíbrio nas segundas malignidades primárias.

As características demográficas e da doença basal para a população ITT são resumidas nas tabelas a seguir. Essas refletiram uma população típica de pacientes elegíveis para transplante que apresentam mieloma múltiplo recémdiagnosticado. Foram observadas algumas diferenças nas características demográficas e relacionadas à doença. No diagnóstico, houve um desequilíbrio entre os braços de tratamento na distribuição das categorias de estágio do ISS, citogenética de risco adverso, definida como translocação envolvendo os cromossomos 4 e 14 (t[4;14]) ou deleção no cromossomo 17p (del 17p) e participantes de pesquisa apresentando uma depuração de creatinina reduzida (< 50 mL/min). Esses desequilíbrios podem ter influenciado positivamente o desfecho de longo prazo do grupo placebo. Nos demais aspectos, os grupos de Lenalidomida e placebo foram geralmente comparáveis em relação às características demográficas ou da doença no diagnóstico e na terapia prévia.

Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – Estudo IFM 2005-02 (População ITT)

	Lenalidomida (N = 307)	Placebo (N = 307)
Idade (anos)
Mediana	57,5	58,1
(Mín, máx)	(22,7, 68,3)	(32,3, 67,0)
Categoria Etária 2, n (%)
< 65 anos	288 (93,8)	289 (94,1)
> 65 anos	19 (6,2)	18 (5,9)
Sexo, n (%)
Masculino	169 (55,0)	181 (59,0)
Feminino	138 (45,0)	126 (41,0)
Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)
Estágio I ou II	232 (75,6)	250 (81,4)
Estágio I	128 (41,7)	143 (46,6)
Estágio II	104 (33,9)	107 (34,9)
Estágio III	66 (21,5)	46 (15,0)
Ausente	9 (2,9)	11 (3,6)
Citogenética de risco Adverso no Diagnóstico: t(4;14) ou del 17p, n (%)**
Sim	41 (13,4)	24 (7,8)
Não	202 (65,8)	216 (70,4)
Ausente	64 (20,8)	67 (21,8)
DHL no Diagnóstico, n (%)
< LSN	208 (67,8)	220 (71,7)
> LSN	40 (13,0)	41 (13,4)
Ausente	59 (19,2)	46 (15,0)
CrCl no Diagnóstico, n (%)**
< 50 mL/min	45 (14,7)	25 (8,1)
> 50 mL/min	204 (66,4)	232 (75,6)
Ausente	58 (18,9)	50 (16,3)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; CrCl = depuração de creatinina; CRF = formulário de relatório de caso; del 17p = deleção no cromossomo 17p; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; DHL = desidrogenase láctica; Len = Lenalidomida; Manut = manutenção; máx = máximo; mín = mínimo; NA = não aplicável; NR = não reportado; t(4;14) = translocação dos cromossomas 4 e 14; LSN = limite superior do normal.
Um asterisco duplo (“**”) denota um valor de p <0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo IFM.
Data para Corte de Dados: 1 de março 2015

Terapia prévia (Indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – Estudo IFM 2005-02 (População ITT)

	Lenalidomida (N = 307) n (%)	Placebo (N = 307) n (%)
Terapia de Indução Contendo:**
TD	10 (3,3)	10 (3,3)
VD	140 (45,6)	135 (44,0)
DAV	141 (45,9)	157 (51,1)
Outra	16 (5,2)	5 (1,6)
Intensificação
DCEP	80 (26,1)	74 (24,1)
Número de TACTs
1	243 (79,2)	243 (79,2)
2	64 (20,8)	64 (20,8)
Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) #
RC/RPMB	162 (52,8)	160 (52,1)
RC	13 (4,2)	21 (6,8)
RP/DE/DP	104 (33,9)	114 (37,1)
Ausente (incluindo NE)	41 (13,4)	33 (10,7)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; DCEP = dexametasona, ciclofosfamida, etoposídeo e cisplatina; MDA = melfalano em dose alta; ITT = população com intenção de tratamento; ND = não determinado; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; TD = talidomida e dexametasona; DAV = vincristina, doxorrubicina e dexametasona; VD = bortezomibe e dexametasona; RPMB = resposta parcial muito boa.
Nota: As porcentagens são calculadas usando o número total de participantes de pesquisa como o denominador. Um asterisco duplo (“**”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas no estudo IFM. # - Com base na análise central.
Data para corte de dados: 1 de março 2015

O acompanhamento mediano dos indivíduos de pesquisa sobreviventes na presente data limite para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 86,0 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 45% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,55; IC de 95%, 0,46 a 0,66). O tempo de sobrevida livre de progressão foi 44,4 meses no grupo de Lenalidomida versus 23,8 meses no braço de placebo.

O acompanhamento mediano dos indivíduos de pesquisa sobreviventes na presente data limite para corte de dados de 01 Mar 2015 foi 86,0 meses. Usando as normas de classificação da EMA, houve uma redução de 45% no risco de progressão da doença ou óbito, favorecendo Lenalidomida (HR = 0,55; IC de 95%, 0,46 a 0,66). O tempo de sobrevida livre de progressão foi 44,4 meses no grupo de Lenalidomida versus 23,8 meses no braço de placebo.

O benefício da manutenção de Lenalidomida na SLP foi observado em todos os subgrupos examinados. A SLP na próxima linha de terapia (SLP2) calculada como o tempo desde a randomização até progressão na 2ª linha de terapia ou óbito para todos os pacientes randomizados, também foi significativamente melhorada no grupo de Lenalidomida versus placebo (HR = 0,79 [C1 de 0,64-0,99]) traduzindo-se em uma mediana de 70,0 meses para Lenalidomida versus 58,4 meses para placebo.

Para a análise da SG, a HR observada foi 0,91 (IC de 95%, 0,72 a 1,15) para Lenalidomida versus placebo; mais pacientes no grupo de placebo (46,9%) foram a óbito, quando comparados ao grupo de Lenalidomida (41,7%). O tempo de sobrevida global mediana não foi alcançado no grupo de Lenalidomida versus uma estimativa de KM de 90,9 meses no grupo de placebo. Esses resultados, bem como os resultados de eficácia atualizados desde a data limite para corte de dados de 1 de fevereiro de 2016, estão resumidos na tabela a seguir.

Resumo da Análise de Eficácia para IFM 2005-02 (População ITT)

Data Limite para Corte de Dados	Normas de Classificação	Estatística	Lenalidomida (N = 307)	Placebo (N = 307)
SLP na Retirada do Mascaramento 7 Jul 2010	FDA	Eventos de SLP (% de N)	103 (33,6)	160 (52,1)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	41,2 (38,3, NE)	23,0 (21,2, 28,0)
		HR (IC de 95%)c	0,50 (0,39, 0,64)
		valor de p	< 0,001
SLP desde a randomização 01 Mar 2015	EMA	Eventos de SLP (% de N)	209 (68,1)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	44,4 (39,6, 52,0)	23,8 (21,2, 27,3)
		HR (IC de 95%)c	0,55 (0,46, 0,66)
		valor de p	< 0,001
	FDA	Eventos de SLP (% de N)	191 (62,2)	248 (80,8)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	46,3 (40,4, 56,6)	23,8 (21,0, 27,3)
		HR (IC de 95%)c	0,53 (0,43, 0,64)
		valor de p	< 0,001
SLP atualizada desde a randomização 01 Fev 2016	EMA	Eventos de SLP (% de N)	218 (71,0)	257 (83,7)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	44,4 (39,6, 52,0)	23,8 (21,2, 27,3)
		HR (IC de 95%)c valor de p	0,57 (0,47, 0,68)
		valor de p	<0,001
	FDA	Eventos de SLP (% de N)	199 (64,8)	250 (81,4)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	46,3 (40,4, 56,6)	23,8 (21,0, 27,3)
		HR (IC de 95%)c	0,54 (0,45, 0,65)
		valor de p	<0,001
SLP2d desde a randomização 01 Mar 2015		Eventos de SLP2 (% de N)	172 (56,0)	201 (65,5)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	70,0 (58,1, 80,1)	58,4 (51,6, 64,9)
		HR (IC de 95%)c	0,79 (0,64, 0,99)
		valor de p	0,022
SLP2d atualizada desde a randomização 01 Fev 2016	EMA	Eventos de SLP2 (% de N)	191 (62,2)	216 (70,4)
		Mediana (meses)a (IC de 95%)b	69,9 (58,1, 80,0)	58,4 (51,1, 64,9)
		HR (IC de 95%)c	0,80 (0,66, 0,98)
		valor de p	0,026
SG desde a randomização 01 Mar 2015		Eventos de SGa (% de N)	128 (41,7)	144 (46,9)
		Mediana (meses)b (IC de 95%)c	NE (90,6, NE)	90,9 (81,0, NE)
		HR (IC de 95%)d	0,91 (0,72, 1,15)
		valor de p	0,423
SG atualizada desde a randomização 01 Fev 2016		Eventos de SGa (% de N)	143 (46,6)	160 (52,1)
		Mediana (meses)b (IC de 95%)c	105,9 (88,8, NE)	88,1 (80,7, 108,4)
		HR (IC de 95%)c	0,90 (0,72, 1,13)
		valor de p	0,355

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SLP = sobrevida livre de progressão.
^a A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
^b ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana.
^c Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
^d SLP2 foi uma análise estatística pós-hoc.
Nota: Para os resultados até a data limite para corte de dados de 04 Set 2009, a fórmula para conversão de semanas em meses = (semanas × 7) ÷ 30,25.
Data para corte de dados: 1 de março 2015

O tratamento foi interrompido para os demais 119 participantes de pesquisa que receberam manutenção de Lenalidomida (duração mínima do tratamento de 27 meses) devido a um desequilíbrio observado das segundas malignidades primárias.

Sobrevida livre de progressão – Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da EMA – Estudo 2005-02 (População ITT)

IC = intervalo de confiança; EMA = Agência Europeia de Medicamentos; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015

Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão desde a randomização com base nas normas de classificação da FDA – Estudo IFM 2005-02 (População ITT)

IC = intervalo de confiança; FDA = Food and Drug Administration; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP = sobrevida livre de progressão; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia (SLP2) – Estudo IFM 2005-02 (População de ITT)

IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SLP2 = sobrevida livre de progressão após a próxima linha de terapia; vs = versus.
Nota: A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier. ICs de 95% sobre o tempo de SLP2 global mediana. Razão de risco com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Plotagens de Kaplan-Meier da sobrevida global desde a randomização – Estudo IFM 2005-02 (População de ITT)

IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; SG = sobrevida global.
Nota: Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes. A mediana se baseia na estimativa de KaplanMeier. Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo de SG mediana. Com base em um modelo de riscos proporcionais que compara as funções de risco associadas aos braços de tratamento (lenalidomida:placebo).
Data para corte de dados de 01 Fev 2016.

Metanálise de eficácia dos estudos controlados randomizados de sobrevida global no mieloma múltiplo recém-diagnosticado em pacientes após transplante autólogo de células-tronco

Foi realizada uma metanálise de estudos controlados randomizados que estudaram a eficácia do tratamento de manutenção de Lenalidomida, após melfalano de dose alta (MDA) e o transplante autólogo de células-tronco (TACT). O objetivo da metanálise foi comparar a eficácia, conforme medida pela sobrevida global (SG), para os pacientes que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado tratados com tratamento de manutenção de Lenalidomida versus placebo/sem manutenção pós-MDA/TACT. Com base em critérios predefinidos, três estudos foram elegíveis para inclusão: IFM-2005-02, CALGB 100104 e GIMEMA. Os três estudos foram semelhantes em relação às populações de pacientes, abordagens de tratamento e desenhos gerais do estudo, incluindo o desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP). Nenhum dos 3 estudos foi potencializado para SG.

A metanálise foi realizada a partir dos dados demográficos e de sobrevida no nível do paciente em todos os 3 estudos clínicos. Um total de 1209 pacientes foram incluídos na população ITT pós-TACT: 460 pacientes do CALGB 100104, 614 pacientes do IFM 2005-02 e 135 pacientes do GIMEMA.

As características demográficas e da doença basal para a população de ITT pós-TACT são resumidas nas tabelas a seguir. As características demográficas e da doença refletiram uma população típica de pacientes elegíveis para transplante que apresentam mieloma múltiplo recém-diagnosticado. Algumas características relacionadas ao desfecho de risco desfavorável pareceram favorecer o Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção para os participantes de pesquisa com dados não ausentes (todos p < 0,1): estágio do ISS, citogenética de risco adverso e função renal (CrCl). Nos demais aspectos, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas características demográficas, da doença ou da terapia prévia.

Características demográficas e relacionadas à doença no diagnóstico – análise agrupada (População ITT PósTACT)

	Agrupamento de manutenção de Lenalidomida (N = 605)	Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção (N = 604)
Idade (anos)
Mediana (mínima, máxima)	58,0 (22,7, 71,0)	57,9 (32,3, 71,0)
Categoria Etária 2, n (%)
< 65 anos	536 (88,6)	539 (89,2)
> 65 anos	69 (11,4)	65 (10,8)
Sexo, n (%)
Masculino	322 (53,2)	349 (57,8)
Feminino	283 (46,8)	255 (42,2)
Estágio do ISS no Diagnóstico, n (%)a,*
Estágio I ou II	411 (67,9)	440 (72,8)
Estágio I	225 (37,2)	270 (44,7)
Estágio II	186 (30,7)	170 (28,1)
Estágio III	113 (18,7)	90 (14,9)
Ausenteb	81 (13,4)	74 (12,3)
Citogenética de risco Adverso no Diagnóstico – t(4;14) ou del 17p, n (%)c,*
Sim	56 (9,3)	36 (6,0)
Não	231 (38,2)	243 (40,2)
Ausente (incluindo não realizado)	318 (52,6)	325 (53,8)
CrCl no Diagnóstico, n (%)*
< 50 mL/min	60 (9,9)	37 (6,1)
> 50 mL/min	327 (54,0)	361 (59,8)
Ausentef	218 (36,0)	206 (34,1)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; CrCl = depuração de creatinina; del 17p = deleção no cromossomo 17p; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; t(4;14) = translocação dos cromossomas 4 e 14; LSN = limite superior do normal.
^a O valor de p para a comparação dos Estágios do ISS I, II e III individualmente é <0,1. Para os estudos CALGB e IFM, o estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina β2 e na albumina no diagnóstico.
^b A maioria dos participantes de pesquisa com estágio do ISS ausente no diagnóstico estava no estudo CALGB.
^c Dados da citogenética de risco adverso disponíveis nos estudos IFM e GIMEMA. f Os participantes de pesquisa com CrCl ausente no diagnóstico estavam nos estudos CALGB e IFM.
Nota: Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste-T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Terapia prévia (Indução e MDA/TACT) e resposta após o último TACT – análise agrupada (População ITT Pós-TACT)

	Agrupamento de manutenção de Lenalidomida (substância ativa (N = 605) n (%)	Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção (N = 604) n (%)
Terapia de Indução Prévia
Contendo Lenalidomida	147 (24,3)	146 (24,2)
Contendo não Lenalidomida	458 (75,7)	458 (75,8)
Número de TACTs
1	498 (82,3)	496 (82,1)
2	107 (17,7)	107 (17,7)
Ausente	0	1 (0,2)
Resposta após TACT (antes do tratamento de manutenção) a
RC/RPMB	320 (52,9)	339 (56,1)
RC	66 (10,9)	80 (13,2)
RP/DE/DP	218 (36,0)	210 (34,8)
Ausente (incluindo NE)	67 (11,1)	55 (9,1)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; RC = resposta completa; CrCl = depuração de creatinina; MDA = melfalano em dose alta; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; MM = mieloma múltiplo; NE = não estimável; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; RPMB = resposta parcial muito boa.
^a Com base na análise central.
Nota: Um asterisco (“*”) denota um valor de p < 0,1 para a comparação entre a manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção usando o teste-T para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Nenhuma das comparações entre os braços de tratamento nesta tabela teve um valor de p <0,1.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

O acompanhamento mediano de todos os pacientes sobreviventes foi 6,6 anos (79,9 meses para a coorte agrupada). Houve 491 óbitos reportados para a população de ITT pós-TACT: 35,5% (215/605) dos pacientes no grupo de Lenalidomida e 45,7% (276/604) dos pacientes no grupo de placebo. Para a análise da SG, a HR observada foi 0,744 para Lenalidomida versus placebo (IC de 95% = 0,623, 0,890, p = 0,001), indicando uma redução de 26% no risco de óbito. A SG mediana não foi alcançada no agrupamento de manutenção de Lenalidomida e foi estimada em 86,0 meses (IC de 95% = 79,8 a 96,0 meses) no agrupamento de placebo/sem manutenção. A SG mediana após a manutenção de Lenalidomida pode alcançar aproximadamente 116 meses (conforme calculado a partir da SG mediana do agrupamento de placebo/sem manutenção dividido pela HR de 0,744). Isso representaria uma melhoria aproximada de 2,5 anos na SG mediana, em comparação com a ausência de tratamento de manutenção.

Todos os 3 estudos contribuíram favoravelmente para os resultados da análise agrupada, conforme demonstrado pelas HRs dos estudos individuais. Embora os resultados tenham variado entre os estudos, cada estudo favoreceu o tratamento de manutenção de Lenalidomida. O benefício do tratamento de manutenção de Lenalidomida na SG geralmente foi compatível nos subgrupos, incluindo os que alcançaram uma RC ou haviam alcançado uma RC ou RPMB após o TACT.

Sobrevida global estratificada por estudo – análise agrupada – (População ITT Pós-TACT)

	Agrupamento de Manutenção de Lenalidomida (substância ativa (N = 605)	Agrupamento de Placebo/Sem Manutenção (N = 604)
Acompanhamento da SG mediana (meses)a	79,9	79,1
Foi a óbito, n (%)	215 (35,5)	276 (45,7)
Censurado, n (%)	390 (64,5)	328 (54,3)
Tempo da SG medianab (IC de 95%),c meses	NE (NE, NE)	86,0 (79,80, 96,00)
Taxa de sobrevida, % (EP)
4-ano	77,07 (1,74)	75,20 (1,78)
5-ano	71,41 (1,88)	65,83 (1,97)
6-ano	65,39 (2,03)	58,44 (2,10)
7-ano	61,82 (2,15)	50,44 (2,31)
8-ano	57,50 (2,59)	43,26 (3,06)
9-ano	57,50 (2,59)	NE (NE)
HR (IC de 95%)d	0,744 (0,623, 0,890)
Valor de p (teste de logrank)e	0,00115

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; HR = proporção de risco; ITT = população com intenção de tratamento; NE = não estimável; SG = sobrevida global; EP = erro padrão.
^a Acompanhamento mediano pós-TACT para todos os participantes de pesquisa sobreviventes.
^b A mediana se baseia na estimativa de Kaplan-Meier.
^c Intervalos de confiança de 95% sobre o tempo da SG mediana.
d Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox, estratificado por estudo, que compara as funções de risco associadas aos grupos de tratamento (manutenção de Lenalidomida: placebo/sem manutenção).
^e O valor de p se baseia no teste de log-rank estratificado por estudo.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Plotagens de Kaplan-Meier para sobrevida global – análise agrupada – (População ITT Pós-TACT)

Razões de Risco por estudos individuais e em geral para a comparação da sobrevida global entre manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção – (População ITT Pós-TACT)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; ChiSq = chi quadrado; IC = intervalo de confiança; gl = graus de liberdade; ITT = população com intenção de tratamento; Manut = manutenção; SG = sobrevida global.
Observações: Para os Estudos CALGB 100104 e IFM 2005-02, a SG foi definida como o tempo desde a randomização até o óbito por qualquer causa. Para o estudo GIMEMA, a mesma definição foi aplicada, exceto que, para a análise primária, o cálculo da SG começou na data da avaliação clínica pós-TACT, uma vez que a randomização nesse estudo ocorreu antes da indução e do TACT.
Data para corte de dados de 01 Mar 2015.

Para 4 subgrupos com valor prognóstico fortemente negativo (Estágio III do ISS, citogenética de risco adverso, CrCl < 50 mL/min e DHL > LSN – todos no diagnóstico), o efeito do tratamento parece menos favorável (com a estimativa pontual da HR ligeiramente > 1,0), embora o número de participantes de pesquisa nesses subgrupos seja pequeno e haja uma quantidade considerável de dados ausentes para essas variáveis de subgrupos. Os respectivos ICs de 95% da HR, no entanto, se sobrepõem aos do respectivo subgrupo com o valor prognóstico mais positivo (Estágios I e II do ISS, citogenética de risco-não adverso, CrCl ≥ 50 mL/min e DHL normal).

Os resultados da análise do subgrupo devem ser interpretados com cautela porque a análise não está sendo préespecificada e devido à multiplicidade e à disponibilidade limitada dos dados, particularmente dos subgrupos de CrCl no diagnóstico, citogenética no diagnóstico e DHL no diagnóstico, que representam 3 dos subgrupos menores.

Proporções de Risco por subgrupo para a comparação da SG entre manutenção de Lenalidomida e placebo/sem manutenção (análise agrupada) – Estudos CALGB 100104, IFM 2005-02 e GIMEMA (População ITT PósTACT)

TACT = transplante autólogo de células-tronco; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; CrCl = depuração de creatinina; del 17p = deleção no cromossomo 17p; HR = proporção de risco; ISS = International Staging System (Sistema Internacional de Estadiamento); ITT = população com intenção de tratamento; Len = Lenalidomida; DHL = desidrogenase láctica; Len = Lenalidomida; Manut = manutenção; no. = número; SG = sobrevida global; DP = doença progressiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável; t(4;14) = translocação envolvendo os cromossomos 4 e 14; LSN = limite superior do normal; RPMB = resposta parcial muito boa.
Observações:
¹⁾ Para os estudos CALGB e IFM, a idade na randomização está disponível e, portanto, é usada na análise do subgrupo etário (diferente do relatório de estudo clínico do IFM 2005-02). Para o estudo GIMEMA, apenas a idade no diagnóstico está disponível e é usada para a análise do subgrupo.
^{​​​​​​2)} Para os estudos CALGB e IFM, o estágio do ISS no diagnóstico foi calculado com base na microglobulina 2 e na albumina no diagnóstico.
³⁾ Os dados de citogenética e DHL estavam disponíveis apenas para os estudos IFM e GIMEMA; a inclusão da citogenética de risco adverso, t(4;14) ou del 17p na plotagem de forest da SG para a análise agrupada baseou-se no reconhecimento de que esse é considerado um dos fatores prognósticos negativos mais fortes.
⁴⁾ Os dados sobre etnia estavam disponíveis apenas para os estudos CALGB e GIMEMA e os dados pós-TACT de CrCl estavam disponíveis apenas para os estudos CALGB e IFM.
⁵⁾ Os fatores que não estão coerentemente disponíveis para todos os 3 estudos são mostrados na parte inferior da figura.
Data para corte de dados = 01 Mar 2015.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

Dois estudos randomizados (estudos MM-009 e MM-010) foram conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de Lenalidomida. Estes estudos multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos, controlados por placebo, compararam Lenalidomida em combinação com altas doses de dexametasona à terapia com dexametasona isolada, em pacientes com mieloma múltiplo que receberam ao menos um esquema prévio de tratamento. Estes estudos incluíram pacientes com ANC ≥ 1000/mm³, contagens de plaquetas ≥ 75.000/mm³, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x LSN, e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.

Em ambos os estudos, os pacientes no grupo lenalidomida/dexametasona receberam 25 mg de Lenalidomida via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 21 e uma cápsula de placebo equivalente uma vez ao dia nos Dias 22 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes no grupo placebo/dexametasona receberam 1 cápsula de placebo nos Dias 1 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam 40 mg de dexametasona via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20 de cada ciclo de 28 dias pelos primeiros 4 ciclos de terapia. A dose de dexametasona foi reduzida para 40 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1 a 4 de cada ciclo de 28 dias após os primeiros 4 ciclos de terapia. Em ambos os estudos, o tratamento deveria continuar até a progressão da doença.

Em ambos os estudos, ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. As reduções sequenciais de dose para 15 mg diariamente, 10 mg diariamente e 5 mg diariamente foram permitidas em decorrência da toxicidade.

A tabela abaixo resume as características basais do paciente e da doença nos dois estudos. Em ambos os estudos, as características basais demográficas e relacionadas à doença foram comparáveis entre os grupos lenalidomida/dexametasona e placebo/dexametasona.

Características basais demográficas e relacionadas à doença - estudos MM-009 e MM-010

	Estudo MM-009		Estudo MM-010
	Lenalidomida/Dex N = 177	Placebo/Dex N = 176	Lenalidomida/Dex N = 176	Placebo/Dex N = 175
Características do paciente
Idade (anos)
Mediana	64	62	63	64
Mín, Máx	36; 86	37; 85	33; 84	40; 82
Sexo
Masculino	106 (60%)	104 (59%)	104 (59%)	103 (59%)
Feminino	71 (40%)	72 (41%)	72 (41%)	72 (41%)
Raça/Etnia
Branca	141 (80%)	148 (84%)	172 (98%)	175 (100%)
Outra	36 (20%)	28 (16%)	4 (2%)	0 (0%)
Status de Desempenho
ECOG 0-1	157 (89%)	168 (95%)	150 (85%)	144 (82%)
Características da doença
Estágio basal do mieloma múltiplo (Durie-Salmon)
I	3%	3%	6%	5%
II	32%	31%	28%	33%
III	64%	66%	65%	63%
β2-microglobulina (mg/L)
≤ 2,5 mg/L	52 (29%)	51 (29%)	51 (29%)	48 (27%)
> 2,5 mg/L	125 (71%)	125 (71%)	125 (71%)	127 (73%)
Número de terapias anteriores
Número de terapias antimieloma anteriores
1	38%	38%	32%	33%
≥ 2	62%	62%	68%	67%
Tipos de terapias anteriores
Transplante de célulastronco	62%	61%	55%	54%
Talidomida	42%	46%	30%	38%
Dexametasona	81%	71%	66%	38%
Bortezomibe	11%	11%	5%	4%
Melfalano	33%	31%	56%	52%
Doxorrubicina	55%	51%	56%	57%

O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo até a progressão (TTP – time to progression). TTP foi definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência da progressão de doença ou morte decorrente da progressão de doença.

As análises interinas pré-planejadas de ambos os estudos mostraram que a combinação de lenalidomida/dexametasona foi significativamente superior à dexametasona isolada para TTP. Os estudos tiveram o caráter cego quebrado para permitir que os pacientes no grupo placebo/dexametasona recebessem tratamento com a combinação lenalidomida/dexametasona.

Para ambos os estudos, foram analisados os dados cruzados de sobrevida de acompanhamento prolongado. No estudo MM-009, o tempo mediano de sobrevida foi 39,4 meses (IC 95%: 32,9, 47,4) no grupo Lenalidomida/dexametasona e 31,6 meses (IC 95%: 24,1, 40,9) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de risco de 0,79 (IC 95%: 0,61-1,03). No estudo MM-010, o tempo mediano de sobrevida foi 37,5 meses (IC 95%: 29,9, 46,6) no grupo Lenalidomida/dexametasona e 30,8 meses (IC 95%: 23,5, 40,3) no grupo placebo/dexametasona, com uma taxa de risco de 0,86 (IC 95%: 0,65-1,14).

Resumo da análise de eficácia para o estudo MM-009

	Todos os pacientes		1 Linha de terapia anterior		> 1 Linha de terapia anterior
Desfecho de Eficácia	Lenalidomida/Dex N = 177	Placebo/Dex N = 176	Lenalidomida/Dex N = 68	Placebo/Dex N = 67	Lenalidomida/Dex N = 109	Placebo/Dex N=109
Tempo até a Progressão
Eventos n (%)	73 (41)	120 (68)	22 (32)	45 (67)	51 (47)	75 (69)
Mediana (meses) [IC de 95%]	13,9 [9,5; 18,5]	4,7 [3,7; 4,9]	NE [13,9; NE]	4,7 [4,6; 5,8]	9,5 [6,5; 14,8]	4,0 [3,3; 5,3]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,285 [0,210; 0,386]		0,232 [0,136; 0,394]		0,320 [0,221; 0,464]
Valor p	< 0,001		< 0,001		< 0,001
Taxa de resposta
RC n (%)	23 (13)	1 (1)	12 (18)	1 (2)	11 (10)	0 (0)
RP n (%)	84 (48)	33 (19)	31 (46)	14 (21)	53 (49)	19 (17)
RC ou RP n (%)	107 (61)	34 (19)	43 (63)	15 (22)	64 (59)	19 (17)
Valor p	< 0,001		< 0,001		< 0,001
Odds ratio [IC de 95%]	6,38 [3,95; 10,32]		5,96 [2,80; 12,71]		6,74 [3,61; 12,58]
Duração mediana da resposta (meses) [IC de 95%]	15,8 [11,1; NE]	4,7 [2,8; 9,3]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,373 [0,222; 0,628]
Valor p	< 0,001
Sobrevida livre de progressão
Eventos n (%)	81 (46)	126 (72)
Mediana (meses) [IC de 95%]	12,3 [8,4; 15,2]	4,7 [3,7; 4,7]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,314 [0,234; 0,420]
Valor p	< 0,001
Sobrevida global
Eventos n (%)	37 (21)	60 (34)
Mediana (meses) [IC de 95%]	NE [NE; NE]	23,9 [19,1; NE]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,499 [0,330; 0,752]
Valor p	< 0,001

NE = não estimável.
RP = resposta parcial.
RC = resposta completa.

Resumo da análise de eficácia para o estudo MM-010

	Todos os pacientes		1 Linha de terapia anterior		> 1 Terapia de linha anterior
Desfecho de Eficácia	Lenalidomida/Dex N = 176	Placebo/Dex N = 175	Lenalidomida/Dex N = 56	Placebo/Dex N = 57	Lenalidomida/dex N = 120	Placebo/Dex N = 118
Tempo até a progressão
Eventos n (%)	68 (39)	130 (74)	18 (32)	42 (74)	50 (42)	88 (75)
Mediana (meses) [IC de 95%]	12,1 [9,5; NE]	4,7 [3,8; 4,8]	NE [8,1; NE]	4,7 [3,7; 6,5]	11,1 [8,3; 18,0]	4,7 [3,8; 4,8]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,324 [0,240; 0,438]		0,288 [0,164; 0,504]		0,330 [0,230; 0,473]
Valor p	< 0,001		< 0,001		< 0,001
Taxa de resposta
RC n (%)	27 (15)	7 (4)	9 (16)	2 (4)	18 (15)	5 (4)
RP n (%)	77 (44)	34 (19)	27 (48)	15 (26)	50 (42)	19 (16)
Valor p	< 0,001		< 0,001		< 0,001
RC ou RP n (%)	104 (59)	41 (23)	36 (64)	17 (30)	68 (57)	24 (20)
Valor p	< 0,001		< 0,001		< 0,01
Odds ratio [IC de 95%]	4,72 [2,98; 7,49]		4,24 [1,93; 9,31]		5,12 [2,88; 9,11]
Duração mediana da resposta (meses) [IC de 95%]	15,6 [9,7; NE]	6,5 [7,7; 11,9]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,558 [0,338; 0,921]
Valor p	0,021
Sobrevida livre de progressão
Eventos n (%)	84 (48)	139 (79)
Mediana (meses) [IC de 95%]	10,2 [7,4; 15,2]	4,6 [3,7; 4,7]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,390 [0,296; 0,515]
Valor p	< 0,001
Sobrevida global
Eventos n (%)	47 (27)	60 (34)
Mediana (meses) [IC de 95%]	NE [NE; NE]	NE [16,6; NE]
Hazard ratio [IC de 95%]	0,730 [0,498; 1,070]
Valor p	0,105

Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão - estudo MM-009

Estimativa Kaplan-Meier do tempo até a progressão - estudo MM-010

Sobrevida global por Kaplan-Meier - estudo MM-009

Sobrevida global por Kaplan-Meier - estudo MM-010

O indivíduo sob risco no último acompanhamento (133 semanas) no grupo Lenalidomida /Dex foi à óbito. A estimativa Kaplan-Meier é mostrada somente até este ponto.

Síndrome mielodisplásica

Dois estudos foram conduzidos para confirmar a eficácia e a segurança de Lenalidomida no tratamento de anemia dependente de transfusões decorrente de SMD de risco baixo ou intermediário-1, associada à anormalidade citogenética de deleção del(5q), com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais.

O estudo MDS-003 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, aberto, de braço único que foi conduzido para confirmar a eficácia e a segurança de Lenalidomida em indivíduos com um diagnóstico de SMD de risco baixo ou intermediário1 de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS – International Prognostic Scoring System), associada a uma anormalidade citogenética de 5q (q31-33) (del 5q), isolada ou com anormalidades citogenéticas adicionais, e anemia de transfusão de eritrócitos. Lenalidomida foi administrada via oral na dose de 10 mg uma vez ao dia continuamente ou 10 mg uma vez ao dia por 21 dias a cada 28 dias. O estudo MDS-003 não foi desenhado e nem apresenta poder para comparar prospectivamente a eficácia dos dois regimes de administração. As reduções sequenciais de dose para 5 mg diariamente e 5 mg a cada dois dias, bem como os atrasos de dose, foram permitidas de acordo com o perfil de toxicidade. MDS-003 incluiu 148 pacientes que apresentavam anemia dependente de transfusões de eritrócitos. A dependência de transfusões de eritrócitos foi definida como o recebimento de ≥ 2 unidades de eritrócitos dentro de 8 semanas antes do tratamento do estudo. O estudo incluiu pacientes com ANC ≥ 500/mm³, contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm³, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, TGO/AST ou TGP/ALT séricas ≤ 3,0 x LSN, e bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 mg/dL.

MDS-004 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando 2 doses de Lenalidomida oral versus placebo em indivíduos dependentes de transfusão de eritrócitos com SMD de risco baixo ou intermediário-1 de acordo com o IPSS, associada à anormalidade citogenética del 5q, com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais. Este estudo foi conduzido em 2 fases: uma fase de tratamento duplo-cego (de até, no máximo, 52 semanas) na qual 205 indivíduos foram randomizados para receber 10 mg de Lenalidomida por 21 dias de um ciclo de 28 dias (cíclico), 5 mg de Lenalidomida continuamente ou placebo; e uma fase de extensão aberta (máximo de 105 semanas). Os indivíduos que concluíram com sucesso a fase duplo-cega e os indivíduos que não apresentaram pelo menos uma pequena resposta eritroide (50% de redução nas transfusões de eritrócitos) até a semana 16 do tratamento duplo-cego, tiveram o caráter cego quebrado e tornaram-se elegíveis para receber Lenalidomida em tratamento aberto, nos regimes de administração de 5 mg ou 10 mg.

Fatores estimuladores de colônias de granulócitos foram permitidos para pacientes que desenvolveram neutropenia ou febre em associação com neutropenia.

As características basais dos pacientes e relacionadas à doença para os indivíduos nas populações com intenção de tratamento (ITT – Intent To Treat) de MDS-003 e MDS-004, estão resumidas a seguir.

Características basais demográficas e relacionadas à doença nos estudos MDS-003 e MDS-004 (populações ITT)

	MDS-003	MDS-004
Idade (anos)
n	148	205
Média	70,0	67,3
DP	10,50	10,66
Mediana	71,0	68,0
Mín, Máx	37,0; 95,0	36,0; 86,0
Distribuição da idade	n(%)	n(%)
≤ 65	48 (32,4)	82 (40,0)
> 65	100 (67,6)	123 (60,0)
Sexo	n(%)	n(%)
Masculino	51 (34,5)	49 (23,9)
Feminino	97 (65,5)	156 (76,1)
Raça	n(%)	n(%)
Branca	143 (96,6)	202 (98,5)
Hispânica	3 (2,0)	0 (0,0)
Asiática/Ilhas do Pacífico	2 (1,4)	0 (0,0)
Outras	0 (0,0)	3 (1,5)
Duração da SMD (anos)
n	148	205
Média	3,4	3,6
DP	3,29	3,57
Mediana	2,5	2,6
Mín, Máx	0,1; 20,7	0,2; 29,2
Anormalidade cromossômica 5q (31-33)	n(%)	n(%)
Sim	148 (100)	191 (93,2)
Não	0 (0,0)	4 (2,0)
Ausente	0 (0,0)	10 (4,9)
Pontuação IPSS (baseada na revisão central)a	n (%)	n (%)
Baixa (0)	49 (33,1)	68 (33,2)
Intermediária-1 (0,5-1,0)	69 (46,6)	75 (36,6)
Intermediária-2 (1,5-2,0)	7 (4,7)	10 (4,9)
Alta (≥ 2,5)	2 (1,4)	1 (0,5)
Ausente	21 (14,2)	51 (24,9)
Classificação FABb pelo investigador	n (%)	n (%)
AR	95 (64,2)	147 (71,7)
ARSA	12 (8,1)	15 (7,3)
AREB	40 (27,0)	36 (17,6)
LMMC	1 (0,7)	0 (0,0)
AREB-T	0 (0,0)	1 (0,5)
Ausente	0 (0,0)	6 (2,9)
Classificação FABb pela revisão central	n (%)	n (%)
AR	78 (52,7)	106 (51,7)
ARSA	16 (10,8)	24 (11,7)
AREB	30 (20,3)	22 (10,7)
AREB-T	0 (0,0)	1 (0,5)
LMMC	3 (2,0)	3 (1,5)
LMC	0 (0,0)	1 (0,5)
Leucemia aguda	1 (0,7)	0 (0,0)
Não classificável	20 (13,5)	NA
Amostra não adequada do diagnóstico	NA	39 (19,0)
Outros ou Ausente	0 (0,0)	9 (4,4)

^aPontuação IPSS = soma de blastos medulares + cariótipo + pontuação de citopenia. Baixo (pontuação combinada = 0), Intermediário-1 (pontuação combinada = 0,5 a 1,0), Intermediário-2 (pontuação combinada = 1,5 a 2,0), Alto (pontuação combinada ≥ 2,5); Pontuação combinada = (pontuação de blastos medulares + pontuação de cariótipo + pontuação de citopenia).
^bClassificação Franco-Americana-Britânica (FAB) da SMD: LMC = leucemia mieloide crônica; LMMC = leucemia mielomonocítica crônica; AR = anemia refratária; AREB = anemia refratária com excesso de blastos; AREB-T = anemia refratária com excesso de blastos em transformação; ARSA = anemia refratária com sideroblastos em anel.
DP = desvio padrão.

O IWG (International Working Group) definiu que o critério para uma resposta hematológica maior é a melhora sustentada por, no mínimo, 8 semanas consecutivas (56 dias). No estudo MDS-003, a independência da transfusão foi definida como um período de, no mínimo, 56 dias consecutivos durante o qual não foram realizadas transfusões e a concentração de hemoglobina (Hb) aumentou em, no mínimo, 1 g/dL. No estudo MDS-004, o desfecho primário de eficácia aumentou o período de independência da transfusão para 6 meses (182 dias).

Os resultados gerais de eficácia para as populações ITT estão demonstrados na tabela a seguir.

Os resultados do desfecho primário (independência da transfusão em 182 dias) para o estudo MDS-004 são fornecidos porém, para fins de comparação entre estudos, os resultados são mostrados pelos critérios do IWG. Os resultados para o grupo 5 mg no MDS-004 não estão apresentados.

As taxas de independência da transfusão de eritrócitos não foram afetadas pela idade ou sexo.

		MDS-003	MDS-004 *
Parâmetro de eficácia	Estatística	10 mg Geral N = 148	10 mg Cic N = 69	Placebo N = 67
Independência de transfusão	Número de indivíduos	148	69	67
	Número (%) de indivíduos independentes de transfusão (56 dias)a	97 (65,5)	42 (60,9)	5 (7,5)
	IC de 95% exato	57,3; 73,2	48,4; 72,4	2,5; 16,6
	Número (%) de indivíduos independentes de transfusão (182 dias)^	86 (58,1)	37 (53,6)	4 (6,0)
	IC de 95% exato	49,7; 66,2	41,2; 65,7	1,7; 14,6
Aumento de Hb (g/dL)b	Número de indivíduos	97	42	5
	Mediana	5,6	6,2	2,6
	Média (DP)	6,1 (4,04)	5,8 (1,92)	2,6 (1,1)
	Mín, Máx	2,2; 40,7f	1,8; 10,0	1,5; 4,4
Tempo até a independência de transfusão (semanas)c	Número de indivíduos	97	42	5
	Mediana	4,1	4,6	0,3
	Média (DP)	5,5 (6,56)	5,4 (3,74)	6,4 (10,3)
	Mín, Máx	0,3; 49,0	0,3; 14,7	0,3; 24,1
Duração da respostad	Número de indivíduos independentes de transfusão	97	42	5
	Número (%) de indivíduos que progrediram (receberam transfusão após a resposta)	57 (58,8)	12 (28,6)	1 (20,0)
	Número (%) de indivíduos que mantiveram a independência da transfusão (classificadoe)	40 (41,2)	30 (71,4)	4 (80,0)
Duração da resposta de independência da transfusão (semanas)	Mediana (estimativa Kaplan-Meier)	114,4	NE	NE
	IC de 95%	78,4; 153,7	106,0; NE	9,1; NE

IC = intervalo de confiança; Cont = contínuo (28 dias em um ciclo de 28 dias); Cic = cíclico (21 dias em um ciclo de 28 dias); Hb = hemoglobina; ITT = intenção de tratamento; Máx = máximo; Mín = mínimo; DP = desvio padrão.
* Com base na resposta de independência da transfusão de eritrócitos para os indivíduos na fase duplo-cega que se tornaram independentes da transfusão de eritrócitos por no mínimo 56 dias.
^ Resposta de independência da transfusão de eritrócitos para os indivíduos na fase duplo-cega que se tornaram independentes da transfusão de eritrócitos por no mínimo 182 dias (desfecho primário do MDS-004).
^aA ausência de infusão intravenosa de qualquer transfusão de eritrócitos durante qualquer sequência consecutiva de 56 dias durante o período de tratamento e um aumento na Hb de no mínimo 1 g/dL, desde o mínimo durante o período de triagem/basal até o máximo durante o período de independência da transfusão, exceto os primeiros 30 dias após a última transfusão antes do período livre de transfusão.
^bAlteração na concentração de Hb desde a visita basal até o valor máximo durante o período de resposta, no qual o período de resposta foi definido como o tempo desde 30 dias após a última transfusão antes da independência da transfusão até a próxima transfusão ou até a última avaliação para os indivíduos que não receberam uma transfusão subsequente durante o período do estudo.
^cMedido do dia da primeira dose do medicamento em estudo até o primeiro dia do primeiro período de 56 dias livre de transfusão de eritrócitos.
^dMedido do primeiro dia dos 56 dias consecutivos durante os quais o indivíduo permaneceu livre de transfusões de eritrócitos até a data da primeira transfusão de eritrócitos após este período.
^eA duração da resposta foi classificada na data da última visita para os indivíduos que mantiveram a independência da transfusão.
^fO indivíduo 0383002 apresentou uma medida do valor de Hb laboratorial local de 40,7 g/dL. Este valor foi questionado, porém não foi resolvido pelo centro de pesquisa antes do fechamento do banco de dados.

Os critérios do IWG-200 para a avaliação da resposta citogenética exigem um mínimo de 20 metáfases analisáveis basais e pós-basais utilizando técnicas citogenéticas convencionais. Uma resposta citogenética maior é definida como nenhuma anormalidade citogenética detectável caso haja uma anormalidade pré-existente, enquanto que uma resposta menor exige ≥ 50% de redução em metáfases anormais. Os indivíduos foram elegíveis para serem avaliados quanto a uma resposta citogenética quando ≥ 20 metáfases foram analisadas na visita basal durante o período de 56 dias imediatamente anterior ao primeiro dia da administração do medicamento em estudo e ≥ 20 metáfases foram analisadas no mínimo uma vez nas visitas pós-basais utilizando técnicas citogenéticas convencionais. As respostas citogenéticas para os indivíduos avaliáveis na população ITT do estudo MDS-003 e da porção duplo-cega do MDS-004, estão resumidas na tabela a seguir.

	Estudo MDS-003	Estudo MDS-004
Resposta citogenéticaa	Lenalidomida 10 mg Geral	Lenalidomida 10 mg QD* Cic	Placebo QD*
ITT	N = 88b	N = 61b	N = 50b
Resposta maior [n (%)]	36 (40,9)	15 (24,6)	0 (0,0)
Resposta menor [n (%)]	27 (30,7)	12 (19,7)	0 (0,0)
MITT	N = 52b	N = 40b	N = 35b
Resposta maior [n (%)]	18 (34,6)	10 (25,0)	0 (0,0)
Resposta menor [n (%)]	20 (38,5)	7 (17,5)	0 (0,0)

Cic = cíclico (21 dias de um ciclo de 28 dias); QD (quaque die) = uma vez ao dia.; MITT = intenção de tratamento modificada.
^aResposta maior = nenhuma anormalidade citogenética detectável no caso de anormalidade pré-existente presente. Resposta menor = ≥ 50% de redução no percentual de metáfases anormais.
^bNúmero de indivíduos que foram avaliáveis quanto à resposta citogenética e que apresentaram no mínimo 20 metáfases analisáveis na visita basal e no mínimo em uma visita pós-basal.

A proporção de indivíduos na população ITT no estudo MDS-003 que obtiveram independência da transfusão foi significativamente maior entre os indivíduos que apresentaram qualquer resposta citogenética (maior + menor) em comparação àqueles indivíduos que não apresentaram resposta citogenética [62 de 63 indivíduos (98,4%) versus 9 de 25 indivíduos (36%); p < 0,001]. Uma tendência semelhante foi observada para a população ITT no estudo MDS-004, porém as diferenças na independência da transfusão de eritrócitos entre os indivíduos que apresentaram respostas citogenéticas e aqueles que não apresentaram, não alcançaram a significância (p = 0,508). A associação entre a resposta citogenética e a independência da transfusão foi mais pronunciada no grupo de tratamento com 10 mg em comparação ao grupo com 5 mg.

Linfoma folicular (LF) e linfoma de zona marginal (LZM)

Dois estudos patrocinados pela Celgene foram conduzidos para avaliar a eficácia e a segurança de lenalidomida em combinação com rituximabe (regime R2) para o tratamento de pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados.

Estudo CC-5013-NHL-007 (AUGMENT)

O estudo CC-5013-NHL-007 (AUGMENT, NCT01938001) foi um estudo de Fase 3 controlado, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, desenhado para comparar a eficácia e segurança da lenalidomida em combinação com rituximabe (braço R2) versus rituximabe mais placebo (braço controle) em pacientes com LF previamente tratados (Grau 1 a 3a) ou LZM (tecido linfoide associado à mucosa – MALT, nodal ou esplênico) que apresentavam doença mensurável, necessitavam de tratamento e não eram refratários ao rituximabe. Os pacientes tinham um diagnóstico de FL avaliado pelo investigador (Grau 1, 2 ou 3a) ou LZM, foram previamente tratados com terapia sistêmica, tinham doença recidivante/refratária após o último tratamento, não foram refratários ao rituximabe, tinham lesões mensuráveis e tinham função adequada da medula óssea, função hepática e função renal. Os pacientes foram randomizados 1:1 para o braço R2 ou o braço controle.

A lenalidomida foi administrada por via oral 20 mg uma vez a dia durante os primeiros 21 dias de ciclos repetidos de 28 dias durante 12 ciclos ou até toxicidade inaceitável.

A dose de rituximabe foi de 375 mg/m² por semana no ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias dos ciclos 2 a 5. Todos os cálculos de dose de rituximabe foram baseados na área de superfície corporal (ASC) do paciente, usando o peso real do paciente.

Ajustes de dose para a lenalidomida foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais. Um paciente com insuficiência renal moderada (≥ 30 a < 60 mL/ minuto) recebeu uma dose inicial de lenalidomida menor de 10 mg por dia, no mesmo esquema. Após 2 ciclos, a dose de lenalidomida pode ser aumentada para 15 mg uma vez a dia nos Dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias se o paciente tolerar a medicação. A dose de rituximabe não foi reduzida. A dose de rituximabe pode ser interrompida e modificada de acordo com as diretrizes de prática clínica da instituição do investigador (por exemplo, divisão de dose ou banda de dose) e de acordo com informações de bula aprovadas para rituximabe.

As características demográficas e relacionadas à doença foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma ampla população de pacientes com LF previamente tratados (vide tabela a seguir).

Características basais demográficas e relacionadas à doença no AUGMENT

	Lenalidomida + Rituximabe (braço R2)	Rituximabe + Placebo (braço controle)
Idade (anos)
Mediana (Min, Max)	64,0 (26,0; 86,0)	62,0 (35,0; 88,0)
Distribuição da idade, n (%)
< 65 anos	96 (53,9)	107 (59,4)
≥ 65 anos	82 (46,1)	73 (40,6)
Sexo, n (%)
Masculino	75 (42,1)	97 (53,9)
Feminino	103 (57,9)	83 (46,1)
Raça
Branco	118 (66,3)	115 (63,9)
Outros	54 (30,3)	64 (35,6)
Não coletado ou reportado	6 (3,4)	1 (0,60)
Área de superfície corporal (ASC, m2)
Mediana (Min, Max)	1,8 (1,4; 3,1)	1,8 (1.3; 2,7)
Estágio do LF/LZM no momento do diagnóstico (investigator), n (%)
LF	147 (82,6)	148 (82,2)
LF Grau 1	50 (28,1)	62 (34,4)
LF Grau 2	75 (42,1)	61 (33,9)
LF Grau 3a	22 (12,4)	25 (13,9)
LZM	31 (17,4)	32 (17,8)
Pontuação FLIPI basal (calculada), n (%)
Risco baixo (0,1)	52 (29,2)	67 (37,2)
Risco intermediário (2)	55 (30,9)	58 (32,2)
Risco alto (≥3)	69 (38,8)	54 (30,0)
Ausente	2 (1,1)	1 (0,6)
Pontuação ECOG basal, n (%)
0	116 (65,2)	128 (71,1)
1	60 (33,7)	50 (27,8)
2	2 (1,1)	2 (1,1)
Carga tumoral alta basal, n (%)
Sim	97 (54,5)	86 (47,8)
Não	81 (45,5)	94 (52,2)
Número de terapias antilinfoma sistêmicas anteriores
1	102 (57,3)	97 (53,9)
>1	76 (42,7)	83 (46,1)

^a) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.
^b) FLIPI = Índice de Prognóstico Internacional para linfoma folicular.

O desfecho primário de eficácia foi sobrevida livre de progressão (SLP), definida como o tempo desde a data da randomização até a primeira documentação da progressão da doença (por avaliação IRC usando critérios modificados de resposta do IWG de 2007) ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A sobrevida global foi um desfecho secundário. A análise primária da SLP foi baseada na avaliação do comitê de revisão independente para a população com intenção de tratamento.

Lenalidomida mais rituximabe (braço R2) reduziu significativamente o risco de progressão da doença ou morte em 54% em comparação com o braço controle (HR = 0,46; 95% IC: 0,34, 0,62, p < 0,0001). Houve uma melhora significativa na SLP mediana para o braço R2 (39,4 meses) em comparação com o braço controle (14,1 meses). Para sobrevida global, houve uma tendência positiva para o braço R2 versus o braço controle com a taxa de risco de 0,61 (IC 95% 0,33; 1,13); no entanto, esses dados não estão maduros. Os resultados de eficácia para a população com intenção de tratamento (ITT) pela revisão do Comitêde Revisão Independente (IRC) são apresentados na tabela a seguir. A eficácia do tratamento com R2 foi semelhante entre os pacientes que apresentaram neutropenia de Grau 3 ou 4 e os que não sofreram neutropenia de Grau 3 ou 4.

Resultados de eficácia do AUGMENT (população com intenção de tratamento)

	Lenalidomida + Rituximabe Braço (R2) (N=178)	Rituximabe + Placebo Braço controle (N=180)
Duração mediana de acompanhamento (min, max) (meses)	28,5 (0,1; 50,9)	28,2 (0,6; 51,3)
SLP (FDA regras de censura)
Pacientes com evento, n (%)	68 (38,2)	115 (63,9)
Censurado, n (%)	110 (61,8)	65 (36,1)
SLP, medianaa [95% IC] (meses)	39,4 [ 22,9; NE]	14,1 [ 11,4; 16,7]
HRb [95% IC]	0,46 [ 0,34; 0,62]
Teste log-rank, valor pc	< 0,0001
SLP (EMA regras de censura)
Pacientes com evento, n (%)	68 (38,2)	117 (65,0)
Censurado, n (%)	110 (61,8)	63 (35,0)
SLP, medianaa [95% IC] (meses)	39,4 [24,9; NE]	14,1 [11,4; 16,7]
HRb [95% IC]	0,45 [ 0,33; 0,61]
Teste log-rank, valor pc	< 0,0001
SLP2
Pacientes com evento, n (%)	28 (15,7)	50 (27,8)
Censurado, n (%)	150 (84,3)	130 (72,2)
SLP, medianaa [95% IC] (meses)	NE [NE, NE]	NE [NE, NE]
HRb [95% IC]	0,52 [0,32; 0,82]
Teste log-rank, valor pc	p=0,0046
Melhor resposta, n (%) (IRC, 2007 IWCRC)
Resposta completa (RC)	60 (33,7)	33 (18,3)
Resposta parcial (RP)	78 (43,8)	63 (35,0)
Resposta objetiva (RC + RP), n (%) [95% IC]d (IRC, 2007 IWCRC)	138 (77,5) [70,7; 83,4]	96 (53,3)d [45,8; 60,8]
valor p, teste de Cochran–Mantel–Haenszelc	< 0,0001
Duração da resposta, medianaa [95% IC] (meses) (IRC, 2007 IWCRC)	36,6 [22,9; NE]	21,7 [12,8; 27.6]
Número de eventos, n (%)	48 (34,8)	51 (53,1)
HR b [95% IC]	0,53 [0,36; 0,79]
Teste log-rank, valor pc	p=0,0015
Pacientes com duração de resposta ≥ 24 meses, n (%) [95% IC]	59,0 (48,7; 67,9)	42,5 (31,1; 53,5)
Melhor resposta, n (%) (IRC, 1999 IWCRC)
Resposta completa (RC)	60 (33,7)	32 (17,8)
Resposta completa, não confirmada (RCu)	13 (7,3)	8 (4,4)
Resposta parcial (RP)	65 (36,5)	56 (31,1)
Resposta objetiva (RC + RCu + RP), n (%) [95% IC]d (IRC, 1999 IWCRC)	138 (77,5) [70,7; 83,4]	96 (53,3)d [45,8; 60,8]
valor p, teste de Cochran–Mantel–Haenszelc	< 0,0001
Resposta completa (RC + RCu), n (%) [95% IC]d (IRC, 1999 IWCRC)	73 (41,0) [33,7; 48,6]	40 (22,2)d [16,4; 29,0]
valor p, teste de Cochran–Mantel–Haenszelc	p=0,0002
Duração da resposta, medianaa [95% IC] (meses) (IRC, 1999 IWCRC)	36,6 [22,9; NE]	21,7 [12,8; 27,6]
Duração mediana de acompanhamento (min, max) (meses)	28,5 (0,1; 50,9)	28,2 (0,6; 51,3)
SLP (FDA regras de censura)
Pacientes com duração de resposta ≥ 24 meses, n (%) [95% IC] (IRC, 1999 IWCRC)	59,0 (48,7; 67,9)	42,5 (31,1; 53,5)
Transformação histológica [Investigador], n (%)	2 (1,1)	10 (5,6)
Tempo para o próximo tratamento antilinfoma, Número de pacientes com eventos, n (%), Mediana (95% IC)a (meses)	49 (27,5) NE (NE; NE)	80 (44,4) 32,2 (23,2; NE)
HRb [95% IC] Teste log-rank, valor pc	0,54 (0,38; 0,78) p=0,0007
Sobrevida global (SG)
Pacientes com eventos, n (%)
Óbito	16 (9,0)	26 (14,4)
Censurado, n (%)	162 (91,0)	154 (85,6)
SG, medianaa [95% IC]b (meses)	NE [NE; NE]	NE [NE; NE]
HR [95% IC]b	0,61 [0,33; 1,13]
Taxa SG no Ano 1 [95% IC]	95,8 (91,4; 98,0)	96,0 (91,9; 98,1)
Taxa SG no Ano 2 [95% IC]	92,6 (87,3; 95,7)	87,2 (81,0; 91,5)

Corte de dados: 22 Junho 2018.
HR: razão de risco, SLP: sobrevida livre de progressão, SG: sobrevida global, IC: intervalo de confiança.
^a A mediana foi baseada na estimativa de Kaplan-Meier.
^b A partir do modelo de risco proporcional de Cox, ajuste para os fatores de estratificação mencionados com o valor p.
^c valor p do teste log-rank estratificado pelo tratamento com rituximabe prévio (sim; não), tempo desde a última terapia antilinfoma (<= 2; > 2
anos), e histologia da doença (LF; LZM).
^d Intervalo de confiança exato para distribuição binomial.

Curva de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão pela avaliação IRC entre o braço R2 versus braço controle (população ITT) – corte de dados: 22 Junho 2018

Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global entre o braço R2 versus braço controle (população ITT) – corte de dados: 22 Junho 2018

Estudo CC-5013-NHL-008 (MAGNIFY)

O estudo CC-5013-NHL-008 (MAGNIFY, NCT01996865) foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, desenhado para comparar a eficácia e segurança da lenalidomida em combinação com rituximabe (R2) na terapia de manutenção (para 18 ciclos) seguida pela terapia de manutenção opcional com lenalidomida em monoterapia (para progressão) versus manutenção com rituximabe em monoterapia (para 18 ciclos) após 12 ciclos de terapia de indução (período de tratamento inicial) com lenalidomida mais rituximabe (R2) em pacientes com linfoma folicular refratário/recidivado Grau 1-3b, linfoma folicular transformado, linfoma de zona marginal ou linfoma de células do manto (LCM). Os dados são apresentados a partir da fase de indução de braço único (12 ciclos) da terapia de R2 em pacientes com LF Grau 1-3a somente.

A lenalidomida 20 mg foi administrada nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias por até 12 ciclos ou até toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.

A dose de rituximabe foi de 375 mg/m² por semana no ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias (ciclos 3, 5, 7, 9 e 11). Todos os cálculos de dose de rituximabe foram baseados na área de superfície corporal (ASC) do paciente, usando o peso real do paciente.

O estudo incluiu pacientes com um diagnóstico de Grau 1, 2, 3a, 3b avaliado pelo investigador para LF, LF transformado, LZM ou LCM Estágio I a IV, que foram previamente tratados para o seu linfoma, foram refratários ou tiveram uma recaída após o último tratamento, tiveram pelo menos uma lesão nodal ou extranodal mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, e tinham função adequada da medula óssea, função hepática e função renal.

Ajustes de dose foram permitidos com base em achados clínicos e laboratoriais.

As características demográficas e relacionadas à doença foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e refletiram uma ampla população de pacientes com LF previamente tratados (vide tabela a seguir).

Características demográficas básais e relacionadas à doença no MAGNIFY

Características demográficas	Pacientes totais (N=134)
Idade (anos)
Média ± DP a	67,2 (8,38)
Mediana	67,0
Mínimo, Máximo	43,0; 83,0
Distribuição da idade (anos) n (%)
< 65	49 (36,6)
≥ 65	85 (63,4)
Sexo n (%)
Masculino	108 (80,6)
Feminino	26 (19,4)
Raça n (%)
Branco ou caucasiano	128 (95,5)
Asiático	3 (2,2)
Negro ou afro-americano	1 (0,7)
Outro	2 (1,5)
Status de Desempenho ECOG b n (%)
0	43 (32,1)
1	73 (54,5)
2	17 (12,7)
3	1 (0,7)
Duração da LCM (anos), n (%)
< 3	52 (38,8)
≥ 3	82 (61,2)
Estágio da LCM na visita basal, n (%)
I	5 (3,7)
II	5 (3,7)
III	27 (20,1)
IV	97 (72,4)
Pontuação do grupo MIPI na visita basal c, n (%)
Baixa	39 (29,1)
Intermediária	51 (38,1)
Alto	39 (29,1)
Ausente	5 (3,7)
Avaliação anterior da medula óssea, n (%)
Positiva	55 (41,0)
Negativa	52 (38,8)
Indeterminada	8 (6,0)
Ausente	19 (14,2)
Carga tumoral na visita basal d, n (%)
Elevada	77 (57,5)
Baixa	54 (40,3)
Ausente	3 (2,2)
Doença maciça na visita basal e, n (%)
Sim	44 (32,8)
Não	87 (64,9)
Ausente	3 (2,2)
Número de terapias antilinfoma sistêmicas anterio
Média (DP)	4,0 (1,79)
Mediana	4,0
Mínimo, máximo	2,0; 10,0
Número de Terapias Antilinfoma Sistêmicas Anteriores, n (%)
< 3	29 (21,6)
≥ 3	105 (78,4)
Número de Indivíduos que Receberam Regime Anterior Contendo, n (%)
Antraciclina/mitoxantrona	133 (99,3)
Ciclofosfamida	133 (99,3)
Rituximabe	134 (100,0)
Bortezomibe	134 (100,0)
Refratário	81 (60,4)
Recidivado	51 (38,1)
Ausente	2 (1,5)
Transplante anterior de medula óssea ou células-tronco, n (%)	39 (29,1)
Autólogo	39 (29,1)
Alogênico	0 (0,0)
Radioterapia anterior, n (%)	27 (20,1)

^a) DP = desvio padrão.
^b) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.
^c) MIPI = Índice de Prognóstico Internacional para LCM.
^d) Carga tumoral elevada é definida como no mínimo uma lesão que possui ≥ 5 cm de diâmetro ou 3 lesões que possuem ≥ 3 cm de diâmetro.
^e) Doença maciça é definida como no mínimo uma lesão com ≥ 7 cm de maior diâmetro.

Os desfechos primários de eficácia em MCL-001 foram a taxa de resposta global (TRG) e a duração da resposta (DR).

Os critérios de resposta modificados do Workshop Internacional do Linfoma (Cheson, 1999) foram utilizados para avaliar e categorizar cada resposta do paciente. A DR é definida como o tempo desde a resposta inicial (no mínimo resposta parcial - RP) até a progressão documentada da doença. Uma visão geral dos resultados de eficácia para a população com intenção de tratamento (ITT) pela revisão do Comitê de Revisão Independente (IRC) é apresentada na tabela a seguir.

Resultados de eficácia de MCL-001

Desfecho de eficácia	Avaliação IRC (N=134)
Categoria de melhor resposta, n (%)
Taxa de resposta global (RC+RCu+RP) [IC de 95%]	37 (27,6) [20,24; 36,00]
Resposta completa (RC+RCu)	10 (7,5) [3,64; 13,30]
RC	2 (1,5)
RCu	8 (6,0)
Resposta parcial (RP)	27 (20,1)
Doença estável (DE)	39 (29,1)
Doença progressiva (DP)	35 (26,1)
Sem avaliação da resposta	23(17,2)
Duração da resposta global (RC + RCu + RP) (meses)
N	37
Mediana [IC de 95%]	16,64 [7,73; 26,73]
Mínimo, máximo	0,0329; 29,1616
Número de eventos, n (%)	17 (45,9)
Observações classificadas, n (%)	20 (54,1)
Acompanhamento mediano a	5,82
Duração da resposta completa (RC + RCu) (meses)
N	10
Mediana [IC de 95%]	16,64 (5,0630; 16,6335)
Mínimo, máximo	1,8082; 16,6356
Número de eventos, n (%)	3 (30,0)
Observações classificadas, n (%)	7 (70,0)
Acompanhamento mediano a	5,31

A mediana é a mediana univariada sem ajuste para classificação.

Estudo MCL-002

O estudo MCL-002 foi um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, de Fase 2, para comparar a eficácia e a segurança da lenalidomida em monoterapia versus um agente único de escolha do investigador em pacientes com LCM que foram refratários ao seu último regime ou que recidivaram de uma a três vezes. Os pacientes que tinham no mínimo 18 anos de idade com LCM comprovada histologicamente e doença mensurável por tomografia computadorizada foram incluídos no estudo. Foi exigido que os pacientes tivessem recebido tratamento anterior adequado com no mínimo um regime anterior de combinação de quimioterapia com um agente alquilante, e constituído de antraciclina e/ou citarabina e/ou fludarabina (com ou sem rituximabe). Além disso, os pacientes precisavam ser não elegíveis para quimioterapia intensiva e/ou transplante no momento da inclusão no estudo. Os pacientes foram randomizados em 2:1 para o grupo lenalidomida ou controle.

Lenalidomida foi administrada via oral em 25 mg uma vez ao dia pelos primeiros 21 dias de ciclos repetidos de 28 dias até a progressão ou toxicidade inaceitável. O tratamento de escolha do investigador (grupo controle, N=84) consistiu de monoterapia com clorambucil (n=11), citarabina (n=8), rituximabe (n=27), fludarabina (n=18) ou gencitabina (n=20), selecionada antes da randomização.

Ajustes de dose foram permitidos com base nos achados clínicos e laboratoriais. Os pacientes com insuficiência renal moderada deveriam receber uma dose inicial inferior de 10 mg de lenalidomida diariamente no mesmo cronograma.

A tabela a seguir resume as características basais demográficas e relacionadas à doença.

Características demográficas basais e relacionadas à doença em MCL-002

	Grupo lenalidomida	Grupo controle
	N = 170	N = 84
Idade (anos)
Média ± DP	68,0 ± 9,38	67,5 ± 8,20
Mediana (Max, Min)	68,5 (44,0; 88,0)	68,5 (49,0; 87,0)
Distribuição da idade, n (%)
< 65 anos	55 (32,4)	27 (32,1)
≥ 65 anos	115 (67,6)	57 (67,9)
Sexo, n (%)
Masculino	123 (72,4)	63 (75,0)
Feminino	47 (27,6)	21 (25,0)
Estágio da LCM no diagnóstico, n (%)
I	3 (1,8)	2 (2,4)
II	10 (5,9)	1 (1,2)
III	30 (17,6)	20 (23,8)
IV	123 (72,4)	59 (70,2)
Pontuação MIPI na visita basal (calculada a), n (%)
Risco baixo	42 (24,7)	21 (25,0)
Risco intermediário	66 (38,8)	37 (44,0)
Risco elevado	60 (35,3)	25 (29,8)
Pontuação ECOG na visita basal b, n (%)
0 - 1	142 (83,5)	73 (86,9)
2 - 4	27 (15,9)	11 (13,1)
Envolvimento da medula óssea d na visita basal, n (%)
Negativo	27 (15,9)	11 (13,1)
Intermediário	4 (2,4)	3 (3,6)
Positivo	21 (12,4)	13 (15,5)
Carga tumoral e na visita basal, n (%)
Elevada	81 (47,6)	28 (33,3)
Baixa	78 (45,9)	50 (59,5)
Doença maciçaf na visita basal, n (%)
Sim	37 (21,8)	13 (15,5)
Não	122 (71,8)	65 (77,4)
Número de terapias anti-linfoma anterior
Mediana (Min, Max)	2,0 (1,5)	2,0 (1,4)
Transplante Autólogo de Células Tronco Anterior, n (%)	30 (17,6)	18 (21,4)

^a) A alta carga tumoral é definida como ≥ 1 lesão com ≥ 5 cm de diâmetro ou 3 lesões cada com ≥ 3 cm de diâmetro pela revisão radiológica central.
^b) Doença maciça é definida como ≥1 lesão com ≥ 7cm do maior diâmetro pela revisão radiológica central.

O desfecho primário de eficácia no estudo MCL-002 foi a sobrevida livre de progressão (SLP), definida como o tempo desde a randomização até a primeira observação de progressão da doença ou morte decorrente de qualquer causa. A sobrevida global foi um desfecho secundário. Lenalidomida reduziu significativamente o risco de progressão da doença ou morte em 39% em comparação com o grupo controle (HR = 0,61; IC de 95%: 0,44; 0,84). Houve uma melhora significativa na SLP mediana para o grupo lenalidomida [37,6 semanas (8,7 meses)] em comparação com o grupo controle [22,7 semanas (5,2 meses)]. Os resultados de eficácia para a população com intenção de tratamento (ITT) pela revisão do Comitê de Revisão Independente (IRC) são apresentados na tabela a seguir.

Resultados de eficácia de MCL-002

	Lenalidomida	Controle
SLP	N = 170	N = 84
Pacientes com evento, n (%)	106 (62,4)	59 (70,2)
Progressão	92 (54,1)	55 (65,5)
Morte	14 (8,2)	4 (4,8)
Classificados, n (%)	64 (37,6)	25 (29,8)
SLP, mediana a [IC de 95%] b (semanas)	37,6 [24,0; 52,6]	22,7 [15,9, 30,1]
HR sequencial [IC de 95%] e	0,61 [0,44; 0,84]
Teste de classificação logarítmica sequencial, valor p e	0,004
Resposta completa (RC)	8 (4,7)	0 (0,0)
Resposta parcial (RP)	60 (35,3)	9 (10,7)
Doença estável (DE) b	50 (29,4)	44 (52,4)
Doença progressiva (DP)	34 (20,0)	26 (31,0)
Não realizado/Ausente	18 (10,6)	5 (6,0)
TRG (RC, RCu, RP), n (%) [IC de 95%] c	68 (40,0) [32,58; 47,78]	9 (10,7) d [5,02, 19,37]
Valor p e	< 0,001
TRC (RC, RCu), n (%) [IC de 95%] c	8 (4,7) [2,05; 9,06]	0 (0,0) [95,70; 100,00]
Valor p e	0,043
Duração da resposta, mediana a [IC de 95%] (semanas)	69,6 [41,1; 86,7]	45,1 [36,3, 80,9]
HR [IC de 95%]	0,70 [0,29; 1,68]
Valor p (teste de classificação logarítmica)	0,421
TTP, mediano a [IC de 95%] b (semanas)	39,3 [24,3; 52,9]	24,7 [15,9; 30,1]
HR [IC de 95%] c	0,62 [0,45; 0,87]
Teste de classificação logarítmica, valor p	0,005
Pacientes com eventos, n (%)	83 (48,8)	45 (53,6)
Morte	83 (48,8)	45 (53,6)
Classificados, n (%)	87 (51,2)	39 (46,4)
HR [IC de 95%] c	0,89 [0,62; 1,28]
Teste de classificação logarítmica, valor p	0,520

IC = intervalo de confiança; DMC = Comitê de Monitoramento de Dados; ITT = intenção de tratamento; HR = proporção de risco; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Índice Internacional de Prognóstico de Linfoma de Células do Manto; NA = não aplicável; SLP = sobrevida sem progressão; TCT = transplante de células tronco; EP = erro padrão TRG = taxa de reposta globalç TRC = taxa de resposta completaç TTP = tempo até a progressão.
^a A mediana foi baseada na estimativa de KM.
^b A faixa foi calculada como ICs de 95% sobre o tempo mediano de sobrevida.
^c A média e a mediana são as estatísticas univariadas sem ajuste quanto à classificação.
^d As variáveis de estratificação incluíram o tempo do diagnóstico até a primeira dose (< 3 anos e ≥ 3 anos), tempo desde a última terapia anterior antilinfoma sistêmica até a primeira dose (< 6 meses e ≥ 6 meses), TCT anterior (sim ou não), e MIPI na visita basal (risco baixo, intermediário e elevado).
^e O teste sequencial foi baseado em uma média ponderada da estatística do teste de classificação logarítmica utilizando o teste de classificação logarítmica não estratificado para o aumento do tamanho da amostra e o teste de classificação logarítmica não estratificado para a análise primária. Os pesos são baseados em eventos observados no momento da terceira reunião do DMC, e baseados na diferença entre os eventos observados e esperados no momento da análise primária. A HR sequencial associada e o IC de 95% correspondente estão presentes.

Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre Progressão por Revisão Central - População ITT

Dados de segurança pré-clínica

Fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratos, doses orais de até 500 mg/kg de Lenalidomida (aproximadamente 200 a 500 vezes as doses humanas de 25 e 10 mg, respectivamente, com base na área da superfície corporal) não causaram efeitos adversos sobre a saúde geral, os parâmetros de fertilidade masculinos ou femininos, ou sobre o desenvolvimento embrionário precoce.

Estudos de desenvolvimento embriofetal

Estudos de toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal foram conduzidos em ratas, coelhas e macacas. Em ratas, doses orais de até 500 mg/kg de Lenalidomida não afetaram o desenvolvimento embriofetal. Em macacas, as malformações ocorreram nos fetos na dose de 0,5 mg/kg, a mais baixa dose de Lenalidomida testada. A exposição em macacas nesta dose [AUC (area under curve) de 378 ng•h/mL] foi 0,17 a 0,41 vezes a exposição de uma dose clínica humana de 25 mg/dia (AUC de 2262 ng•h/mL) e 10 mg/dia (933 ng•h/mL), respectivamente. As malformações variaram de membros posteriores rígidos e ligeiramente mal rotacionados na dose de 0,5 mg/kg/dia até malformações externas graves, tais como partes de extremidades dobradas, encurtadas, malformadas, mal rotacionadas e/ou parcialmente ausentes, oligo e/ou polidactilia, e/ou ânus não pérvio na dose de 4 mg/kg/dia. Defeitos dos membros e dos digitais foram correlacionados com achados esqueléticos na dose de ≥ 1 mg/kg/dia. Estas malformações foram similares àquelas observadas com o controle positivo talidomida, um agente teratogênico humano conhecido.

No estudo definitivo do desenvolvimento embriofetal em coelhas, conduzido com doses de até 20 mg/kg/dia, a toxicidade materna foi observada com dose ≥ 10 mg/kg/dia, e uma dose de 20 mg/kg/dia resultou em um único aborto. Na dose de ≥ 10 mg/kg/dia, a toxicidade no desenvolvimento consistiu no aumento da perda pós-implantação (reabsorções precoces e tardias e mortes intrauterinas), redução do peso corporal fetal, aumento da incidência de achados externos macroscópicos em fetos associados com morbidade, alterações esqueléticas e de partes moles. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL - no-observed-adverse-effect level) para a toxicidade materna e do desenvolvimento foi 3 mg/kg/dia. A exposição das coelhas a esta dose (AUC de 2836 ng•h/mL) foi 1,3 a 3 vezes a exposição das doses clínicas humanas de 25 mg/dia (AUC de 2262 ng•h/mL) ou 10 mg/dia (933 ng•h/mL), respectivamente.

Desenvolvimento pré e pós-natal

Em um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e pós-natal em ratas, o ganho de peso corporal materno diminuiu durante a gestação e aumentou durante a última semana do período de lactação na dose de 500 mg/kg/dia; estes efeitos foram considerados relacionados com o tratamento, porém não adversos. A maturação sexual da prole masculina foi marginalmente atrasada nas doses de 100, 300 e 500 mg/kg/dia, e o ganho de peso corporal discretamente menor das fêmeas F1 durante a gestação foi observado na dose de 500 mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados ao tratamento, porém não foram considerados adversos. Não houve outros efeitos adversos sobre a viabilidade, crescimento ou comportamento da prole. Portanto, o NOAEL para os efeitos maternos, gerais e reprodutivos, e para o desenvolvimento da prole foi 500 mg/kg/dia (aproximadamente 200 a 500 vezes as doses humanas de 25 e 10 mg, respectivamente, com base na área de superfície corporal).

Estudos de carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Lenalidomida, uma vez que seu uso pretendido é no tratamento de câncer avançado. Em ratos que receberam Lenalidomida via oral por 26 semanas (até 300 mg/kg/dia), não foram identificadas lesões hiperplásicas ou proliferativas nas necropsias da fase de administração ou da fase de recuperação (4 semanas após a última dose). Em macacos que receberam Lenalidomida via oral por 52 semanas (até 2 mg/kg/dia), não foram identificadas alterações neoplásicas ou pré-neoplásicas na necropsia da fase de administração.

Estudos de mutagênese

Lenalidomida foi negativa para mutagenicidade no ensaio de mutação reversa bacteriana e não induziu aberrações cromossômicas em linfócitos humanos do sangue periférico em cultura ou mutações no loco da timidina quinase das células de linfoma de camundongos L5178y. Lenalidomida não aumentou a transformação morfológica no ensaio embrionário de Hamster Syrian ou induziu micronúcleos na medula óssea de ratos que receberam doses de até 2000 mg/kg.

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor (código ATC L04 AX04).

A Lenalidomida é um composto imunomodulador oral com um mecanismo de ação pleiotrópico envolvendo atividade tumoricida direta, imunomodulação, pró-eritropoiese e anti-angiogênese. Lenalidomida inibe a proliferação de determinadas células tumorais hematopoiéticas (incluindo as células tumorais plasmáticas do mieloma múltiplo e aquelas com deleção do cromossomo 5) e induz a expressão dos genes supressores tumorais, levando à interrupção do ciclo celular. As propriedades imunomoduladoras de Lenalidomida incluem ativação de células T e células Natural Killer (NK), aumento do número de células T NK e inibição de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-α e IL-6) por monócitos. As propriedades pró-eritropoiéticas de Lenalidomida incluem a expansão das células-tronco hematopoiéticas CD34+ e o aumento da produção de hemoglobina fetal. Nas células do mieloma múltiplo, a combinação de Lenalidomida e dexametasona induz a expressão de genes supressores tumorais, ativa as caspases envolvidas na apoptose e inibe sinergeticamente a proliferação de células do mieloma múltiplo.

A Lenalidomida se liga diretamente à proteína cereblon, um componente do complexo enzimático das ligases de ubiquitina E3 (Cullin-RING), que inclui a proteína de ligação ao ácido desoxirribonucleico (DNA) danificado 1 (DDB1), culina 4 (CUL4) e reguladores de culinas 1 (Roc1). Na presença de Lenalidomida, a cereblon liga os substratos de proteínas Aiolos e Ikaros, fatores transcripcionais linfocíticos, levando-os à ubiquitinação e subsequente degradação resultando em efeitos citotóxicos e imunomoduladores.

Em SMD (del 5q), foi demonstrado que Lenalidomida inibe seletivamente a clonagem anormal por meio do aumento da apoptose das células de del 5q. A sensibilidade à Lenalidomida em SMD del (5q) pode, pelo menos em parte, ser explicada pela regulação positiva dos genes (por exemplo, SPARC, p21, RPS14), os quais apresentam expressão reduzida decorrente da haploinsuficiência causada por del (5q).

Lenalidomida possui efeitos citotóxicos e imunomoduladores tumorais diretos. Lenalidomida induz apoptose direta de células tumorais pela ligação a Cereblon, degradando os repressores de transcrição aiolos e ikaros e induzindo genes de estímulo de interferona. Lenalidomida potencializa a proliferação de células T e NK no LF com um aumento concomitante na produção de citocinas, incluindo IL 2 e IFN γ. Lenalidomida aumenta a ativação de células T e NK, conforme medida pelo aumento da expressão de receptores de ativação OX40 e NKp30. Lenalidomida também estimula a morte de células de LF e LZM mediada por células NK. No LF, lenalidomida restaura a formação de sinapse imunológica defeituosa entre células NK ou T com células B autólogas via reorganização do citoesqueleto com um aumento da expressão de granzima B na sinapse.

A combinação de lenalidomida com rituximabe potencializa a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo (ADCC) mediada por células NK, formação de sinapse imune e apoptose direta no LF, resultando na atividade superior da combinação em comparação ao agente único. No LZM, a combinação resulta em proliferação diminuída, potencialização de ADCC e potencialização da apoptose direta contra células de LZM em comparação a agentes únicos.

Eletrofisiologia cardíaca

Um estudo de QTc (intervalo QT corrigido) foi conduzido para avaliar os efeitos de Lenalidomida sobre o intervalo QT em doses únicas de 10 mg e 50 mg. Uma dose única de Lenalidomida de até 50 mg não está associada com o prolongamento do intervalo QT em indivíduos sadios do sexo masculino. Isto indica que não se espera que Lenalidomida resulte no prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT em pacientes nas doses terapêuticas aprovadas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em voluntários sadios, a Lenalidomida é rapidamente absorvida após a administração oral, com ocorrência da concentração plasmática máxima (C_máx) entre 0,5 e 1,5 horas pós-dose. A disponibilidade farmacocinética de Lenalidomida é linear. C_máx e AUC aumentam proporcionalmente com os aumentos na dose. A administração de múltiplas doses com base no regime de tratamento recomendado, não resulta em acúmulo do medicamento.

A coadministração de Lenalidomida com uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em voluntários sadios reduz o tempo de absorção, resultando em uma redução de aproximadamente 20% na área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) e uma redução de 50% na C_máx plasmática.

No entanto, nos estudos clínicos pivotais em MM e SMD para registro, nos quais a eficácia e a segurança foram estabelecidas para Lenalidomida, o medicamento foi administrado independente da ingestão de refeições. Assim, Lenalidomida pode ser administrada com ou sem alimentos.

Em pacientes com mieloma múltiplo (nível basal de creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL), C_máx ocorre entre 0,5 a 6 horas pós-dose. A exposição plasmática (AUC e C_máx) aumenta proporcionalmente com a dose após doses únicas e múltiplas. Doses múltiplas de 25 mg/dia não causam o acúmulo plasmático do medicamento. A exposição (AUC) em pacientes com mieloma múltiplo é mais elevada em comparação com voluntários sadios, uma vez que a depuração do medicamento é menor nesses pacientes do que em voluntários sadios. Isto é consistente com a função renal comprometida de pacientes com mieloma múltiplo (os ajustes de dose são recomendados para pacientes com depuração de creatinina (Clcr) < 60 mL/min; vide itens “Mieloma múltiplo” e “Uso em pacientes com função renal comprometida”).

Em pacientes com SMD de risco baixo ou intermediário-1, a dose oral única de 10 mg de Lenalidomida é rapidamente absorvida, com a observação de C_máx por volta de 1 hora pós-dose. Não houve acúmulo plasmático de Lenalidomida com doses múltiplas de 10 mg por dia. Uma vez que muitos pacientes com SMD apresentam algum grau de comprometimento renal, a exposição (AUC) é mais elevada em pacientes com SMD em comparação com indivíduos sadios (os ajustes de dose são recomendados para pacientes com Clcr < 60 mL/min; vide itens “Síndrome mielodisplásica” e “Uso em pacientes com função renal comprometida”).

Distribuição

In vitro, a ligação de [14C]-lenalidomida às proteínas plasmáticas é aproximadamente 29% em voluntários sadios e 23% em pacientes com mieloma múltiplo.

Lenalidomida está presente no sêmen (< 0,01% da dose) após a administração de 25 mg/dia e a mesma não é detectável no sêmen 3 dias após a interrupção do seu uso.

Metabolismo

In vitro, Lenalidomida não é um substrato metabólico das enzimas hepáticas. Lenalidomida na forma inalterada é o componente circulante predominante in vivo em humanos. Os dois metabólitos identificados são 5-hidróxilenalidomida e N-acetil-lenalidomida; cada um constitui menos que 5% dos níveis da substância na circulação.

Excreção

Após a administração oral única de [14C]-lenalidomida (25 mg) a voluntários sadios, aproximadamente 90% e 4% da dose radioativa são eliminadas na urina e nas fezes, respectivamente. Aproximadamente 82% da dose radioativa são excretadas como Lenalidomida, quase que exclusivamente pela via urinária. Hidróxi-lenalidomida e N-acetillenalidomida representam 4,59% e 1,83% da dose excretada, respectivamente. A depuração renal de Lenalidomida excede a taxa de filtração glomerular e, portanto, é no mínimo ativamente secretada até certo ponto.

Em pacientes com SMD, a excreção urinária de Lenalidomida inalterada em 24 horas pós-dose é, em média, aproximadamente 65% da dose administrada.

Nas doses recomendadas (5 a 25 mg/dia), a meia-vida plasmática é aproximadamente de 3 horas em voluntários sadios e variou de 3 a 5 horas em pacientes com MM ou SMD.

Farmacocinética em crianças

Não existem dados disponíveis.

Farmacocinética em idosos

Não foram conduzidos estudos clínicos dedicados para avaliar a farmacocinética de Lenalidomida em idosos. As análises farmacocinéticas da população incluíram pacientes com idades que variaram de 39 a 85 anos de idade e mostram que a idade não influencia a disponibilidade de Lenalidomida. Considerando que pacientes idosos são mais propensos a apresentar uma diminuição na função renal, recomenda-se cautela na seleção de dose e a monitorização da função renal.

Farmacocinética no comprometimento renal

A farmacocinética de Lenalidomida foi estudada em pacientes com comprometimento renal em decorrência de condições não malignas. Neste estudo, 5 pacientes com comprometimento leve da função renal (Clcr 56-74 mL/min), 6 pacientes com comprometimento moderado da função renal (Clcr 33-46 mL/min), 6 pacientes com comprometimento grave da função renal (Clcr 17-29 mL/min), e 6 pacientes com nefropatia em estágio terminal com necessidade de diálise, receberam uma dose oral única de 25 mg de Lenalidomida. Como comparador de grupo controle, 7 indivíduos sadios em idade similar com função renal normal (Clcr 83-145 mL/min) também receberam uma dose oral única de 25 mg de Lenalidomida. Os resultados deste estudo mostraram que a farmacocinética de Lenalidomida foi similar em pacientes com comprometimento leve de Clcr 56-74 mL/min e indivíduos sadios.

Pacientes com comprometimento moderado e grave apresentaram um aumento de 3 vezes na meia-vida e uma redução de 66% a 75% na depuração em comparação com indivíduos sadios. Pacientes em hemodiálise apresentaram um aumento de aproximadamente 4,5 vezes na meia-vida e uma redução de 80% na depuração em comparação com indivíduos sadios. Aproximadamente 30% do medicamento no organismo foram removidos em uma sessão de diálise de 4 horas. É recomendado ajuste da dose inicial de Lenalidomida em pacientes com comprometimento moderado a grave (Clcr < 60 mL/min) e em pacientes sob diálise.

Farmacocinética no comprometimento hepático

As análises farmacocinéticas da população incluíram pacientes com comprometimento hepático leve (N = 16, bilirrubina total > 1,0 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > LSN) e mostraram que o comprometimento hepático leve não influencia a disponibilidade de Lenalidomida. Não existem dados disponíveis para pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

Outros fatores intrínsecos

As análises farmacocinéticas da população mostraram que o peso corporal (33-135 kg), sexo, raça e tipo de malignidade hematológica (MM e SMD) não apresentam um efeito clinicamente relevante sobre a depuração de Lenalidomida em pacientes adultos.

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Características do medicamento

Revlimid^® 5 mg

Revlimid^® 5 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase branca, com a gravação “REV” de um lado e “5 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid^® 10 mg

Revlimid^® 10 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, verde azulada e amarela clara, com a gravação “REV” de um lado e “10 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid^® 15 mg

Revlimid^® 15 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase branca e azul clara, com a gravação “REV” de um lado e “15 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid^® 20 mg

Revlimid^® 20 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, verde azulada e azul clara, com a gravação “REV” de um lado e “20 mg” do outro em tinta preta.

Revlimid^® 25 mg

Revlimid^® 25 mg apresenta-se na forma de cápsula dura opaca, branca a quase branca, com a gravação “REV” de um lado e “25 mg” do outro em tinta preta.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Proibido para mulheres grávidas.

Este medicamento pode causar o nascimento de crianças sem braços e sem pernas.

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Este medicamento não provoca aborto e não evita filhos.

MS – 1. 0180.0410

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Tais Helena Daronco Conti
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