Bula do Erbitux

Erbitux^® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático RAS não mutado:

• Em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou com oxaliplatina mais 5- fluoruracila e ácido folínico em infusão contínua;
• Como agente único em pacientes que tenham falhado à terapia baseada em oxaliplatina e irinotecano, e que sejam intolerantes ao irinotecano.

Erbitux^® é indicado, em combinação com encorafenibe, para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático (CCR) com mutação BRAF V600E, que tenham recebido terapia sistêmica prévia.

Erbitux^® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço:

• Em combinação com radioterapia para doença localmente avançada em pacientes que, de acordo com critério médico, não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia;
• Em combinação com quimioterapia baseada em platina para doença recidivada e/ou metastática.

O cetuximabe, a substância ativa do produto Erbitux^®, pertence a um grupo de medicamentos chamados anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem especificamente e se ligam a outras proteínas, chamadas antígenos. O cetuximabe se liga ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor –, em inglês), um antígeno que está presente na superfície de certas células tumorais. Como resultado desta ligação, a célula tumoral deixa de poder receber as mensagens necessárias para a sua proliferação, sobrevida e disseminação.

Não utilize Erbitux^®:

• Se você alguma vez teve reação grave de hipersensibilidade (alérgica) ao cetuximabe;
• Possui tumor RAS mutado, ou se o status RAS do seu tumor for desconhecido.

O tratamento com Erbitux^® deve ser supervisionado por um médico com experiência no uso de medicamentos contra o câncer. Durante cada infusão e pelo menos após 1 hora do final da mesma, o seu estado físico será monitorado regularmente para a detecção precoce de possíveis reações adversas relacionadas à infusão.

Pré-tratamento

Antes da administração da primeira dose, você deve receber um medicamento antialérgico, com o objetivo de minimizar os riscos de uma reação alérgica. Esta pré-medicação é recomendada para todas as infusões subsequentes, de acordo com a orientação do seu médico.

Posologia e administração

Erbitux^® é geralmente administrado uma vez por semana, por via endovenosa. É pronto para uso, podendo também ser diluído. O seu médico irá calcular a dose adequada de Erbitux^® para o seu caso, de acordo com a sua área de superfície corporal. A dose inicial é de 400 mg/m² de área de superfície corporal, que deve ser administrada por infusão durante aproximadamente 2 horas.

Cada dose subsequente será de 250 mg/m² , administrada por infusão durante aproximadamente 1 hora. Erbitux^® não deve ser administrado a uma velocidade de infusão superior a 10 mg/min. Instruções detalhadas para o seu médico e enfermeira sobre como preparar Erbitux^® estão incluídas na Bula para Profissionais de Saúde.

Duração do tratamento

Erbitux^® é geralmente administrado em infusão uma vez por semana. A duração do tratamento pode variar, conforme sua doença, assim como de pessoa para pessoa. O seu médico discutirá com você a duração do seu tratamento com Erbitux^®.

Associação com outros tratamentos anticancerígenos

Caso receba Erbitux^® em combinação com outros medicamentos contra o câncer, estes medicamentos devem ser administrados pelo menos 1 hora após o final da infusão com cetuximabe.

Caso receba Erbitux^® em combinação com radioterapia, o tratamento com Erbitux^® geralmente tem início uma semana antes da radioterapia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Erbitux^® é um medicamento para uso exclusivamente hospitalar e seu uso é de inteira responsabilidade da equipe médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Erbitux^® pode causar reações secundárias relacionados à infusão. Estas reações podem ser de natureza alérgica. Leia “Reações relacionadas à infusão” na seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Erbitux?", uma vez que estas reações podem ter consequências graves, inclusive com risco de vida. Estas reações adversas normalmente ocorrem durante a infusão, na primeira hora após o seu início ou, algumas vezes, após esse período. Para identificar precocemente tais reações, suas condições gerais serão checadas regularmente durante cada infusão com Erbitux^® e por pelo menos 1 hora após a mesma.

É mais provável que ocorram reações alérgicas graves se você for alérgico a carne vermelha, picadas de carrapatos ou tiver apresentado resultados positivos em testes laboratoriais para certos anticorpos. O seu médico irá discutir com você as medidas apropriadas.

Erbitux^® pode causar reações secundárias relacionados com a pele. O seu médico discutirá com você a necessidade de medidas preventivas ou tratamento precoce. Leia “Reações relacionadas à pele” na seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Erbitux?" para mais detalhes, uma vez que algumas reações cutâneas podem ter consequências graves, incluindo situações de risco de vida.

Se você tem problemas cardíacos, o seu médico irá discutir se pode receber Erbitux^® em associação com outros medicamentos anticancerígenos, especialmente se tem 65 anos de idade ou mais.

Erbitux^® pode causar efeitos secundários relacionados com a visão. Informe o seu médico se tiver problemas agudos ou agravados nos olhos, tais como visão turva, dor nos olhos, olhos vermelhos e/ou secura ocular grave, se tiver tido estes problemas no passado ou se usa lentes de contato. O seu médico discutirá com você a necessidade de consultar um especialista.

Caso você receba Erbitux^® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que incluam compostos de platina, é provável que a sua contagem de glóbulos brancos seja reduzida. Por isso, seu médico monitorará o seu sangue e a sua condição geral, observando qualquer sinal de infecção.

Caso você receba Erbitux^® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que incluam fluoropirimidinas, há uma maior possibilidade de você sofrer problemas cardíacos, com risco de vida. Seu médico irá discutir com você sobre a necessidade de algum cuidado especial.

Utilizando com outros medicamentos

Informe seu médico caso esteja utilizando ou tenha utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Gravidez

Informe ao seu médico se estiver grávida ou se não utilizar um método de contracepção eficaz (converse com seu médico se não tiver certeza). O seu médico discutirá com você os riscos e benefícios da utilização de Erbitux^® nestas situações.

Aleitamento

Não amamente seu bebê durante o período de tratamento com Erbitux^®, nem durante dois meses após a última dose.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não dirija ou opere máquinas se você apresentar algum sintoma relacionado ao tratamento que afete sua capacidade de concentração e reação.

Como todos os medicamentos, Erbitux^® pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todos os pacientes.

As principais reações adversas ao Erbitux^® são as reações relacionadas à infusão e reações relacionadas à pele:

Reações relacionadas à infusão

• Ao menos 10 em cada 100 pacientes serão provavelmente acometidos por esse tipo de reação; 1 em 100 pacientes podem ter reações graves. Estas reações podem ser de natureza alérgica e ocorrem geralmente durante a infusão, na primeira hora após o seu início, ou algumas vezes após esse período.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre;
• Calafrios;
• Tonturas;
• Dificuldade para respirar.

Informe o seu médico o mais rapidamente possível caso estas reações ocorram. Ele poderá considerar uma redução da velocidade de infusão do Erbitux^® para controlar esses sintomas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dificuldades graves de respiração que se desenvolvam rapidamente;
• Urticária;
• Dores no peito (sintomas de reações adversas no seu coração);
• Desmaio.

Comunique imediatamente ao seu médico, uma vez que estes efeitos adversos podem ter consequências graves, incluindo riscos de morte em casos raros, e necessitam atenção médica imediata. Nestes casos, o tratamento com Erbitux^® deve ser interrompido.

Reações relacionadas à pele

• Ao menos 80 em cada 100 pacientes podem apresentar reações adversas envolvendo a pele.

Em cerca de 15 de cada 100 destes pacientes essas reações tendem a ser graves. A maioria destes efeitos indesejáveis desenvolve-se durante as três primeiras semanas de tratamento.

Eles geralmente desaparecem com o tempo, após a interrupção do tratamento com o Erbitux^®.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações da pele do tipo acne;
• Coceira;
• Pele seca;
• Descamação;
• Crescimento excessivo de pelos;
• Alterações nas unhas como, por exemplo, inflamação dos tecidos que se encontram debaixo das unhas.

Informe imediatamente seu médico caso observe alterações extensas na pele, porque pode ser necessário alterar a dose de Erbitux^® ou o período entre as infusões. Se as reações cutâneas reaparecerem após várias reduções de dose, o seu médico decidirá se o tratamento deve ser interrompido.

Caso observe que o estado das áreas da pele já afetadas piorou, fale com seu médico, especialmente se sentir sintomas gerais de infecção como febre e cansaço. Estes sinais podem indicar uma infecção de pele que pode ter consequências graves, incluindo situações com risco de morte.

Outros efeitos indesejáveis

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação do revestimento do intestino, da boca e do nariz que podem causar hemorragias nasais em alguns pacientes;
• Diminuição dos níveis sanguíneos de magnésio;
• Aumento dos níveis sanguíneos de certas enzimas hepáticas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Cansaço;
• Irritação e vermelhidão nos olhos;
• Diarreia;
• Desidratação, que pode ocorrer devido à diarreia ou à redução da ingestão de líquidos;
• Enjoo;
• Vômito;
• Perda de apetite, que pode causar perda de peso;
• Redução dos níveis de cálcio no sangue.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Coágulos nas veias das pernas;
• Coágulos nos pulmões;
• Inflamação nas pálpebras ou parte anterior do olho.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial, que pode ser fatal).

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações cutâneas graves, nas quais os pacientes podem apresentar bolhas ou descamação da pele (Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica).

Reações de frequência desconhecida

• Meningite asséptica (inflamação do revestimento do cérebro).

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença recidivada e/ou metastática) em combinação com quimioterapia baseada em platina:

Caso você receba Erbitux^® em combinação com outros medicamentos anticancerígenos que incluam platina, é provável que a sua contagem de glóbulos brancos seja reduzida. Isso pode levar a complicações infecciosas, incluindo condições de risco de vida, especialmente se você tiver reações cutâneas, inflamação da mucosa do intestino e da boca ou diarreia. Entre imediatamente em contato com o seu médico caso você tenha sinais gerais de infecção, como febre e cansaço.

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença recidivada e/ou metastática) em combinação com as fluoropirimidinas:

Caso você receba Erbitux^® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que contenham fluoropirimidinas, é mais provável que possam ocorrer os seguintes efeitos indesejáveis causados por estes medicamentos:

• Dor no peito;
• Parada cardíaca;
• Insuficiência cardíaca;
• Vermelhidão e inchaço nas palmas das mãos ou das plantas dos pés – que podem causar descamação da pele (síndrome mão-pé).

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença localmente avançada) em combinação com radioterapia:

Caso você receba Erbitux^® com radioterapia, alguns dos efeitos indesejáveis que você pode apresentar podem estar relacionados com a combinação, como:

• Inflamação da mucosa do intestino e boca;
• Reações da pele típicas da radioterapia;
• Dificuldade de engolir;
• Redução do número de glóbulos brancos.

Câncer colorretal (doença metastática com mutação BRAF V600E) em combinação com encorafenibe:

• Não foram identificadas novas reações adversas ou aumento significativo daquelas atualmente conhecidas com Erbitux^® ou encorafenibe. Caso você receba Erbitux^® em combinação com encorafenibe, certifique-se de que você também leu a bula de encorafenibe.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável para infusão endovenosa 5 mg/mL

• Frasco com 20 mL.
• Frasco com 100 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco de solução injetável de Erbitux^® contém:

5 mg/mL de cetuximabe.

Excipientes: cloreto de sódio, glicina, polissorbato 80, ácido cítrico monoidratado, hidróxido de sódio 1M e água para injetáveis.

Há, até o momento, experiência limitada com uma dose única superior a 400 mg/m² de superfície corporal ou administrações semanais de doses acima de 250 mg/m² de superfície corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de utilizar Erbitux^® em combinação com encorafenibe, você deve ter o diagnóstico de câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E confirmado por um teste validado.

Caso você receba Erbitux^® em associação com outros medicamentos anticancerígenos, alguns dos efeitos que você pode ter podem estar relacionados à associação ou a outros medicamentos. Portanto, certifique-se de que você também leu a bula dos outros medicamentos.

Caso você receba Erbitux^® em combinação com outros medicamentos anticancerígenos que incluam platina, é provável que a sua contagem de glóbulos brancos seja reduzida. Isso pode levar a complicações infecciosas, incluindo condições de risco de vida, especialmente se você tiver reações cutâneas, inflamação da mucosa do intestino e da boca ou diarreia. Entre imediatamente em contato com o seu médico caso você tenha sinais gerais de infecção, como febre e cansaço.

Caso você receba Erbitux^® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que contenham fluoropirimidinas, é mais provável que possam ocorrer os seguintes efeitos indesejáveis causados por estes medicamentos:

• Dor no peito;
• Parada cardíaca;
• Insuficiência cardíaca;
• Vermelhidão e inchaço nas palmas das mãos ou das plantas dos pés – que podem causar descamação da pele (síndrome mão-pé).

Caso você receba Erbitux^® com radioterapia, alguns dos efeitos indesejáveis que você pode apresentar podem estar relacionados com a combinação, como:

• Inflamação da mucosa do intestino e boca;
• Reações da pele típicas da radioterapia;
• Dificuldade de engolir;
• Redução do número de glóbulos brancos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Câncer colorretal

Um ensaio diagnóstico (EGFR pharmDx™) foi utilizado para a detecção imunohistoquímica da expressão de EGFR em material tumoral. Aproximadamente 75% dos pacientes com carcinoma colorretal metastático selecionados para os estudos clínicos possuíam tumor com expressão de EGFR e, portanto, foram considerados elegíveis ao tratamento com cetuximabe.

Dados de estudos demonstram que pacientes portadores de câncer colorretal com RAS não-mutado têm uma chance significativamente maior de se beneficiarem do tratamento com cetuximabe ou da combinação de cetuximabe com quimioterapia.

O cetuximabe foi investigado como agente isolado ou em combinação com agentes antineoplásicos em 6 estudos clínicos controlados randomizados e em diversos estudos complementares. Cinco estudos randomizados investigaram um total de 3.734 pacientes com câncer colorretal metastático, nos quais a expressão de EGFR era detectável e que apresentavam status de desempenho ECOG ≤ 2. A maior parte dos pacientes incluídos possuía status de desempenho ECOG ≤ 1. O sexto estudo investigou 665 pacientes com mutações BRAF V600E. Em todos os estudos, o cetuximabe foi administrado conforme descrito na seção “Como usar o Cetuximabe?”.

O status do gene KRAS foi reconhecido como um fator preditivo para o tratamento com cetuximabe em 4 dos estudos controlados randomizados. O status de mutação do KRAS foi avaliado em 2.072 pacientes. Foram realizadas análises adicionais para o estudo EMR 62 202- 047, nas quais também foram determinadas mutações nos genes RAS (NRAS e KRAS), além da mutação KRAS no exon 2. Somente no estudo EMR 62 202-007, não foi possível uma análise.

FIRE-3, um estudo clínico fase III patrocinado pelo investigador, comparou o tratamento de FOLFIRI em combinação com cetuximabe ou bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm KRAS selvagem no exon 2. Outras análises post-hoc sobre mutações em outros genes RAS além do exon 2 de KRAS foram avaliadas.

O cetuximabe em combinação com quimioterapia

EMR 62 202-013

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que não receberam tratamento prévio para doença metastática comparou a combinação de cetuximabe e irinotecano mais 5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFIRI) infusional (599 pacientes) versus mesma quimioterapia isolada (599 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 63% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS. Para a avaliação do status de RAS foram determinadas outras mutações, além das mutações no exon 2, do gene KRAS, em todas as amostras de tumores avaliáveis na população com KRAS não mutado. A população com RAS mutado consiste de pacientes com mutações conhecidas de KRAS, assim como outras mutações de RAS identificadas.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo:

---	População RAS não-mutado		População RAS mutado
Variável/estatística	Cetuximabe + FOLFIRI	FOLFIRI	Cetuximabe + FOLFIRI	FOLFIRI
	(N=178)	(N=189)	(N=246)	(N=214)
OS
Meses, mediana (IC95%)	28,4 (24,7; 31,6)	20,2 (17,0; 24,5)	16,4 (14,9; 18,4)	17,7 (15,4; 19,6)
Hazard Ratio (IC95%)	0,691 (0,543; 0,879)		1,049 (0,860; 1,281)
Valor p	0,0024		0,6355
PFS
Meses, mediana (IC95%)	11,4 (10,0; 14,6)	8,4 (7,4; 9,4)	7,4 (6,4; 8,0)	7,5 (7,2; 8,5)
Hazard Ratio (IC95%)	0,556 (0,406; 0,761)		1,098 (0,852; 1,415)
Valor p	0,0002		0,4696
ORR
% (IC95%)	66,3 (58,8; 73,2)	38,6 (31,7; 46,0)	31,7 (25,9; 37,9)	36,0 (29,6; 42,8)
Odds ratio (IC95%)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
Valor p	< 0,0001		0,3970

IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecano + 5-fluorouracila/ácido folínico infusional, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida sem progressão.

Na população geral com RAS não mutado, a adição de cetuximabe a irinotecano + 5- fluorouracil/ácido folínico infusional (FOLFIRI) melhorou significativamente o tempo de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva.

EMR 62 202-047

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que não receberam tratamento prévio para doença metastática comparou a combinação de cetuximabe e oxaliplatina + infusão contínua de 5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFOX4) (169 pacientes) versus a mesma quimioterapia isolada (168 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 57% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS. Para a avaliação do status de RAS foram determinadas outras mutações, além das mutações no exon 2, do gene KRAS, em todas as amostras de tumores avaliáveis na população com KRAS não mutado. A população com RAS mutado consiste de pacientes com mutações conhecidas de KRAS, assim como outras mutações de RAS identificadas.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo:

---	População RAS não-mutado		População RAS mutado
Variável/estatística	Cetuximabe + FOLFOX	FOLFOX4	Cetuximabe + FOLFOX	FOLFOX
	(N=38)	(N=49)	(N=92)	(N= 75)
OS
Meses, mediana (IC95%)	19,8 (16,6; 25,4)	17,8 (13,8; 23,9)	13,5 (12,1; 17,7)	17,8 (15,9; 23,6)
Hazard Ratio (IC95%)	0,937 (0,563; 1,558)		1,291 (0,905; 1,842)
Valor p	0,8002		0,1573
PFS
Meses, mediana (IC95%)	12,0 (5,8; NE)	5,8 (4,7; 7,9)	5,6 (4,4; 7,5)	7,8 (6,7; 9,3)
Hazard Ratio (IC95%)	0,533 (0,272; 1,042)		1,541 (1,037; 2,289)
Valor p	0,0615		0,0309
ORR
% (IC95%)	57,9 (40,8; 73,7)	28,6 (16,6; 43,3)	37,0 (27,1; 47,7)	50,7 (38,9; 62,4)
Odds ratio (IC95%)	3,302 (1,375; 8,172)		0,508 (0,311; 1,080)
Valor p	0,0084		0,0865

IC =intervalo de confiança, FOLFOX4 = oxaliplatina + 5-fluorouracila/ácido folínico em infusão contínua, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão. NE = não estimável.

FIRE-3

Combinação em primeira linha de cetuximabe com FOLFIRI. O estudo FIRE-3 é um estudo fase III multicêntrico randomizado head-to-head com 5-fluorouracil, ácido folínico e irinotecano (FOLFIRI) combinado com cetuximabe ou bevacizumabe em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) KRAS exon-2 não mutado. Foi realizada análise retrospectiva de subgrupo de 592 pacientes com CCRm KRAS exon-2 não mutado. Nesta análise, amostras de tumores de 407 pacientes com status KRAS exon-2 não mutado (códons 12/13) puderam ser testadas por pirosequenciamento para mutações adicionais RAS em KRAS exon-3 (códons 59/61) e exon-4 (códons 117/146) e NRAS exon2 (códons 12/13), exon-3 (códons 59/61) e exon-4 (códons 117/146), de forma a avaliar o efeito sobre a taxa de resposta objetiva (ORR), o tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) em ambos os braços de tratamento.

Os 342 pacientes dentro do subgrupo com RAS não-mutado apresentou ORR maior com cetuximabe + FOLFIRI em relação aos pacientes que receberam bevacizumabe + FOLFIRI. A OS foi prolongada no braço cetuximabe no subgrupo RAS não-mutado. A PFS mostrou ligeiramente também mais benefícios nos indivíduos com RAS não-mutado sob tratatamento com cetuximabe+FOLFIRI.

Nenhum benefício foi observado sobre todos os endpoints de eficácia nos indivíduos com tumores RAS mutados no braço cetuximabe+FOLFIRI. Estes dados sugerem ser improvável que indivíduos com mutações NRAS/KRAS além de KRAS exon-2 se beneficiem a partir de tratamento anti-EGFR.

Os dados de eficácia deste estudo são resumidos na tabela abaixo:

Variável/estatística	População RAS não-mutado		População RAS mutado
	Cetuximabe + FOLFIRI	Bevacizumabe + FOLFIRI	Cetuximabe + FOLFIRI	Bevacizumabe + FOLFIRI
	(N=171)	(N=171)	(N=92)	(N=86)
OS
Meses, mediana (IC95%)	33,1 (24,5; 39,4)	25,6 (22,7; 28,6)	20,3 (16,4; 23,4)	20,6 (17,0; 26,7)
Hazard Ratio (IC95%)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
Valor p	0,011		0,60
PFS
Meses, mediana (IC95%)	10,4 (9,5; 12,2)	10,2 (9,3; 11,5)	7,5 (6,1; 9,0)	10,1 (8,9; 12,2)
Hazard Ratio (IC95%)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,98; 1,78)
Valor p	0,54		0,085
ORR
% (IC95%)	65,5 (57,9; 72,6)	59,6 (51,9; 67,1)	38,0 (28,1; 48,8)	51,2 (40,1; 62,1)
Odds Ratio (IC95%)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
Valor p	0,32		0,097

IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecano + 5-fluorouracila/ácido folínico infusional, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

CA225006

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento inicial associado com oxaliplatina + fluoropirimidina para doença metastática comparou a combinação de cetuximabe e irinotecano (648 pacientes) com irinotecano como agente isolado (650 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 64% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS.

Não pôde ser demonstrada diferença significativa no tempo total de sobrevida neste estudo. Seguindo a progressão da doença, o tratamento com agentes anti-EGFR foi iniciado em 50% dos pacientes do braço irinotecano-isolado, o que impactou principalmente em resultados de sobrevida. A taxa de resposta objetiva e o tempo de sobrevida livre de progressão melhoraram significativamente com cetuximabe. Entretanto, como não foi conduzida uma revisão independente dos dados de imagem, estes resultados devem ser interpretados com cautela.

EMR 62 202-007

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático após falha no tratamento baseado em irinotecano para doença metastática como último tratamento antes do início do estudo comparou a combinação de cetuximabe + irinotecano (218 pacientes) versus a monoterapia com cetuximabe (111 pacientes). A combinação de cetuximabe com irinotecano comparada ao cetuximabe isolado reduziu o risco total de progressão da doença em 46% e aumentou significativamente a taxa de resposta. No estudo randomizado, o aumento do tempo total de sobrevida não foi estatisticamente significativo; entretanto, no tratamento de acompanhamento, aproximadamente 50% dos pacientes do tratamento do braço cetuximabe-isolado receberam uma combinação de cetuximabe + irinotecano após a progressão da doença, que pode ter influenciado o tempo total de sobrevida.

O Cetuximabe como agente isolado

CA225025

Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento prévio baseado em oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina para doença metastática comparou a adição de cetuximabe como agente isolado em combinação ao melhor tratamento de suporte (best supportive care - BSC) (287 pacientes) versus o melhor tratamento de suporte (285 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutado compreendeu 58% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS.

Os dados de eficácia deste estudo são resumidos na tabela abaixo:

Variável/estatística	População KRAS não-mutado		População KRAS mutado
	Cetuximabe + BSC	BSC	Cetuximabe + BSC	BSC
	(N=117)	(N=113)	(N=81)	(N=83)
OS
Meses, mediana (IC95%)	9,5 (7,7; 10,3)	4,8 (4,2; 5,5)	4,5 (3,8; 5,6)	4,6 (3,6; 5,5)
Hazard Ratio (IC95%)	0,552 (0,408; 0,748)		0,990 (0,705; 1,389)
Valor p	< 0,0001		0,9522
PFS
Meses, mediana (IC95%)	3,7 (3,1; 5,1)	1,9 (1,8; 2,0)	1,8 (1,7; 1,8)	1,8 (1,7; 1,8)
Hazard Ratio (IC95%)	0,401 (0,299; 0,536)		1,002 (0,732; 1,371)
Valor p	< 0,0001		0,9895
ORR
% (IC95%)	12,8 (7,4; 20,3)	0 (-)	1,2 (0,0; 6,7)	0 (-)
Valor p	< 0,001		0,314

BSC = melhor terapia de suporte, IC = intervalo de confiança, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

O cetuximabe em combinação com encorafenibe

Cetuximabe, em combinação com encorafenibe, foi avaliado em um estudo multicêntrico randomizado, controlado por comparador ativo, aberto (ARRAY 818-302 BEACON CCR). Os pacientes elegíveis apresentavam obrigatoriamente câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E que tivesse progredido após 1 ou 2 regimes anteriores. Os pacientes admitidos eram elegíveis para receber cetuximabe de acordo com a indicação aprovada localmente em relação ao status RAS do tumor.

Foi vetado o uso prévio de inibidores de RAF, inibidores de MEK ou inibidores de EGFR. A randomização foi estratificada pelo status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), uso anterior de irinotecano e cetuximabe.

Um total de 665 pacientes foram randomizados (1:1:1) para receber cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg por via oral diariamente (n = 220), ou cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg por via oral diariamente e binimetinibe 45 mg por via oral duas vezes ao dia (n = 224) ou controle (cetuximabe com irinotecano ou cetuximabe com irinotecano/5- fluorouracil/ácido folínico (FOLFIRI), n = 221). O tratamento foi mantido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os objetivos primários de eficácia foram a sobrevida global (OS) e a taxa de resposta global (ORR), avaliadas por um comitê de revisão central independente e cego (BIRC), comparando cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg versus controle. Outras medidas de eficácia estão resumidas na tabela abaixo.

A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo: 26 a 91), 47% eram do sexo masculino e 83% eram brancos. 51% dos pacientes apresentavam status de desempenho ECOG basal de 0 e 51% receberam irinotecano anteriormente. 46,8% dos pacientes tinham pelo menos 3 órgãos com comprometimento tumoral na linha de base.

A duração mediana da exposição foi de 3,2 meses em pacientes tratados com cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg, e 1,4 meses em pacientes tratados com cetuximabe/irinotecano ou cetuximabe/FOLFIRI (braço controle). Em pacientes tratados com a combinação cetuximabe e encorafenibe 300 mg, a intensidade da dose relativa mediana (IDR) foi de 98% para encorafenibe e 93,5% para cetuximabe. No braço controle, a IDR mediana foi de 85,4% para cetuximabe, 75,7% para irinotecano e no grupo de pacientes que receberam ácido folínico e 5-FU, a IDR mediana foi de 75,2% e 75%, respectivamente.

Cetuximabe, em combinação com encorafenibe 300 mg, demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS, ORR e PFS em comparação com o controle. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela e figuras abaixo.

Estudo ARRAY-818-302 BEACON CCR: Dados de eficácia:

---	Cetuximabe com encorafenibe	Cetuximabe com irinotecano ou cetuximabe com FOLFIRI (Controle)
Data do cut-off: 11 fevereiro 2019 (Análise primária)
OS
Número de pacientesa	220	221
Número de eventos (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Mediana, meses (IC 95%)	8,4 (7,5-11,0)	5,4 (4,8; 6,6)
Hazard Ratio (IC 95%)b,c (vs controle)	0,60 (0,41-0,88)	---
Valor pb,c	0,0002	---
Duração mediana de acompanhamento, meses (IC 95%)	7,6 (6,4; 9,20)	7,2 (6,1; 8,1)
ORR (pelo BIRC)
Número de pacientese	113	107
ORR n (%) (IC 95%)f	23 (20,4) (13,4; 29.0)	2 (1,9) (0,2; 6,6)
Valor pb,d,g	<0.0001	---
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%) (IC 95%)f	84 (74.3) (65.3, 82.1)	33 (30.8) (22.3, 40.5)
PFS (pelo BIRC)
Número de pacientesa	220	221
Número de eventos (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
PFS mediana, meses (IC 95%)	4,2 (37; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (IC 95%)b,c	0,40 (0,30; 0,55	---
Valor pb,d	< 0.0001	---
Análise atualizada, cut-off: 15 agosto 2019
OS
Número de pacientesa	220	221
Número de eventos (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, meses (IC 95%)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7.1)
HR (IC 95%)b (vs controle)	0,61 (0,48; 0,77)	---
Valor pb,d,h	< 0.0001	---
Duração média de acompanhamento, meses (IC 95%)	12.3 (11,1; 14,1)	12.9 (10,9; 14,6)
ORR (pelo BIRC)
Número de pacientesa	220	221
ORR n (%) (IC 95%)f	43 (19,5) (14,5; 25,4)	4 (1,8) (0,5; 4,6)
Valor pb,d,g,h	<0.0001	---
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%) (95% CI)f	167 (75,9) (69,7; 81,4)	69 (31,2) (25,2; 37,8)
PFS (pelo BIRC)
Número de pacientesa	220	221
Número de eventos (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
PFS mediana, meses (IC 95%)	4,3 (4,1; 5,5)	1,5 (1,5; 1,9)
HR (IC 95%)b Valor pb,d, h	0,44 (0,35; 0,55) < 0.0001	---

IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; HR = Hazard ratio; ORR = taxa de resposta objetiva; OS = sobrevida global; PR = resposta parcial; SD = doença estável, DCR: taxa de controle da doença (CR+PR+SD+Não-CR/Não-PD; Não-CR/Não-PD aplicável somente a pacientes com uma doença não mensurável que não alcançaram CR ou tiveram PD);

^a Fase randomizada 3, Conjunto completo de análise.
^b Estratificado por ECOG PS, fonte de cetuximabe, e uso anterior de irinotecano na randomização.
^c Intervalo de confiança repetido derivado usando limites Lan DeMets O’Brien-Fleming associados à fração de informação observada na análise interina.
^d Unilateral.
^e Entre os primeiros 331 pacientes randomizados.
^f Método de Clopper-Pearson.
^g Teste Cochran Mantel-Haenszel
^h Valor p nominal.

Estudo ARRAY-818-302 BEACON CCR: gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global (cut-off: 11 de fevereiro de 2019):

Estudo ARRAY-818-302 BEACON CCR: gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global (cut-off: 15 de agosto de 2019):

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

Não se efetuou a detecção imunohistoquímica da expressão do EGFR, já que mais de 90% dos pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço têm tumores que expressam o EGFR.

O cetuximabe em combinação com radioterapia para doença localmente avançada

EMR 62 202-006

Este estudo randomizado comparou a combinação de cetuximabe + radioterapia (211 pacientes) com radioterapia isoladamente (213 pacientes) em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado. O cetuximabe foi iniciado uma semana antes da radioterapia e administrado até ao fim do período de radioterapia.

Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:

Variável / estatística	Radioterapia + cetuximabe		Radioterapia isolada
---	(N=211)		(N=213)
Controle locorregional
Meses, mediana (IC95%)	24,4	(15,7; 45,1)	14,9	(11,8; 19,9)
Hazard Ratio (IC95%)	0,68 (0,52; 0,89)
Valor p	0,005
OS
Meses, mediana (IC95%)	49,0	(32,8; 62,6+)	29,3	(20,6; 42,8)
Hazard Ratio (IC95%)	0,74 (0,56; 0,97)
Valor p	0,032

IC = intervalo de confiança; OS = sobrevida global; um ‘+’ denota que o limite superior não foi atingido no ponto de cut-off.

Pacientes com bom prognóstico, como indicado pelo estágio do tumor, pelo nível de desempenho de Karnofsky (KPS) e pela idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando cetuximabe foi associado à radioterapia. Não pôde ser demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com KPS ≤ 80 e idade ≥ 65.

O uso de cetuximabe em combinação à quimioradioterapia ainda não foi adequadamente investigado. Deste modo, o balanço risco/benefício não foi determinado.

O cetuximabe em combinação com quimioterapia baseada em platina em doença recorrente e/ou metastática

EMR 62 202 002

Este estudo randomizado em pacientes com câncer de células escamosas de cabeça e pescoço que não receberam tratamento anterior com quimioterapia comparou a combinação de cetuximabe e cisplatina ou carboplatina + 5-fluorouracil infusional (222 pacientes) à mesma terapia isolada (220 pacientes). O braço tratado com cetuximabe consistiu de até 6 ciclos de quimioterapia baseada em platina + cetuximabe, seguido de cetuximabe como terapia de manutenção, até a progressão da doença.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela apresentada abaixo:

Variável / estatística	Cetuximabe + CTX (N=222)	CTX (N=220)
OS
Meses, mediana (IC 95%)	10,1 (8,6; 11,2)	7,4 (6,4; 8,3)
Hazard Ratio (IC 95%)	0,797 (0,644; 0,986)
Valor p	0,0362
PFS
Meses, mediana (IC 95%)	5,6 (5,0; 6,0)	3,3 (2,9; 4,3)
Hazard Ratio (IC 95%)	0,538 (0,431; 0,672)
Valor p	<0,0001
ORR
% (IC 95%)	35,6 (29,3; 42,3)	19,5 (14,5; 25,4)
Valor p	0,0001

IC = intervalo de confiança, CTX = quimioterapia baseada em platina, ORR = taxa de resposta objetiva, OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

Pacientes com bom prognóstico, de acordo com o indicado pelo estágio do tumor, KPS (Karnofsky performance status) e idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando cetuximabe foi adicionado à quimioterapia baseada em platina. Em contraste ao tempo de sobrevida livre de progressão, não pôde ser demonstrado benefício no tempo de sobrevida global em pacientes com KPS ≤ 80 e idade ≥ 65.

Imunogenicidade

O desenvolvimento de anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) é um efeito classe-específico dos anticorpos monoclonais quiméricos. Valores mensuráveis de HACA foram desenvolvidos em 3,4% dos pacientes estudados. Até hoje, não existem dados conclusivos sobre o efeito neutralizante sobre o cetuximabe. O aparecimento de HACA não está relacionado à ocorrência de reações de hipersensibilidade ou qualquer outro efeito indesejável relacionado ao cetuximabe.

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Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico, anticorpo monoclonal.
Código ATC: L01FE01.

Mecanismo de ação

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor -, em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 especificamente direcionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor. O cetuximabe induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. O cetuximabe também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)).

O Cetuximabe não se liga a outros receptores pertencentes à família HER.

O produto proteico do proto-oncogene RAS (sarcoma de rato) é um transdutor de sinal central downstream do EGFR. Em tumores, a ativação do RAS por EGFR contribui para o aumento da proliferação EGFR-mediada, sobrevivência e produção de fatores pró-angiogênicos.

RAS é uma das famílias de oncogenes mais frequentemente ativadas em carcinomas humanos. Mutações dos genes RAS em certos pontos preferenciais nos exons 2, 3 e 4 resultam em ativação constitutiva das proteinas RAS, independente da sinalização do EFGR.

No cenário de CCR BRAF mutante, a indução da ativação da via MAPK mediada por EGFR foi identificada como um mecanismo de resistência aos inibidores de BRAF. Combinações de um inibidor de BRAF e agentes direcionados ao EGFR demonstraram superar esse mecanismo de resistência em modelos não clínicos. A coadministração de cetuximabe e encorafenibe demonstrou melhorar a eficácia anti-tumoral em modelos não clínicos.

Farmacodinâmica

O cetuximabe inibe a proliferação e induz a apoptose de células tumorais humanas que expressam EGFR. O cetuximabe também inibe a produção de fator angiogênico por células tumorais, bloqueia a migração celular endotelial e provoca uma redução da revascularização tumoral e da metástase.

Farmacocinética

Administração

O cetuximabe é administrado por via intravenosa.

Distribuição

Observou-se que a farmacocinética das infusões endovenosas de cetuximabe é dose-dependente, quando administrado em doses semanais que variaram entre 5 e 500 mg/m² de superfície corporal.

Quando cetuximabe foi administrado a uma dose inicial de 400 mg/m² de superfície corporal, o volume médio de distribuição foi aproximadamente equivalente ao espaço vascular (2,9 L/m² numa faixa entre 1,5 e 6,2 L/m²).

O valor médio de Cmax foi de 185 ± 55 mcg/mL. O clearance médio foi de 0,022 L/h por m² de superfície corporal. A meia-vida de eliminação foi longa, com valores na faixa de 70 a 100 horas na dose-alvo.

A concentração no soro sanguíneo alcançou níveis estáveis após 3 semanas de monoterapia com Cetuximabe. As concentrações máximas médias de Cetuximabe foram de 155,8 mcg/mL por m² de superfície corporal na semana 3 e 151,6 mcg/mL na semana 8, ao passo que as concentrações mínimas médias foram de 41,3 e 55,4 mcg/mL, respectivamente.

Em um estudo de Cetuximabe administrado em combinação ao irinotecano, os níveis mínimos médios de Cetuximabe foram de 50 mcg/mL na semana 12 e 49,4 mcg/mL na semana 36.

Metabolismo/Eliminação

Diversas vias foram descritas como contribuintes do metabolismo de anticorpos. Todas estas vias envolvem a biodegradação do anticorpo a moléculas menores, tais como peptídeos pequenos ou aminoácidos.

Uma análise integrada de todos os estudos clínicos demonstrou que as características farmacocinéticas de cetuximabe não são influenciadas por raça, idade, sexo ou por função renal/hepática alterada.

Dados não-clínicos de segurança

Alterações de pele dose-dependentes foram os mais importantes dados encontrados em estudos de toxicidade animal, iniciando-se em níveis de dose equivalentes aos utilizados em humanos. Um estudo embrio-fetal de toxicidade em macacos Cynomolgus não revelou sinais de teratogenicidade. Entretanto, dependendo da dose, foi observada uma maior incidência de abortos.

Dados não-clínicos de genotoxicidade e tolerância local, incluindo vias acidentais de administração, revelaram que não há perigo específico para humanos.

Não foram realizados estudos formais em animais para estabelecer o potencial carcinogênico de cetuximabe ou para determinar seus efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

Não foram realizados estudos de toxicidade com a coadministração de cetuximabe e agentes quimioterápicos.

Não se dispõe, até o momento, de dados não-clínicos sobre o efeito de cetuximabe na cicatrização de feridas. Entretanto, em modelos pré-clínicos de cicatrização de feridas, inibidores EGFR seletivos da tirosina-quinase demonstraram retardar a cicatrização de feridas.

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