Bula do Evenity

O Evenity contém romosozumabe, um medicamento que ajuda a desenvolver ossos, tornando-os mais fortes e menos prováveis de quebrar.

O Evenity é indicado para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fratura, definido como histórico de fratura osteoporótica ou múltiplos fatores de risco para fratura; ou pacientes que falharam ou são intolerantes a outra terapia de osteoporose disponível.

Osteoporose é uma doença que torna os ossos finos e frágeis. A osteoporose é mais comum em mulheres após a menopausa. Muitos pacientes com osteoporose não apresentam sintomas, mas ainda correm risco de quebra dos ossos, devido ao seu enfraquecimento causado pela osteoporose.

O Evenity inibe uma proteína chamada esclerostina. Ao se ligar e evitar a atividade da esclerostina, o Evenity promove rapidamente o desenvolvimento ósseo e também diminui sua quebra. O efeito duplo do Evenity de desenvolvimento de novos ossos e também da diminuição da quebra de ossos existentes fortalecerá seus ossos, melhorará a massa e a estrutura óssea e diminuirá sua probabilidade de quebrar.

Não use o Evenity:

• Em caso de baixos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia). O médico que te acompanha pode dizer se seus níveis estão muito baixos.
• Se for alérgico ao Evenity ou a qualquer um dos outros ingredientes desse medicamento.

Você receberá o Evenity uma vez por mês. O Evenity é injetado sob a pele (subcutâneo) por uma pessoa adequadamente treinada em técnicas de injeção. É importante que você ou o seu cuidador não administre a injeção se não tiver recebido treinamento do médico ou do profissional de saúde.

Durante o tratamento com Evenity, você deve tomar cálcio e vitamina D, conforme orientado pelo médico.

Pergunte ao médico, se tiver mais alguma dúvida sobre o uso do medicamento.

Etapa 1: Prepare

Leia isso antes de injetar.

Para aplicar uma dose completa, injete duas seringas de 105 mg, uma após a outra.

A - Remova as duas seringas da caixa

• Coloque o dedo ou o polegar na borda da bandeja para prendê-la enquanto remove a seringa.
  
• Segure o cilindro da seringa para remover a seringa da bandeja.
  

Por motivos de segurança:

• Não segure a haste do êmbolo.
• Não segure a tampa cinza da agulha.
• Não remova a tampa cinza da agulha, até que esteja pronto para injetar.
• Não remova o suporte para os dedos. Ele faz parte da seringa.

Deixe as seringas em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes de injetar.

• Não coloque as seringas de volta na geladeira depois que tiverem atingido a temperatura ambiente.
• Não tente aquecer a seringa usando uma fonte de calor, como água quente ou micro-ondas.
• Não deixe as seringas sob luz direta do sol.
• Não agite as seringas.

Importante: Sempre segure a seringa preenchida pelo cilindro da seringa.

B - Inspecione a seringa

Sempre segure a seringa pelo cilindro da seringa.

Certifique-se de que o medicamento na seringa esteja límpido e incolor a amarelo-claro.

• Não use a seringa, se o medicamento estiver turvo ou descolorido ou contiver partículas.
• Não use a seringa se alguma parte dela parecer rachada ou quebrada.
• Não use a seringa se a tampa cinza da agulha estiver faltando ou não estiver presa com firmeza.
• Não use a seringa se a data de validade impressa no rótulo tiver passado.

De qualquer forma, use uma seringa nova e ligue para a Amgen no 0800 264 0800.

C - Reúna todos os materiais necessários para a injeção

• Lave bem as mãos com água e sabão.

Em uma superfície de trabalho limpa e bem iluminada, coloque:

• As duas seringas.
• Dois lenços com álcool.
• Duas bolas de algodão ou duas compressas de gaze.
• Dois curativos adesivos.
• Recipiente para descarte de objetos perfurocortantes.
  

D - Prepare e limpe dois locais de injeção, um para cada uma das duas injeções

Você pode fazer a aplicação em um dos seguintes locais do corpo:

• Parte anterior da coxa.
• Área do estômago (abdômen), exceto por uma área de 5 cm ao redor do umbigo.
• Área externa do braço.

Limpe os locais de injeção com lenços embebidos em álcool. Deixe a pele secar.

• Não toque nessa área novamente antes de injetar.
• Escolha um local diferente sempre que aplicar uma injeção. Se desejar usar o mesmo local de injeção, certifique-se de que não seja o mesmo ponto do local usado para uma injeção anterior.
• Não injete em áreas em que a pele está sensível, com hematomas, vermelha ou rígida.
• Evite injetar em manchas ou lesões de pele elevadas, espessas, vermelhas ou escamosas, ou em áreas com marcas de cicatrizes ou estrias.

Etapa 2: Prepare-se

E - Escolha a primeira seringa

• Puxe a tampa cinza da agulha, retirando-a quando estiver pronto para injetar.
  

É normal ver uma gota de líquido na extremidade da agulha.

• Não torça nem dobre a tampa cinza da agulha.
• Não coloque a tampa cinza da agulha de volta na seringa.
• Não remova a tampa cinza da agulha, até que esteja pronto para injetar.

Importante: Coloque a tampa da agulha no recipiente de descarte fornecido.

F - Pince o local da injeção para criar uma superfície firme

• Pince a pele firmemente entre o polegar e os dedos, criando uma área de cerca de cinco centímetros de largura.
  

Importante: Mantenha a pele pinçada durante a injeção.

Etapa 3: Injete

G - Mantenha a pele pinçada

• Com a tampa cinza da agulha removida, insira a agulha na pele em um ângulo de 45 a 90 graus;
  
• Não coloque o dedo na haste do êmbolo ao inserir a agulha.

H - Usando pressão lenta e constante, empurre a haste do êmbolo totalmente para baixo, até que ela pare de se mover

• Quando terminar, solte o polegar e levante gentilmente a seringa, retirando a agulha da pele.
  

Observação: Depois de remover a agulha da pele, o cilindro da seringa deve estar vazio.

Importante: Se parecer que o medicamento ainda está no cilindro da seringa, isso significa que você não administrou a injeção completa.

Etapa 4: Conclua

J - Descarte a seringa usada e a tampa cinza da agulha

• Coloque a seringa usada em um recipiente de descarte imediatamente depois do uso. Não jogue fora (descarte) a seringa no lixo doméstico.

Se você não tiver um recipiente de descarte, pode usar um recipiente doméstico:

• Feito de plástico resistente.
• Que pode ser fechado com uma tampa hermética resistente a perfurações, sem que os objetos cortantes possam sair.
• Que fique na vertical e estável durante o uso.
• Resistente a vazamentos.
• Adequadamente rotulado para avisar sobre os resíduos perigosos dentro do recipiente.

Quando o recipiente para descarte de objetos cortantes estiver quase cheio, você precisará seguir as diretrizes da comunidade para descartá-lo da forma correta. Pode haver leis estaduais ou locais sobre como descartar agulhas e seringas usadas.

• Não reutilize a seringa.
• Não recicle a seringa ou o recipiente para descarte de objetos cortantes nem jogue-os no lixo doméstico.

Importante: Sempre mantenha o recipiente de descarte de objetos perfurocortantes fora do alcance de crianças.

K- Examine o local da injeção

Se houver sangue, pressione uma bola de algodão ou uma gaze no local da injeção. Não esfregue o local da injeção. Aplique um curativo adesivo, se necessário.

L - Repita todas as etapas com a segunda seringa para injetar a dose total

Siga as instruções do médico, sempre observando as programações, doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do médico.

Se pular uma dose de Evenity, entre em contato com o médico, assim que possível, para agendar sua próxima dose. Depois disso, as injeções devem ser programadas todo mês, a partir da data da última injeção.

Em caso de dúvidas, peça orientação ao farmacêutico ou ao médico.

Converse com o profissional de saúde que te acompanha e discuta seu histórico médico, antes de usar o Evenity.

O Evenity pode causar baixos níveis de cálcio no sangue. Os sintomas de baixo nível de cálcio no sangue podem incluir espasmos, cãibras musculares e dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés ou ao redor da boca. Informe ao médico que te acompanha se notar algum desses sintomas. O médico pode prescrever cálcio e vitamina D para ajudar a evitar baixos níveis de cálcio no sangue, enquanto você toma o Evenity. Tome o cálcio e a vitamina D, de acordo com as instruções do médico.

Reações alérgicas graves podem acontecer com o uso do Evenity. Ligue para o médico ou peça ajuda médica imediatamente em caso de sintomas de reação alérgica, como erupções, urticária e inchaço, geralmente do rosto, boca, lábios, língua ou garganta, o que pode causar dificuldade de engolir ou respirar.

Ocorreram ataques cardíacos durante o tratamento com Evenity em estudos clínicos. Não se sabe se o Evenity causou esses ataques cardíacos. Ligue para o médico ou obtenha ajuda médica emergencial imediatamente em caso de sintomas de ataque cardíaco, como dor ou pressão no peito, falta de ar ou tontura. Ocorreram derrames durante o tratamento com Evenity em estudos clínicos. Não se sabe se o Evenity causou esses derrames. Ligue para o médico ou obtenha ajuda médica emergencial imediatamente em caso de sintomas de derrame, como dor de cabeça, dormência ou fraqueza no rosto, braço ou pernas, dificuldade para falar, mudanças de visão ou perda de equilíbrio. Antes de receber Evenity, diga ao seu médico se apresentou ataque cardíaco ou derrame, especialmente se ocorreu no último ano.

Ocorreram problemas graves nos ossos da mandíbula durante o tratamento com o Evenity em estudos clínicos. Não se sabe se o Evenity causou esses problemas nos ossos da mandíbula. O médico pode pedir que você procure seu dentista antes de começar o tratamento com Evenity. Pergunte ao médico ou ao dentista sobre como cuidar bem de sua boca. Entre em contato com seu médico e com seu dentista imediatamente se tiver problemas com a boca ou dentes, como dentes moles, dor ou inchaço ou feridas que não cicatrizam ou com secreção, pois podem ser sinais de problemas no osso da mandíbula.

Fraturas incomuns no osso da coxa ocorreram durante o tratamento com Evenity em estudos clínicos. Não se sabe se o Evenity causou essas fraturas comuns. Os sintomas desse tipo de fratura incluem dor nova ou incomum no quadril, virilha ou coxa. Informe ao médico que te acompanha, se notar algum desses sintomas.

Limitações de Uso

O efeito anabólico de Evenity diminui após 12 doses mensais da terapia. Portanto, a duração de uso de Evenity deve ser limitada a 12 doses mensais. Se a terapia para osteoporose permanecer justificada, deve-se considerar a terapia continuada com um agente antirreabsortivo.

Crianças e adolescentes

O uso de Evenity em crianças e adolescentes não foi estudado.

Gravidez e lactação

O Evenity não foi testado em mulheres grávidas. O Evenity não deve ser usado se você estiver grávida.

Não se sabe se o Evenity pode prejudicar o bebê no útero. Informe ao médico se estiver grávida; acha que pode estar grávida ou planeja engravidar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou doação de leite humano

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Não se sabe se o Evenity está presente no leite materno. Informe ao médico se estiver amamentando ou planejar fazê-lo. O médico a ajudará a decidir se deve parar a amamentação ou se deve parar de tomar o Evenity.

O tratamento com Evenity deve ser supervisionado por um médico especialista.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todos os medicamentos, o Evenity pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os apresentem.

Os possíveis efeitos colaterais do Evenity podem incluir:

Efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que usaram esse produto)

• Resfriado comum (infecção viral do trato respiratório superior);
• Dor nas articulações (artralgia).

Reações comuns (ocorrem em 1% a 10% dos pacientes que usaram esse medicamento)

• Reação alérgica (hipersensibilidade);
• Vermelhidão ou dor ao redor do local em que a injeção foi aplicada (reações do local da injeção);
• Inchaço de mãos, tornozelos ou pés (edema periférico);
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Dor no pescoço;
• Espasmos musculares.

Reações incomuns (ocorrem em 0,1% a 1% dos pacientes que usaram esse medicamento)

• Baixos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia).

Para obter mais informações, pergunte ao médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe ao médico ou cirurgião dentista. Informe também a empresa por meio do atendimento ao cliente.

Solução injetável 90 mg/mL

Em embalagens com 2 seringas preenchidas de 1,17 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida contém:

Excipientes: cálcio, acetado, sacarose, polissorbato 20, água de injeção, hidróxido de sódio a pH de 5,2.

Não há experiência com superdosagem com o Evenity.

Em caso de uso de grande quantidade desse medicamento, procure imediatamente assistência médica e traga a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Informe ao médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos e vendidos sem receita, vitaminas e suplementos herbais.

Informe ao médico ou cirurgião dentista se estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem conhecimento do médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Tratamento de osteoporose em mulheres na pós-menopausa

Estudo 1 (ARCH, controlado por alendronato) foi um estudo randomizado, duplo cego, controlado por alendronato, de 4093 mulheres na pós-menopausa com idades entre 55 e 90 anos (idade média de 74,3 anos), com acompanhamento médio de 33 meses.

Os valores médios basais do T score da coluna lombar, do quadril total e do colo femoral foram -2,96, - 2,80 e - 2,90, respectivamente, 96,1% das mulheres apresentaram fratura vertebral no momento basal e 99,8% das mulheres apresentaram fratura anteriormente. As mulheres foram randomizadas (1:1) para receber injeções subcutâneas mensais de Romosozumabe (N = 2046) ou alendronato semanal oral (N = 2047) durante 12 meses, com suplementação diária de cálcio e vitamina D. Depois de um período de 12 meses de tratamento, as mulheres nos dois grupos passaram a receber alendronato e permaneceram sem saber qual havia sido o tratamento na fase inicial do estudo (fase cega). A análise primária foi realizada quando todas as mulheres completaram a consulta do mês 24 do estudo e as fraturas clínicas foram confirmadas para pelo menos 330 mulheres, que ocorreram após um período médio de 33 meses do estudo.

Os desfechos primários de eficácia primária foram a incidência de uma nova fratura vertebral até o mês 24 e a incidência de fratura clínica (definida como a composição de fratura não vertebral e fratura vertebral clínica) na análise primária. Os desfechos secundários de eficácia incluíam a incidência de fraturas não vertebrais, fraturas do quadril e fraturas não vertebrais maiores na análise primária e alteração percentual dos níveis basais de DMO na coluna lombar, quadril total e colo femoral no mês 12 e no mês 24.

Efeito sobre novas fraturas vertebrais e clínicas

O Romosozumabe reduziu a incidência de nova fratura vertebral em 24 meses e de fratura clínica depois de uma média de 33 meses. O número de pacientes que apresentaram fratura vertebral e clínica foi consistentemente menor no grupo do Romosozumabe em períodos pré-especificados.

Consulte a Tabela 1 para obter dados completos.

Tabela 1 - O efeito do Romosozumabe sobre a incidência e o risco de novas fraturas vertebrais e clínicas

Para uma nova fratura vertebral, N1 = Número de pacientes no conjunto de análise primária para fraturas vertebrais.

^a A redução do risco absoluto é baseada no método de Mantel-Haenszel (nova fratura vertebral) ou no método de peso inverso (fratura clínica), que é ajustado para faixa etária, T score do quadril total no momento basal (≤ -2,5, > -2,5) e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
^b A redução do risco relativo é baseada no método de Mantel-Haenszel, ajustado para faixa etária, T-score de quadril total no momento basal (≤ -2,5, > -2,5) e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox, ajustado para faixa etária, T-score de quadril total e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal (fratura clínica)
^c O valor de p é baseado no modelo de regressão logística (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos de Cox (fratura clínica), ajustado para faixa etária, T-score de quadril total no momento basal e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
^d Os valores de p ajustados são baseados no procedimento de Hochberg e devem ser comparados a um nível de significância de 0,05.
^e NA: O desfecho não faz parte da estratégia de teste sequencial e, portanto, o ajuste do valor de p não é aplicável.

O Romosozumabe por 12 meses, seguido por alendronato por 12 meses, demonstrou um efeito persistente na redução da incidência de novas fraturas vertebrais (consulte a Figura 1).

Figura 1. Efeito do Romosozumabe sobre a incidência de novas fraturas vertebrais até o Mês 12 e o Mês 24

Efeito em outros tipos/grupos de fraturas

O Romosozumabe reduziu significativamente a incidência de fratura não vertebral depois de um acompanhamento médio de 33 meses. O Romosozumabe reduziu o número de pacientes que apresentaram fratura não vertebral, fratura do quadril e fraturas não vertebrais maiores, em comparação com alendronato, consistentemente em períodos pré-especificados. Consulte a Tabela 2 para obter dados completos.

Tabela 2 - Efeito do Romosozumabe sobre a incidência e o risco de fraturas

^a  A redução do risco absoluto é baseada no método de peso inverso (fratura clínica) ajustado para faixa etária, T-score de quadril total no momento basal (≤ -2,5, > -2,5) e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
^b A redução do risco relativo é baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox, com ajuste para faixas etárias, T-score do quadril total no momento basal e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
^c Valor de p baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox e ajustado para faixa etária, T-score de quadril total e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
^d O valor de p ajustado é baseado na função de Lan-DeMets e deve ser comparado a um nível de significância de 0,05.
^e Pélvis, fêmur distal, tíbia proximal, costelas, úmero proximal, antebraço e quadril, fratura do quadril, várias fraturas vertebrais novas ou agravadas e fratura clínica vertebral.
^f NA: O desfecho não faz parte da estratégia de teste sequencial e, portanto, o ajuste do valor de p não é aplicável.

As estimativas de Kaplan Meier da incidência cumulativa de fratura clínica, fratura não vertebral e fratura do quadril ao longo do tempo são mostradas na Figura 2 abaixo.

Figura 2. Incidência cumulativa de fraturas clínicas, não vertebrais e fratura do quadril

Efeito na densidade mineral óssea (DMO)

O Romosozumabe aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, em comparação com o alendronato, no mês 12. No mês 24, o tratamento de 12 meses com Romosozumabe, seguido de tratamento de 12 meses com o alendronato aumentou significativamente a DMO, em comparação com o alendronato sozinho por 24 meses na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral. O aumento da DMO com o Romosozumabe em comparação ao alendronato observado no mês 12 foi mantido no mês 24 (consulte a Tabela 3).

Tabela 3 - Mudança percentual média na DMO dos níveis basais até o mês 12 e o mês 24

^a Valor de-P < 0,001 com base em um modelo ANCOVA com ajuste para tratamento, faixa etária, presença de fratura vertebral grave nos níveis basais, valor de DMO nos níveis iniciais, tipo de máquina e valor de DMO de níveis basais por interação de tipo de máquina.

Um total de 167 pacientes participaram do subgrupo de imagem (conforme medido por densitometria) do subestudo Imaging e PK/BTM/Biomarker. O Romosozumabe resultou em aumentos progressivos da DMO em comparação ao momento basal já no Mês 6. As diferenças de DMO entre os grupos do Romosozumabe e do alendronato continuaram a aumentar no mês 12. Depois da transição para alendronato após o tratamento de 12 meses com Romosozumabe, as diferenças de DMO entre os grupos Romosozumabe-alendronato e alendronato-alendronato continuaram a aumentar no mês 18 e foram mantidas no mês 24 (consulte a Figura 3).

Foram observados efeitos consistentes da DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, independentemente da idade área geográfica e DMO no momento basal.

As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento aos 6 meses foram 7,6% na coluna lombar, 2,2% no quadril total e 2,9% no colo femoral.

As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento aos 12 meses foram 8,9% na coluna lombar, 3,7% no quadril total e 4,1% no colo femoral. Aos 18 meses, depois da transição para alendronato e depois de 12 meses de tratamento com Romosozumabe, as diferenças entre os grupos de tratamento Romosozumabe-alendronato e alendronato-alendronato foram de 9,3% na coluna lombar, 4,3% no quadril total e 5,4% no colo femoral. Aos 24 meses, o grupo Romosozumabe-alendronato manteve ganhos na DMO em comparação com o grupo alendronato-alendronato, com diferenças de tratamento de 9,4% na coluna lombar, 4,3% no quadril total e 5,3% no pescoço femoral.

Figura 3. Alteração percentual na DMO na coluna lombar, quadril total e pescoço femoral com relação aos níveis basais durante 24 meses

O Estudo 2 (ARCH, controlado por placebo) foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 7180 mulheres na pós-menopausa com idades entre 55 e 90 anos (idade média de 70,9 anos). Os scores T médios no momento basal da coluna lombar, do quadril total e do colo femoral foram -2,72, - 2,47 e - 2,75, respectivamente, e 18,3% das mulheres apresentaram fratura vertebral.

As mulheres foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de Romosozumabe (N = 3589) ou de placebo (N = 3591) uma vez por mês por 12 meses, com suplementação diária de cálcio e de vitamina D. Depois de um período de tratamento de 12 meses, as mulheres dos dois grupos fizeram a transição para denosumabe subcutâneo 60 mg (aberto) a cada 6 meses durante 12 meses, enquanto permaneciam sem saber qual tratamento haviam recebido no início do estudo (duplo-cego).

Os desfechos co-primários de eficácia foram a incidência de novas fraturas vertebrais até o mês 12 e até o mês 24. Os desfechos secundários de eficácia incluíram a incidência de fraturas clínicas (todas as fraturas sintomáticas, incluindo fraturas não vertebrais e vertebrais dolorosas), fraturas não vertebrais, fraturas vertebrais novas ou com piora, fraturas não vertebrais, fraturas do quadril e alteração percentual dos níveis basais de DMO na coluna lombar, quadril total e colo femoral e foram avaliados durante 24 meses.

Efeito sobre novas fraturas vertebrais e clínicas

O Romosozumabe reduziu significativamente a incidência de novas fraturas vertebrais até o mês 12 (p < 0,001), conforme mostrado na Tabela 4.

A redução do risco de fratura persistiu até o segundo ano em mulheres que receberam Romosozumabe durante o primeiro ano e fizeram a transição para o denosumabe, em comparação com as que fizeram a transição de placebo para o denosumabe (mês 24; p < 0,001).

O Romosozumabe também reduziu significativamente a incidência de fraturas clínicas até o mês 12 (consulte a Tabela 4 e a Figura 5 para ver o tempo para a primeira fratura clínica).

O Romosozumabe reduziu significativamente a incidência de fraturas clínicas, em comparação ao placebo até o mês 12. A incidência de fraturas clínicas até o mês 12 foi de 2,5% em mulheres tratadas com placebo, em comparação a 1,6% nas mulheres tratadas com Romosozumabe e a redução no risco relativo foi de 36% (95% IC: 11, 54; valor de p = 0,008). A incidência de fraturas clínicas até o mês 24 foi de 4,1% em mulheres que fizeram a transição do placebo para o denosumabe e 2,8% nas que fizeram a transição do Romosozumabe para o denosumabe, com uma redução de risco relativo de 33% (95% IC: 13, 48; valor nominal de p = 0,002; valor de p ajustado = 0,096).

Tabela 4 - O efeito do Romosozumabe sobre a incidência e sobre o risco de novas fraturas vertebrais e clínicas até o Mês 12 e o Mês 24

Para uma nova fratura vertebral, N1 = Número de pacientes no conjunto de análise primária para fraturas vertebrais.

^a A redução do risco absoluto é baseada no método de Mantel-Haenszel (nova fratura vertebral) ou no método de peso inverso (fratura clínica) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
^b A redução do risco relativo é baseada no método de Mantel-Haenszel (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (fratura clínica) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
^c Valor de p baseado no modelo de regressão logística (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (fratura clínica) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
^d Os valores de p ajustados são baseados no procedimento de Hochberg e no procedimento de teste de sequência fixa e devem ser comparados a um nível de significância de 0,05.

Figura 4. Efeito do Romosozumabe sobre a incidência de novas fraturas vertebrais até o Mês 12 e o Mês 24

Figura 5. Incidência cumulativa de fraturas clínicas até o Mês 24

Efeito em outros tipos/grupos de fraturas

Consulte a Tabela 5 para ver o efeito do Romosozumabe em outros tipos/grupos de fraturas até o Mês 24.

Tabela 5 - O efeito do Romosozumabe sobre a incidência e o risco de novas outros tipos/grupos de fraturas até o Mês 12 e o Mês 24

Para desfechos de fratura vertebral, N1 = Número de pacientes no conjunto de análise primária para fraturas vertebrais.

^a A redução do risco absoluto é baseada no método de Mantel-Haenszel (desfechos de fraturas vertebrais) ou no método de peso inverso (outros desfechos de fraturas), que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
^b A redução do risco relativo é baseada no método de Mantel-Haenszel (desfechos de fraturas vertebrais) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (outros desfechos de fraturas), que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
^c Valor de p baseado no modelo de regressão logística (desfechos de fraturas vertebrais) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (outros desfechos de fraturas) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
^d Os valores de p ajustados são baseados no procedimento de Hochberg e no procedimento de teste de sequência fixa e devem ser comparados a um nível de significância de 0,05.
^e NA: O desfecho não faz parte da estratégia de teste sequencial e, portanto, o ajuste do valor de p não é aplicável.

Efeito na densidade mineral óssea (DMO)

O Romosozumabe aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, em comparação com o placebo, no mês 12. Depois de 12 meses de tratamento, o Romosozumabe aumentou a DMO na coluna lombar em comparação aos níveis basais em 99% das mulheres na pós-menopausa. Noventa e dois por cento (92%) das mulheres tratadas com Romosozumabe atingiram pelo menos 5% de aumento com relação aos níveis basais de DMO na coluna lombar até o mês 12 e 68% ganharam 10% ou mais. Esses efeitos foram sustentados com a transição para outro tratamento de osteoporose. As mulheres que receberam o Romosozumabe por 12 meses seguido por denosumabe por 12 meses tiveram um aumento maior da DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral no mês 24, em comparação com as mulheres que receberam placebo por 12 meses, seguido por denosumabe por 12 meses (Tabela 6).

Foram observados efeitos consistentes da DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, independentemente da idade e da área geográfica e dos níveis basais de DMO.

Tabela 6 - Mudança percentual média na DMO dos níveis basais até o mês 12 e o mês 24

^a Número de mulheres randomizadas.
^b Valor de p < 0,001 com base em um modelo ANCOVA com ajuste para tratamento, faixa etária e níveis de fraturas vertebrais prevalentes, valor de DMO nos níveis basais, tipo de máquina e valor de DMO de níveis basais por interação de tipo de máquina. 

Nas mulheres em que a DMO foi avaliada no momento basal e a cada 6 meses, o Romosozumabe aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral em relação ao placebo nos meses 6 e 12. Depois da transição de Romosozumabe para denosumabe, a DMO continuou a aumentar até o mês 24. Em mulheres que fizeram a transição do placebo para o denosumabe, a DMO também aumentou com o uso de denosumabe. As diferenças da DMO alcançadas no mês 12 entre os pacientes que receberam Romosozumabe e os pacientes que receberam placebo foram mantidas, em geral, no mês 24, ao comparar pacientes que fizeram a transição de Romosozumabe para denosumabe com pacientes que fizeram a transição do placebo para o denosumabe (Figura 6).

As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento aos 6 meses foram 9,4% na coluna lombar, 4,3% no quadril total e 3,6% no colo femoral. As diferenças entre os grupos de tratamento depois de 12 meses foram 13,3% na coluna lombar, 6,9% no quadril total e 5,9% no colo femoral. Aos 18 meses, as mulheres que receberam o Romosozumabe, seguido por denosumabe, mantiveram ganhos de DMO em comparação com as mulheres que receberam placebo seguido por denosumabe, com diferenças de tratamento de 11,8% na coluna lombar, 6,8% no quadril total e 6,8% no colo femoral. Aos 24 meses, as mulheres que receberam o Romosozumabe, seguido por denosumabe, mantiveram ganhos em de DMO em comparação com as mulheres que receberam placebo seguido por denosumabe, com diferenças de tratamento de 12,6% na coluna lombar, 6,0% no quadril total e 6,0% no colo femoral.

Figura 6. Alteração percentual na DMO na coluna lombar, quadril total e pescoço femoral com relação aos níveis basais durante 24 meses

Histologia óssea e histomorfometria

Um total de 154 amostras de biópsia de osso da crista transilíaca foram obtidas de 139 mulheres na pós-menopausa com osteoporose no mês 2, mês 12 e/ou mês 24. Das biópsias obtidas, 154 (100%) foram adequadas para histologia qualitativa e 138 (89,6%) foram adequadas para avaliação completa de histomorfometria quantitativa. Avaliações qualitativas de histologia das pacientes tratadas com Romosozumabe mostraram arquitetura óssea normal e qualidade em todos os momentos. Não houve evidência de osso reticulado, defeitos de mineralização ou fibrose de medular.

39 amostras no mês 12 no grupo Romosozumabe, 14 amostras no mês 2 e 31 amostras no mês 12 no grupo placebo). No mês 2, em mulheres tratadas com Romosozumabe, os índices histomorfométricos de formação óssea em superfícies trabeculares e endocorticais foram aumentados devido a um aumento significativo na formação baseada em modelagem, sem nenhum efeito significativo na formação remodeladora. Esses efeitos na formação óssea foram acompanhados por uma diminuição nos índices de reabsorção óssea. No mês 12, os índices de formação e de reabsorção óssea diminuíram com o Romosozumabe, enquanto o volume ósseo e a espessura trabecular e cortical foram aumentados. As biópsias obtidas no mês 24 compararam o efeito do Romosozumabe por 12 meses seguido por denosumabe por 12 meses (18 amostras) com placebo seguido por denosumabe (21 amostras). No mês 24, os índices de remodelação óssea foram baixos e semelhantes nos dois grupos, consistentes com os efeitos do denosumabe.

Tratamento de osteoporose em mulheres em transição do tratamento com bisfosfonato

O Estudo 3 (STRUCTURE) foi um estudo randomizado, aberto de 436 mulheres na pós-menopausa nas idades de 56 a 90 anos (idade média de 71,5 anos) com a osteoporose em transição do tratamento com bisfosfonato para o Romosozumabe. Esse estudo avaliou a segurança e as alterações da DMO com densitometria durante 12 meses de tratamento com o Romosozumabe, comparado a 12 meses de tratamento com teriparatida. O estudo também avaliou a força do quadril estimada pela análise de elementos finitos (FEA, finite element analysis) em 12 meses, usando imagens quantitativas de tomografia computadorizada.

As mulheres inscritas tinham média de T-score basais da coluna lombar, do quadril total e do colo o femoral de –2,85, −2,24 e –2,46, respectivamente e um histórico de fratura não vertebral depois dos 50 anos de idade ou fratura vertebral em qualquer idade.

No mês 12, o Romosozumabe aumentou a DMO dos níveis basais em 9,8% (95% IC: 9,0, 10,5) na coluna lombar, 2,9% (95% IC: 2,5, 3,4) no quadril total e 3,2% (95% IC: 2,6, 3,8) no colo femoral. As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento em 12 meses em comparação com a teriparatida foram 4,4% (95% IC: 3,4, 5,4) na coluna lombar, 3,4% (95% IC: 2,8, 4,0) no quadril total e 3,4% no colo femoral (95% IC: 2,6, 4,2; valor de p < 0,0001 para todas as comparações).

No mês 12, o Romosozumabe aumentou a força estimada com relação aos valores iniciais em 2,5% (95% IC: 1,7, 3,2) no quadril total. A diferença de tratamento na força estimada no quadril total no mês 12 em comparação com a teriparatida foi 3,2% (95% IC: 2,1, 4,3; valor de p < 0,0001).

As reações adversas observadas nesse estudo geralmente foram consistentes com as observadas em mulheres que não fizeram a transição do tratamento com bisfosfonato.

Características Farmacológicas

Classe farmacológica: Inibidor de esclerostina.

Efeitos farmacodinâmicos

O Romosozumabe tem um efeito duplo sobre o osso, aumentando a formação óssea e diminuindo a reabsorção óssea. Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, o Romosozumabe aumentou o marcador de formação óssea, peptídeo de terminal (P1NP) tipo 1 N no início do tratamento, com um aumento de pico de aproximadamente 145% em relação ao placebo, 2 semanas depois de iniciar o tratamento, seguido por um retorno aos níveis de placebo no mês 9 e uma queda de aproximadamente 15% abaixo do placebo no mês 12. O Romosozumabe diminuiu o marcador de reabsorção óssea tipo 1, colágeno C-telopeptídeo (CTX) com uma redução máxima de aproximadamente 55% em relação ao placebo, 2 semanas depois de iniciar o tratamento. Os níveis de CTX permaneceram abaixo do placebo e estavam aproximadamente 25% abaixo do placebo no mês 12.

Depois da interrupção do tratamento com Romosozumabe em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, os níveis de P1NP retornaram aos níveis basais em 12 meses; o CTX aumentou acima dos níveis basais em 3 meses e retornou para os níveis basais até o mês 12, refletindo a reversibilidade do efeito. Depois do retratamento com Romosozumabe após 12 meses sem o tratamento, o nível de aumento no P1NP e a diminuição em CTX por Romosozumabe eram semelhantes aos observados durante o tratamento inicial.

Em mulheres na transição de alendronato oral, o Romosozumabe também aumentou a formação óssea e diminuiu a reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O Romosozumabe é um anticorpo monoclonal humanizado (IgG2) que liga e inibe a esclerostina. O Romosozumabe tem um efeito duplo sobre o osso, aumentando a formação óssea e diminuindo a reabsorção óssea. O Romosozumabe estimula a nova formação óssea em superfícies ósseas trabeculares e endocorticais, estimulando a atividade osteoblástica, resultando em aumentos de massa óssea trabecular e cortical e em melhorias na estrutura óssea e na força.

Propriedades farmacocinéticas

Depois da administração subcutânea, o romosozumabe exibe farmacocinética não linear como resultado da ligação à esclerostina. Aumentos proporcionais de dose na exposição foram observados para doses de 140 mg ou mais.

A administração de uma única dose de 210 mg de Romosozumabe em pacientes saudáveis do sexo masculino e feminino (n = 90, faixa etária: 21 a 65 anos) resultou em uma concentração máxima de soro (C_max) (desvio médio padrão [SD]) média de 22,2 (5,8) mcg/mL e uma área média na curva concentração-tempo (AUC) de 389 (127) mcg*dia/mL. O tempo médio para a concentração máxima de romosozumabe (T_max) foi de 5 dias (variação de 2 a 7 dias).

Depois de uma dose subcutânea de 210 mg, a biodisponibilidade foi de 81%. Depois de C_max, os níveis de soro caíram com uma meia-vida de eficácia média de 12,8 dias. O estado estável foi atingido, geralmente, pelo mês 3, com acúmulo mínimo (menos de 2 vezes) depois da dose mensal.

A presença de anticorpos ligantes anti-romosozumabe reduziu a exposição ao romosuzumabe em até 22%, o que não foi considerado clinicamente significativo.

Com base em uma análise farmacocinética, idade (de 20 a 89 anos), sexo, raça ou estado da doença (massa óssea baixa ou osteoporose) da população, não houve efeitos clinicamente significativos na farmacocinética (< 20% de alteração na exposição em estado estável). A exposição ao romosozumabe diminuiu com o aumento do peso corporal. Essa diminuição teve um impacto mínimo no ganho de DMO da coluna lombar (< 15% de alteração), com base nas análises de resposta de exposição e não foi considerada clinicamente significativa. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário, com base na idade, sexo, raça, estado da doença ou peso corporal.

A farmacocinética do Romosozumabe foi semelhante em pacientes que fizeram a transição do tratamento com bisfosfonato.

Absorção

O tempo médio para a concentração máxima de romosozumabe (T_max) é de 5 dias (variação de 2 a 7 dias).

Distribuição

O volume estimado de distribuição em um estado estável é de aproximadamente 3,92 L.

Metabolismo

O trajeto metabólico do Romosuzumabe não foi caracterizado. Como um anticorpo monoclonal de IgG2 humanizado, espera-se que o Romosozumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por vias catabólicas, de maneira semelhante ao IgG endógeno.

Eliminação

O Romosozumabe apresentou farmacocinética não linear, com a liberação de Romosuzumabe diminuindo, à medida que a dose aumentava. A liberação sistêmica média estimada (CL/F) do romosozumabe foi de 0,38 mL/h/kg, depois de uma única administração subcutânea de 3 mg/kg (a dosagem recomendada aprovada para uma mulher de 70 kg). A média efetiva de t 1/2 foi de 12,8 dias depois de 3 doses de 3 mg/kg (a dosagem recomendada aprovada para uma mulher de 70 kg) a cada 4 semanas.

Gênero

A farmacocinética do Romosozumabe foi semelhante em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

Geriatria

A farmacocinética do Romosozumabe não foi afetadas pela idade de 20 a 89 anos.

Comprometimento hepático

Nenhum estudo clínico foi realizado para avaliar o efeito de comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Depois de uma única dose de 210 mg de Romosozumabe em um estudo clínico de 16 pacientes com comprometimento renal grave (eGFR 15 a 29 mL/min/1,73 m²) ou doença renal de fase terminal (ESRD) que precisam de hemodiálise, o C_max e o AUC médios foram 29% e 44% mais altos em pacientes com forte comprometimento renal, em comparação com pacientes saudáveis. A exposição média de Romosuzumabe foi semelhante entre pacientes com ESRD que precisam de hemodiálise e pacientes saudáveis.

Uma análise farmacocinética da população indicou um aumento na exposição de romosozumabe com o aumento da gravidade do comprometimento renal. No entanto, com base no estudo de comprometimento renal e na análise de PK da população, esse aumento não é clinicamente significativo e nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes.

Pediatria

A farmacocinética do romosozumabe em pacientes pediátricos não foi avaliada.

Dados de segurança pré-clínica/toxicologia não clínica

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade, doses de até 50 mg/kg/semana foram administradas por injeção subcutânea para os ratos machos e fêmeas, Sprague - Dawley, de 8 semanas a até 98 semanas de idade. Essas doses resultaram em exposições sistêmicas que foram até 19 vezes mais altas que a exposição sistêmica observada em seres humanos depois de uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC). O Romosozumabe causou um aumento dependente da dose na massa óssea com espessamento macroscópico do osso em todas as doses. Não houve efeitos de Romosuzumabe sobre a mortalidade ou sobre a incidência de tumor em ratos machos ou fêmeas.

Mutagenicidade

A mutagênese não foi avaliada, pois não se espera que anticorpos monoclonais alterem DNA ou os cromossomos.

Comprometimento da fertilidade

Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos e fêmeas em doses de até 300 mg/kg (100 vezes a dose clínica). Nenhum efeito foi observado em órgãos reprodutivos de ratos e macacos-cinomolgus que receberam o Romosozumabe nos estudos de toxicologia crônica de 6 meses em exposições até 37 e 90 vezes mais altas, respectivamente, do que a exposição sistêmica observada em seres humanos que receberam 210 mg de Romosozumabe mensalmente (com base na comparação com AUC).

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Nenhum efeito adverso foi observado em ratos e macacos depois de 26 injeções subcutâneas semanais em doses de até 100 mg/kg e exposições sistêmicas 37 e 90 vezes mais altas, respectivamente, do que a exposição sistêmica observada em seres humanos após uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC).

Em ratos em crescimento que receberam um anticorpo de esclerostina substituto em doses farmacologicamente ativas, foi observado um aumento transiente na taxa de crescimento longitudinal previsto para resultar em < 1% de aumento no comprimento ósseo. Em ratos em crescimento que receberam Romosozumabe por 6 meses, resultando em exposições até 19 vezes mais altas do que a exposição sistêmica observada em seres humanos após uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC), não houve efeito sobre o comprimento do fêmur.

Em estudos de segurança óssea em ratos e macacos ovariectomizados, o tratamento semanal com Romosozumabe por 12 meses aumentou a formação óssea e diminuiu a reabsorção óssea. O aumento resultante na massa óssea e as melhorias na geometria do osso cortical e a microarquitetura óssea esponjosa foram associados ao aumento da força do osso em exposições de 0,5 a 21 vezes mais altas do que a exposição sistêmica observada em seres humanos depois de uma dose subcutânea mensal de 210 mg de romosozumabe (com base na comparação com AUC). O tecido ósseo era de qualidade normal ou melhorada, sem evidências de defeitos de mineralização, acúmulo de osteoides ou osso entrelaçado.

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Evenity pode aumentar o risco de infarto do miocárdio, derrame, e morte cardiovascular. Evenity não deve ser iniciado em pacientes que sofreram infarto do miocárdio ou derrame no ano anterior. Considere se os benefícios superam os riscos em pacientes com outros fatores cardiovasculares de risco. Se o paciente apresentar infarto do miocárdio ou derrame durante o tratamento, Evenity deverá ser descontinuado.

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