Bula do Evusheld

Evusheld é um medicamento investigacional indicado para profilaxia pré-exposição de COVID-19 em indivíduos adultos e pediátricos (12 anos de idade ou mais pesando pelo menos 40 kg):

• Que não estão atualmente infectados com o vírus da COVID-19 (SARS-CoV-2) e que não tiveram uma exposição recente conhecida a um indivíduo infectado com o vírus SARS-CoV-2 e:
  • Que têm comprometimento do sistema de defesa (sistema imunológico) moderado a grave devido a uma condição médica e/ou ao recebimento de medicamentos ou tratamentos imunossupressores e podem não apresentar uma resposta imunológica adequada à vacinação COVID-19 ou;
  • Para quem a vacinação com qualquer vacina COVID-19 disponível, de acordo com o cronograma aprovado ou autorizado, não é recomendada devido a uma história de reação adversa grave (por exemplo, reação alérgica grave) a uma vacina (s) COVID-19 e/ou Componente (s) da vacina COVID-19.

Evusheld é investigacional porque ainda está sendo estudado. Há informações limitadas conhecidas sobre a segurança e eficácia do uso de Evusheld para profilaxia pré-exposição para prevenção de COVID-19. Evusheld não está autorizado para profilaxia pós-exposição para prevenção de COVID-19.

Evusheld contém dois medicamentos, tixagevimabe e cilgavimabe. Tixagevimabe e cilgavimabe são ‘anticorpos monoclonais’ que atuam especificamente contra o vírus SARS-CoV-2, impedindo-o de entrar nas células humanas. SARS-CoV-2 é o vírus que causa a doença Coronavirus 2019 (COVID-19).

Você não deve receber Evusheld:

• Se tiver alergia a tixagevimabe, cilgavimabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Evusheld deve ser administrado por um profissional da saúde habilitado.

Evusheld será administrado a você na forma de duas injeções intramusculares, normalmente uma em cada uma das nádegas.

A dose recomendada é de 300 mg. Evusheld consiste em dois medicamentos, tixagevimabe e cilgavimabe, a dose recomendada é de duas injeções de 1,5 mL contendo:

• 150 mg de Tixagevimabe.
• 150 mg de Cilgavimabe.

Você receberá 2 injeções, uma após a outra.

Evusheld é um medicamento de uso único.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe o seu médico ou procure ajuda médica imediatamente se notar quaisquer sinais de uma reação alérgica grave, como:

• Dificuldade em respirar ou engolir;
• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta;
• Coceira intensa na pele, com erupção na pele ou protuberâncias.

Fale com o seu médico antes de receber Evusheld, se:

• Tiver alguma alergia;
• Tiver um número baixo de plaquetas sanguíneas (que ajudam a coagulação do sangue), uma doença hemorrágica ou se estiver tomando um medicamento anticoagulante (para prevenir a formação de coágulos sanguíneos);
• Já teve um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, se tem outros problemas cardíacos ou está em alto risco de eventos cardíacos (coração);
• Estiver grávida ou planeja engravidar;
• Estiver amamentando uma criança;
• Tiver alguma doença grave;
• Está tomando algum medicamento (prescrição, sem receita, vitaminas ou produtos à base de plantas).

Crianças e adolescentes

Evusheld não deve ser administrado a crianças com menos de 12 anos de idade ou com peso inferior a 40 kg.

Uso durante a gravidez e lactação

Se estiver grávida ou amamentando, se achar que está grávida ou se planeja engravidar, consulte seu médico antes de receber este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É improvável que Evusheld afete a sua capacidade de dirigir ou utilizar máquinas.

As possíveis reações adversas de Evusheld são:

• Reações alérgicas. As reações alérgicas podem ocorrer durante e após a injeção de Evusheld. Informe o seu médico imediatamente se você tiver algum dos seguintes sinais e sintomas de reações alérgicas: febre, calafrios, náuseas, dor de cabeça, falta de ar, pressão alta ou baixa, batimento cardíaco rápido ou lento, desconforto ou dor no peito, fraqueza , confusão, sensação de cansaço, respiração ofegante, inchaço dos lábios, rosto ou garganta, erupção na pele incluindo urticária, comichão, dores musculares, tonturas e suores. Estas reações podem ser graves ou fatais.
• Reações cardíacas (do coração): eventos cardíacas graves ocorreram, mas não foram comuns, em pessoas que receberam Evusheld e também em pessoas que não receberam Evusheld no ensaio clínico que estudava a profilaxia pré-exposição para prevenção de COVID-19. Em pessoas com fatores de risco para eventos cardíacos (incluindo história de ataque cardíaco), mais pessoas que receberam Evusheld tiveram eventos cardíacos graves do que pessoas que não receberam Evusheld. Não se sabe se esses eventos estão relacionados ao Evusheld ou a condições médicas subjacentes. Entre em contato com seu médico ou obtenha ajuda médica imediatamente se tiver quaisquer sintomas de eventos cardíacos, incluindo dor, pressão ou desconforto no peito, braços, pescoço, costas, estômago ou mandíbula, bem como falta de ar, sensação de cansaço ou fraqueza (fadiga), enjôo (náuseas) ou inchaço nos tornozelos ou na parte inferior das pernas.

As reações adversas a qualquer medicamento recebido por injeção intramuscular podem incluir dor, hematomas na pele, irritação, inchaço e possível sangramento ou infecção no local da injeção.

Esses não são todos os efeitos colaterais possíveis do Evusheld. Evusheld não foi administrado a muitas pessoas. Podem ocorrer efeitos colaterais graves e inesperados.

Evusheld ainda está sendo estudado, então é possível que nem todos os riscos sejam conhecidos neste momento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

Cada embalagem contém 2 frascos-ampola, sendo 1 frasco-ampola com 1,5 mL contendo 150 mg de tixagevimabe (100 mg/mL), e 1 frasco-ampola com 1,5 mL contendo 150 mg de cilgavimabe (100 mg/mL).

Via intramuscular (IM).

Uso adulto e pediátrico (≥ 12 anos e ≥ 40 kg).

Tixagevimabe

Cada frasco-ampola contém 150 mg de tixagevimabe em 1,5 mL (100 mg/mL).

Excipientes: Histidina, Cloridrato de Histidina Monoidratada, Sacarose, Polissorbato 80 e Água para injeção.

Cilgavimabe

Cada frasco-ampola contém 150 mg de cilgavimabe em 1,5 mL (100 mg/mL).

Excipientes: Histidina, Cloridrato de Histidina Monoidratada, Sacarose, Polissorbato 80 e Água para injeção.

Não há tratamento específico para a superdosagem com Evusheld.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Profilaxia de COVID-19

PROVENT

PROVENT é um estudo clínico em andamento de Fase III, randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo que estuda Tixagevimabe + Cilgavimabe para a profilaxia pré-exposição de COVID-19 em adultos ≥ 18 anos de idade.

Todos os participantes eram indivíduos considerados em risco aumentado de resposta inadequada à imunização ativa (devido à idade ≥ 60 anos, comorbidade, doença crônica preexistente, imunocomprometidos ou intolerantes à vacinação) ou com risco aumentado de infecção por SARS-CoV-2 (devido à sua localização ou circunstâncias no momento da inclusão). Os participantes receberam uma dose única (administrada como duas injeções IM) de Tixagevimabe + Cilgavimabe 300 mg (150 mg de Tixagevimabe e 150 mg de Cilgavimabe administrados separadamente) ou placebo. O estudo excluiu participantes com histórico de infecção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório ou positividade para anticorpos contra SARS-CoV-2 na triagem.

Os dados demográficos basais foram bem equilibrados entre os braços Tixagevimabe + Cilgavimabe e placebo. A idade mediana era 57 anos (com 43% dos participantes com 60 anos ou mais), 46% dos participantes eram mulheres, 73% eram brancos, 3,3% eram asiáticos, 17%, eram negros/afro-americanos e 15% eram hispânicos/latinos. Dos 5197 participantes, 78% apresentavam comorbidades basais ou características associadas a um risco aumentado de COVID-19 severa, incluindo doença imunossupressora, uso de medicamentos imunossupressores, diabetes, obesidade severa, doença cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica e doença hepática crônica.

Para o desfecho primário, um participante foi definido como um caso positivo de COVID-19 se o primeiro caso de doença sintomática positiva por RT-PCR para SARS-CoV-2 ocorreu após a administração e antes do Dia 183. A análise primária incluiu 5172 participantes que eram RT-PCR negativos para SARS-CoV-2 no período basal, dos quais 3441 receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 1731 receberam placebo. Apenas os eventos que ocorreram antes da quebra do cegamento do estudo ou recebimento da vacina foram incluídos. A administração de Tixagevimabe + Cilgavimabe resultou em uma redução estatisticamente significativa (valor de p <0,001) de 77% na incidência de doença sintomática positiva para SARS-CoV-2 (COVID-19) por RT-PCR quando comparado ao placebo (Tabela 1). No momento da análise, o tempo médio de acompanhamento pós-administração foi de 83 dias (intervalo de 3 a 166 dias).

Tabela 1 - Incidência de COVID-19 (conjunto completo de análise de pré-exposição)

-	N	Número de eventosa, n (%)	Redução de risco relativo, % (IC de 95%)
Tixagevimabe + Cilgavimabe 300 mgb	3441	8 (0,2%)	77% (46 - 90)
Placebo	1731	17 (1,0%)

IC = intervalo de confiança, N = número de participantes na análise.
^a Desfecho primário, um participante era definido como um caso de COVID-19 se o seu primeiro caso de doença sintomática positiva por RT-PCR para SARS-CoV-2 ocorresse após a administração e antes do Dia 183.
^b 300 mg (150 mg de Tixagevimabe e 150 mg de Cilgavimabe).

A eficácia foi consistente nos subgrupos predefinidos incluindo idade, sexo, etnia e comorbidades ou características basais associadas a um risco aumentado de COVID-19 severa.

Houve uma redução estatisticamente significativa da incidência de doença sintomática positiva por RT-PCR para SARS-CoV-2 ou óbito por qualquer causa nos participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe (12/3441) em comparação com placebo (19/1731), redução do risco relativo de 69% (IC de 95%: 36, 85); valor de p = 0,002.

A eficácia foi avaliada em participantes que não apresentavam nenhuma evidência sorológica de infecção anterior por SARS-CoV-2 (anticorpo do nucleocapsídeo de SARS-CoV-2 negativo) no período basal. Tixagevimabe + Cilgavimabe reduziu significativamente o risco de qualquer infecção por SARS-CoV-2 (sintomática ou assintomática, anticorpo de nucleocapsídeo de SARS-CoV-2 positivo em qualquer momento após o período basal) quando comparado ao placebo; com anticorpos do nucleocapsídeo de SARS-CoV-2 observados em 0,7% (21/3123) dos participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 1,3% (21/1564) dos participantes que receberam placebo (redução do risco relativo de 51%, IC de 95%: 11, 73; valor de p = 0,020).

Entre os participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe, não houve eventos de COVID-19 severos/críticos (definidos como doença sintomática positiva por RT-PCR para SARS-CoV-2 caracterizada por um mínimo de pneumonia [febre, tosse, taquipneia ou dispneia e infiltrados pulmonares] ou hipoxemia [SpO2 < 90% em ar ambiente e/ou angústia respiratória severa] e uma pontuação da Escala de Progressão Clínica da OMS de 5 ou superior) em comparação com um evento (0,1%) entre os participantes que receberam placebo.

Um corte de dados adicional foi conduzido para fornecer análises de segurança e eficácia atualizadas post-hoc; o acompanhamento médio foi de 6,5 meses para os participantes nos braços Tixagevimabe + Cilgavimabe e placebo. A redução do risco relativo de doença sintomática positiva para SARS CoV 2 RT PCR foi de 83% (95% IC 66-91), com 11/3441 [0,3%] eventos no braço Tixagevimabe + Cilgavimabe e 31/1731 [1,8%] eventos no placebo braço, consulte a Figura 1). Esses resultados são consistentes com a duração da proteção prevista pela modelagem farmacocinética da população. Entre os participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe, não houve eventos COVID 19 graves/críticos em comparação com cinco eventos entre os participantes que receberam placebo.

Figura 1 - Kaplan Meier: Incidência cumulativa de COVID-19 sintomático

STORM CHASER

STORM CHASER é um estudo clínico de Fase III em andamento, randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo para a profilaxia pós-exposição de COVID-19 em adultos ≥ 18 anos de idade. Os participantes incluídos estavam em risco considerável de desenvolver COVID-19 iminentemente após exposição potencial (no período de 8 dias) a um indivíduo identificado com infecção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório (sintomática ou assintomática). Os participantes receberam uma dose única (administrada como duas injeções IM) de Tixagevimabe + Cilgavimabe 300 mg (150 mg de Tixagevimabe e 150 mg de Cilgavimabe administrados separadamente) ou placebo. O estudo excluiu participantes com histórico de infecção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório ou positividade para anticorpos contra SARS-CoV-2 na triagem.

Os dados demográficos basais foram bem equilibrados entre os braços Tixagevimabe + Cilgavimabe e placebo. A idade mediana era 48 anos (com 20% dos participantes com 60 anos ou mais), 49% dos participantes eram mulheres, 84% eram brancos, 10% eram negros/afro-americanos, 2,5% eram asiáticos e 58% eram hispânicos/latinos.

Dos 1.121 participantes que foram randomizados e receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe (N = 749) ou placebo (N = 372), 48 participantes foram positivos para SARS-CoV-2 (análise por RT-PCR de esfregaços nasofaríngeos) no período basal.

O desfecho de eficácia primário, a incidência do primeiro caso de um participante de doença sintomática positiva por RT-PCR para SARS-CoV-2 ocorrendo após a dose e antes do Dia 183, não foi alcançado. Na população geral, Tixagevimabe + Cilgavimabe reduziu em 33% (IC de 95%: -26, 65) o risco de desenvolver COVID-19 sintomática em comparação com o placebo, o que não foi estatisticamente significativo; com 23 casos de COVID-19 sintomática no braço Tixagevimabe + Cilgavimabe (3,1%) e 17 casos no braço placebo (4,6%).

Na análise primária, com base em uma estimativa de Kaplan-Meier do tempo para a primeira doença sintomática positiva para SARS-CoV-2 por RT-PCR, em participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe não houve casos de doença sintomática positiva para SARS-CoV-2 RT-PCR após o dia 11 em participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe, em comparação com 5 casos em participantes que receberam placebo (com base nos dados epidemiológicos da doença disponíveis, prevê-se que esses casos que ocorreram após o Dia 11 provavelmente refletem uma nova exposição ao vírus SARS-CoV-2 que ocorreu após a administração do tratamento).

Na análise pré-planejada de subgrupo por status de RT-PCR para SARS-CoV-2 no período basal (N = 1073), vírus detectável (RT-PCR positivo) versus nenhum vírus detectável (RT-PCR negativo ou ausente), Tixagevimabe + Cilgavimabe reduziu em 73% (IC de 95%: 27, 90) o risco de desenvolver COVID-19 sintomática em participantes que eram RT-PCR negativo/ausente no momento da dosagem em comparação com o placebo, com 6/715 casos no braço Tixagevimabe + Cilgavimabe (0,8%) e 11/358 casos no braço placebo (3,1%).

O estudo não demonstrou benefício do Tixagevimabe + Cilgavimabe na prevenção da COVID-19 sintomática nos primeiros 30 dias após a randomização, levando à limitação do uso para profilaxia pós-exposição. No entanto, houve uma proporção maior de casos sintomáticos de COVID-19 entre os participantes que receberam placebo após o dia 29 (consulte a Figura 2 abaixo, dados da análise de eficácia atualizada post-hoc com um tempo médio de acompanhamento de 6,5 meses). O Tixagevimabe + Cilgavimabe não está autorizado para profilaxia pós-exposição de COVID-19 em indivíduos que foram expostos a alguém infectado com SARS-CoV-2.

Figura 2 - Kaplan Meier: Incidência cumulativa de COVID-19 sintomático* (STORM CHASER)

* Indivíduos que não experimentam um evento de desfecho primário (e não descontinuaram) foram censurados no Dia 183.

Referências Bibliográficas

1 - D8850C00002 Clinical Study Protocol version 9.0. A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study in Adults to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442, a Combination Product of Two Monoclonal Antibodies (AZD8895 and AZD1061), for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19.
2 - D8850C00003 Clinical Study Protocol version 6.0. A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study in Adults to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442, a Combination Product of Two Monoclonal Antibodies (AZD8895 and AZD1061), for Post-exposure Prophylaxis of COVID-19.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Tixagevimabe + Cilgavimabe são dois anticorpos monoclonais IgG1 humanos recombinantes, com substituições de aminoácidos para estender a meia-vida do anticorpo (YTE) e reduzir a função efetora do anticorpo e o risco potencial de aumento da doença dependente de anticorpos (TM). Tixagevimabe + Cilgavimabe podem se ligar simultaneamente a regiões não sobrepostas do domínio de ligação do receptor (RBD) da proteína spike do SARS-CoV-2. Tixagevimabe, Cilgavimabe e a sua combinação se ligam à proteína spike com constantes de dissociação de equilíbrio de KD = 2,76 pM, 13,0 pM e 13,7 pM, respectivamente, bloqueando sua interação com o receptor ACE2 humano, resultando em um bloqueio da entrada do vírus SARS-CoV-2 e neutralizando-o efetivamente. Tixagevimabe, Cilgavimabe e sua combinação bloquearam a ligação de RBD ao receptor ACE2 humano com valores de IC50 de 0,32 nM (48 ng/mL), 0,53 nM (80 ng/mL) e 0,43 nM (65 ng/mL), respectivamente.

Atividade antiviral

Em um ensaio de neutralização do vírus SARS-CoV-2 em células Vero E6, Tixagevimabe, Cilgavimabe e sua combinação neutralizaram SARS-CoV-2 (isolado USA-WA1/2020) com valores de EC50 de 60,7 pM (9 ng/mL), 211,5 pM (32 ng/mL) e 65,9 pM (10 ng/mL), respectivamente. Estes valores in vitro estão correlacionados com concentrações séricas clínicas eficazes in vivo de 2,2 µg/mL de Tixagevimabe + Cilgavimabe.

A citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) foi avaliada usando células-alvo que carregavam a proteína spike de SARS-CoV-2, com concentrações de anticorpos monoclonais na faixa de 25 µg/mL a 1,5 ng/mL. A fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP) e a deposição de complemento dependente de anticorpos (ADCD) foram avaliadas usando esferas funcionalizadas com antígeno spike. A atividade ADCP foi avaliada com neutrófilos humanos primários ou linha de células monocíticas humanas THP-1, com concentrações de anticorpos nas faixas de 5 µg/mL a 2 ng/mL e 67 µg/mL a 30,6 ng/mL, respectivamente. A atividade ADCD foi avaliada com concentrações de anticorpos na faixa de 100 µg/mL a 46 ng/mL. A ativação de células NK dependente de anticorpos (ADNKA) foi avaliada usando células NK humanas primárias em placas revestidas com spike com concentrações de anticorpos monoclonais na faixa de 20 μg/mL a 9 ng/mL. Tixagevimabe, Cilgavimabe e a combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe não mediaram a atividade de ADCP em neutrófilos humanos primários e limitaram apenas à atividade de ADCP em células THP-1. Tixagevimabe, Cilgavimabe e a combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe não mediaram a atividade de ADCC ou ADNKA com células NK humanas. Tixagevimabe, Cilgavimabe e a combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe não mediaram a atividade de ADCD com proteínas do complemento de cobaia.

Aumento de infecção dependente de anticorpo (ADE)

O potencial de Tixagevimabe + Cilgavimabe para mediar a entrada viral dependente de anticorpos foi avaliado em células Raji que expressam FcγRII coincubadas com virus recombinantes pseudotipado que expressam a proteína spike de SARS-CoV-2, com concentrações de anticorpos na faixa de 6,6 nM (1 µg/mL) a 824 pM (125 ng/mL). Tixagevimabe, Cilgavimabe e a combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe não mediaram a entrada de pseudovirus nessas células, nas condições testadas.

Resistência antiviral

Variantes de escape foram identificadas após passagem em série em cultura celular de SARS-CoV-2 ou vírus de estomatite vesicular recombinante que codifica a proteína spike de SARS-CoV-2 (pseudovirus) na presença de Cilgavimabe ou Tixagevimabe individualmente, ou Tixagevimabe + Cilgavimabe em combinação. As variantes que mostraram suscetibilidade reduzida ao Cilgavimabe isolado incluíam substituições de aminoácidos da proteína spike R346I (>200 vezes), K444E (>200 vezes) e K444R (>200 vezes). Todas as variantes mantiveram a suscetibilidade ao Tixagevimabe isolado e à combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe.

A avaliação da suscetibilidade à neutralização de variantes identificadas por meio da farmacovigilância global e em participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe está em andamento.

A maioria dos resíduos de aminoácidos no sítio de ligação de Tixagevimabe (14 de 17 posições) e sítio de ligação de Cilgavimabe (16 de 19 posições) foi >99% conservada entre os isolados globais (N=2.620.237 sequências de genoma completas até 02 de setembro de 2021).

Nos ensaios de neutralização usando os pseudovírus SARS-CoV-2 recombinantes que portam substituições de spike individuais identificadas no SARS-CoV-2 circulantes, as variantes com suscetibilidade reduzida ao Tixagevimabe isolado incluíam aquelas com Q414R (4,6 vezes), L455F (2,5 a 4,7 vezes), G476S (3,3 vezes), E484D (7,1 vezes), E484K (6,2 a 12 vezes), E484Q (3,0 vezes), F486S (>600 vezes), F486V (121 a 149 vezes), Q493K (2,4 a 3,2 vezes), Q493R (7,9 vezes), E990A (6,1 vezes) ou T1009I (8,2 vezes) e variantes com suscetibilidade reduzida ao Cilgavimabe isolado incluíam aquelas com R346I (>200 vezes), K444E (>200 vezes), K444Q (>200 vezes), K444R (>200 vezes), V445A (21 a 51 vezes), G446V (4,2 vezes), N450K (9,1 vezes) ou L452R (5,8 vezes). Variantes que portam E484K (2,4 a 5,4 vezes), Q493R (3,4 vezes), E990A (5,7 vezes) ou T1009I (4,5 vezes) exibiram baixo nível de redução de suscetibilidade à combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe.

Tixagevimabe + Cilgavimabe em combinação retiveram a atividade de neutralização total a quase total contra cepas variantes de pseudovírus e/ou vírus vivo de SARS-CoV-2 que portaram todas as substituições de spike identificadas nas variantes de preocupação (VOC) Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gama (P.1), Delta (B.1.617.2) e Delta [+K417N] (AY.1/AY.2) e nas variantes de interesse (VOI) Eta (B.1.525), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1) Lambda (C.37) e Mu (B.1.621). A combinação de Tixagevimabe + Cilgavimabe manteve a atividade de neutralização total a quase total contra variantes Epsilon (B.1.427/B.1.429), R.1, B.1.1.519, C.36.2, B.1.214.2 e B.1.619.1, variantes de alerta para monitoramento adicional, e as variantes P.2, B.1.616, A.23.1, A.27 e AV.1 desescalonadas do monitoramento adicional.

As cepas da variante spike do pseudovírus SARS-CoV-2 com redução moderada da suscetibilidade a Tixagevimabe isolado incluíam aquelas portadoras de E484K (Alfa, 18,5 vezes; Beta, 3,5 a 15 vezes) e variantes com redução moderada de suscetibilidade a Cilgavimabe isolado incluíam aquelas com R346K:E484K:N501Y (Mu, 21 vezes), conforme indicado acima. Resultados semelhantes foram observados, onde havia dados disponíveis, em ensaios de neutralização usando cepas de variantes de SARS-CoV-2 autêntico.

Estão disponíveis dados preliminares para as atividades neutralizantes de Tixagevimabe, Cilgavimabe e sua combinação contra a variante de preocupação Omicron (B.1.1.529). As partículas semelhantes a vírus (VLPs, do inglês virus-like protein) pseudotipadas com a proteína spike da variante Omicron de SARS-CoV-2 mostraram suscetibilidade reduzida ao Tixagevimabe (> 600 a > 1.000 vezes), Cilgavimabe (> 700 a > 1.000 vezes) e à sua combinação (132 a 183 vezes). Os vírus Omicron autênticos mostraram suscetibilidade reduzida ao Tixagevimabe (152 a 230 vezes), ao Cilgavimabe (12 a 268 vezes) e à sua combinação (12 a 30 vezes).

A coleta de dados está em andamento para entender melhor como pequenas reduções na atividade observadas em ensaios autênticos de SARS-CoV-2 ou VLP pseudotipadas podem se correlacionar com os resultados clínicos.

Tabela 2 - Dados de neutralização de pseudovírus e SARS-CoV-2 autêntico para substituições da variante de SARS-CoV-2 com Tixagevimabe + Cilgavimabe em combinação

Linhagem com substituições de proteína spike		Substituições de RBD características testadas	Média de redução na suscetibilidadea
Linhagem Pango	Nomenclatura OMS		Pseudovírusb	SARS-CoV-2 autênticoc
B.1.1.7 (origem no RU)	Alfa	N501Y	0,5 a 5,2 vezes	Nenhuma alteraçãod
B.1.351 (origem na África do Sul)	Beta	K417N:E484K:N501Y	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
P.1 (origem no Brasil)	Gama	K417T:E484K:N501Y	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
B.1.617.2 (origem na Índia)	Delta	L452R:T478K	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
AY.1/AY.2 (origem na Índia)	Delta [+K417N]	K417N:L452R:T478K	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
B.1.1.529 (origem na África do Sul	Omicron	Todos identificadose	132 a 183 vezesf	12 a 30 vezes
B.1.525 (origem em vários países)	Eta	E484K	Nenhuma alteraçãod	ND
B.1.526 (origem nos Estados Unidos)	Iota	E484K	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
B.1.617.1 (origem na Índia)	Kappa	L452R:E484Q	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
C.37 (origem no Peru)	Lambda	L452Q:F490S	Nenhuma alteraçãod	ND
B.1.621 (origem na Colômbia)	Mu	R346K:E484K:N501Y	7,5 vezes	ND
B.1.427 / B.1.429 (origem nos Estados Unidos)	Epsilon	L452R	Nenhuma alteraçãod	Nenhuma alteraçãod
R.1 (origem em vários países)	-	E484K	Nenhuma alteraçãod	ND
B.1.1.519 (origem em vários países)	-	T478K	Nenhuma alteraçãod	ND
C.36.3 (origem em vários países)	-	R346S:L452R	Nenhuma alteraçãod	ND
B.1.214.2 (origem em vários países)	-	Q414K:N450K	Nenhuma alteraçãod	ND
B.1.619.1 (origem em vários países)	-	N440K:E484K	Nenhuma alteraçãod	ND
P.2 (origem no Brasil)	Zeta	E484K	Nenhuma alteraçãod	ND
B.1.616 (origem na França)	-	V483A	Nenhuma alteraçãod	ND
A.23.1 (origem no Reino Unido)	-	V367F	Nenhuma alteraçãod	ND
A.27 (origem em vários países)	-	L452R:N501Y	Nenhuma alteraçãod	ND
AV.1 (origem em vários países)	-	N439K:E484K	5,9 vezes	ND

^a Faixa de redução da potência in vitro em vários conjuntos simultâneos de substituições e/ou laboratórios de testes usando ensaios de grau de pesquisa; alteração média proporcional da concentração inibitória máxima (IC50) do anticorpo monoclonal necessária para uma redução de 50% da infecção em comparação com a cepa de referência do tipo selvagem.
^b Foram testados pseudovírus que expressam toda a proteína spike variante de SARS-CoV-2 e substituições de spike características individuais, exceto L452Q, incluindo Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R e/ou S494P) e Delta (+K417N), que portam substituições de RBD indicadas adicionais que não são mais detectados ou são detectadas em níveis extremamente baixos dentro dessas linhagens.
^c Foi testado SARS-CoV-2 autêntico que expressa toda a proteína spike variante, incluindo Alfa (+E484K ou S494P) que portam substituições de RBD indicadas adicionais que não são mais detectadas ou são detectadas em níveis extremamente baixos dentro dessas linhagens.
^d Nenhuma alteração: Redução <5 vezes na suscetibilidade.
^e Mutações na proteína spike da Omicron: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-, Y144-, Y145-, N211-, L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K4K446, S417N, N440K4K446, S78NS , E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
^f IC50 = 171-277 ng / mL.
ND, não determinado; RBD, domínio de ligação ao receptor.

Não se sabe como os dados de suscetibilidade de neutralização do pseudovírus ou do SARS-CoV-2 autêntico se correlacionam com o resultado clínico.

No estudo PROVENT, os dados de sequenciamento durante a visita por doença estavam disponíveis para 21 de 33 participantes com infecção disruptiva (6 de 13 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 15 de 20 que receberam placebo). Em uma fração de alelo ≥ 25%, 14 de 21 participantes foram infectados com variantes preocupantes ou variantes de interesse, incluindo 8 participantes com Alfa (B.1.1.7) (8 placebo), 1 participante com Beta (B.1.351) (1 que recebeu Tixagevimabe + Cilgavimabe), 3 participantes com Delta (B.1.617.2) (3 placebo) e 2 participantes com Epsilon (B.1.429) (2 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe). Sete participantes adicionais foram infectados com B.1.375 (1 que recebeu Tixagevimabe + Cilgavimabe) ou o conjunto A_1 de linhagens contendo uma constelação de substituições de proteína spike incluindo D614G e P681H ou Q677P (3 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 3 placebo). Substituições adicionais de RBD de proteína spike, detectadas em uma fração de alelo ≥ 3%, incluíam V503F no grupo Tixagevimabe + Cilgavimabe.

No estudo STORM CHASER, os dados de sequenciamento durante a visita por doença estavam disponíveis para 19 participantes com infecção disruptiva (12 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 7 que receberam placebo). Em uma fração de alelo ≥25%, 12 de 19 participantes foram infectados com variantes preocupantes ou variantes de interesse, incluindo 9 participantes com Alfa (B.1.1.7) (5 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 4 placebo) e 3 participantes com Epsilon (B.1.427 / B.1.429) (2 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 1 placebo). Sete participantes adicionais foram infectados com B.1.1.519 (1 que recebeu Tixagevimabe + Cilgavimabe) ou o conjunto A 1 de linhagens contendo uma constelação de substituições de proteína spike incluindo D614G e D138H, Q675H, Q677H ou V1176F (4 que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe e 2 placebo). Substituições adicionais de RBD de proteína spike, detectadas em uma fração de alelo ≥ 3%, incluíam S325P, Del342, C361W, Del428, F429V e F515C no grupo Tixagevimabe + Cilgavimabe.

Em ensaios de neutralização de grau de pesquisa usando cepas de variante spike de pseudovírus SARS-CoV-2 recombinante, Tixagevimabe + Cilgavimabe retiveram a atividade contra substituições de spike individuais de Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Epsilon (B.1.427 / B.1.429), B.1.1.519 e variantes A_1 e variantes contendo K417N, L452R, T478K, E484K, S494P, N501Y, Q675H, Q677H, P681H ou V1176F correspondentes, detectadas em participantes que receberam Tixagevimabe + Cilgavimabe.

É possível que variantes associadas à resistência a Tixagevimabe + Cilgavimabe juntos possam ter resistência cruzada a outros anticorpos monoclonais direcionados ao RBD de SARS-CoV-2. Tixagevimabe + Cilgavimabe juntos retiveram a atividade contra pseudovírus que portam substituições de spike de SARS-CoV-2 individuais (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V e Q493K) identificadas em variantes de escape de neutralização de outros anticorpos monoclonais direcionados ao RBD da proteína spike de SARS-CoV-2.

Farmacodinâmica

A avaliação de Tixagevimabe + Cilgavimabe em uma faixa de dose de 300-3000 mg por administração intravenosa (IV) estabeleceu uma relação de exposição dependente da dose do título de anticorpo neutralizante. Em um estudo de Fase I, após uma única dose IM de 300 mg de Tixagevimabe + Cilgavimabe em voluntários saudáveis (N = 10), os títulos médios geométricos (GMT) de anticorpos neutralizantes em 7, 30, 60, 90, 150, 210 e 270 dias após a dose foram 689,2, 852,8, 656,8, 533,7, 290,1, 297,5 e 98,6, respectivamente, que são semelhantes aos aumentos observados em participantes que receberam 300 mg IV.

No PROVENT, após uma dose única IM de 300 mg de Tixagevimabe + Cilgavimabe, os GMTs de anticorpos neutralizantes em 7, 28, 57 e 91 dias após a dose foram semelhantes aos observados no estudo de Fase I com voluntários saudáveis e foram 16, 22, 17 e 12 vezes maiores, respectivamente, do que o GMT medido no plasma convalescente de pacientes com COVID-19 (GMT = 30,8).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Tixagevimabe + Cilgavimabe é comparável, linear e proporcional à dose entre 300 mg e 3000 mg após uma administração IV única.

Absorção

Após uma dose IM única de 300 mg (150 mg de cada anticorpo) em voluntários sadios, a concentração média (%CV) máxima (Cmáx) foi de 16,5 (35,6%) e 15,3 (38,5%) µg/mL para Tixagevimabe + Cilgavimabe, respectivamente, que foi alcançada em um Tmáx mediano de 14 dias. A biodisponibilidade absoluta estimada após uma dose IM única de 150 mg foi de 68,5% para Tixagevimabe e 65,8% para Cilgavimabe.

Com base na modelagem farmacocinética/farmacodinâmica, o tempo para atingir a concentração sérica protetora mínima (2,2 µg/mL) é estimado em 6 horas após a administração IM de 300 mg na região glútea.

Distribuição

O volume de distribuição central médio foi de 2,91 L para Tixagevimabe e 2,32 L para Cilgavimabe. O volume de distribuição periférico foi de 2,40 L para Tixagevimabe e 2,70 L para Cilgavimabe.

Biotransformação/metabolismo

Tixagevimabe + Cilgavimabe devem ser degradados em pequenos peptídeos e componentes aminoácidos através das vias catabólicas da mesma forma que os anticorpos IgG endógenos.

Eliminação

O clearance (CL) foi de 0,042 L/dia de Tixagevimabe e 0,042 L/dia de Cilgavimabe com variabilidade entre os participantes da pesquisa de 36% e 24%, respectivamente. A meia vida de eliminação terminal mediana estimada da população foi de 96,6 dias para Tixagevimabe e 93,3 dias para Cilgavimabe.

No PROVENT, após uma dose IM única de 300 mg de Tixagevimabe + Cilgavimabe, a concentração sérica média foi de 26,7 µg/mL (DP: 11,2) no Dia 29, aproximadamente 12 vezes a concentração sérica protetora mínima (2,2 µg/mL). Com base na modelagem PK populacional e a correlação forte entre as concentrações séricas e o título de anticorpos neutralizantes ao longo do tempo, a duração da proteção após a administração profilática de uma dose única de 300 mg de Tixagevimabe + Cilgavimabe é estimada em pelo menos 6 meses.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos específicos para examinar os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética de Tixagevimabe + Cilgavimabe.

Tixagevimabe + Cilgavimabe não são eliminados intactos na urina, uma vez que os anticorpos monoclonais com peso molecular > 69 kDa não são eliminados por via renal, não se espera que a insuficiência renal afete significativamente a exposição de Tixagevimabe + Cilgavimabe. Da mesma forma, não é esperado que a diálise afete a PK de Tixagevimabe + Cilgavimabe.

Com base na análise PK da população, não há diferença no clearance de Tixagevimabe + Cilgavimabe em participantes da pesquisa com insuficiência renal leve ou moderada em comparação com participantes da pesquisa com função renal normal. No modelo de PK populacional, o número de participantes com insuficiência renal grave foi insuficiente para gerar conclusões.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos específicos para examinar os efeitos da insuficiência hepática na PK de Tixagevimabe + Cilgavimabe. O impacto da insuficiência hepática na PK de Tixagevimabe + Cilgavimabe é desconhecido.

Espera-se que Tixagevimabe + Cilgavimabe sejam catabolizados por múltiplos tecidos através da degradação proteolítica em aminoácidos e reciclagem em outras proteínas, portanto, não se espera que da insuficiência hepática afete a exposição de Tixagevimabe + Cilgavimabe.

Pacientes idosos

Dos 2029 participantes na análise PK agrupada, 23% (n= 461) tinham 65 anos de idade ou mais e 3,3% (n= 67) tinham 75 anos de idade ou mais. A diferença na PK de Tixagevimabe + Cilgavimabe em participantes da pesquisa idosos (> 65 anos) em comparação aos mais jovens é desconhecida.

População pediátrica

A farmacocinética de Tixagevimabe + Cilgavimabe em indivíduos < 18 anos não foi avaliada.

Por meio de modelagem e simulação farmacocinética, espera-se que o regime posológico recomendado resulte em exposições séricas comparáveis de Tixagevimabe + Cilgavimabe em indivíduos pediátricos com 12 anos ou mais que pesam pelo menos 40 kg, conforme observado em indivíduos adultos, uma vez que adultos com peso corporal semelhante foram incluídos nos ensaios clínicos PROVENT e STORM CHASER.

Outras populações especiais

Com base na análise PK da população, o perfil PK de Tixagevimabe + Cilgavimabe não foi afetado por sexo, idade, raça ou etnia. Simulações baseadas em modelos de PK populacional sugerem que o peso corporal não tenha afetado de forma clinicamente relevante a PK de Tixagevimabe + Cilgavimabe em adultos saudáveis na faixa de 36 kg a 177 kg.

Interação medicamentosa

Tixagevimabe + Cilgavimabe não são excretados ou metabolizados por via renal pelas enzimas do citocromo P450; portanto, as interações com medicamentos concomitantes que são excretados por via renal ou que são substratos, indutores ou inibidores das enzimas do citocromo P450 são improváveis.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade não clínica

Não foram realizados estudos de carcinogênese, mutagênese e toxicidade reprodutiva.

Tixagevimabe + Cilgavimabe foram avaliados em modelos de macaco rhesus e macaco cynomolgus de infecção por SARS-CoV-2. A administração profilática de Tixagevimabe + Cilgavimabe (N= 4 macacos rhesus; N= 3 macacos cynomolgus) três dias antes da infecção preveniu a infecção por SARS-CoV-2 do trato respiratório superior e inferior de maneira dose-dependente. A administração profilática de 4 mg/kg de Tixagevimabe + Cilgavimabe resultou em uma redução de 7-log10 no RNA mensageiro subgenômico viral (sgmRNA) em swabs nasofaríngeos e uma redução de 5 a 6-log10 no título de sgmRNA ou vírus infeccioso em amostras de lavado broncoalveolar no Dia 2 pós-desafio em todos os animais, em relação aos animais tratados com placebo. Em comparação com o placebo, a administração profilática de Tixagevimabe + Cilgavimabe (N = 3 macacos cynomolgus) reduziu a lesão pulmonar associada à infecção por SARS-CoV-2. A aplicabilidade desses achados a um cenário clínico não é conhecida.Em um estudo de toxicidade de dose única em macacos cynomolgus, Tixagevimabe + Cilgavimabe administrado por infusão IV de 600 mg/kg (combinação de 300 mg/kg de Tixagevimabe e 300 mg/kg de Cilgavimabe) ou uma injeção IM de 150 mg/kg (75 mg/kg de cada anticorpo) não teve efeitos adversos.

Em estudos de reatividade cruzada de tecidos utilizando tecidos humanos adultos e fetais, nenhuma ligação foi detectada.

Armazenar os frascos fechados sob refrigeração (2 °C a 8 °C). Não congelar. Não agitar. Manter os frascos na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As seringas preparadas devem ser administradas imediatamente. Se necessário, as seringas preparadas devem ser armazenadas por não mais de 4 horas:

• Sob refrigeração a 2ºC a 8ºC, ou;
• Em temperatura de até 25ºC.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.1618.XXXX

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