Bula do Eylia

Solução injetável 40 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) é indicado para o tratamento de:

• Degeneração macular relacionada à idade, neovascular (DMRI úmida);
• Deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão da veia da retina (oclusão da veia central da retina (OVCR) ou oclusão de ramo da veia da retina (ORVR));
• Deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD);
• Deficiência visual devido à neovascularização coroidal miópica (NVC miópica).

Eylia^® (aflibercepte) é indicado em recém-nascidos prematuros para tratamento de:

• Retinopatia da prematuridade (ROP) com zona I (fase 1+, 2+ 3 ou 3+), zona II (estágio 2+ e 3+) ou a doença RP-PA (RP posterior agressiva).

Solução injetável 114,3 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) 8mg é uma solução que é injetada no olho para tratar doenças oculares chamadas:

• Degeneração macular relacionada à idade, neovascular (DMRI úmida);
• Deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD).

Solução injetável 40 mg/mL e 114,3 mg/mL

O aflibercepte, substância ativa de Eylia^® (aflibercepte), bloqueia a atividade de um grupo de fatores conhecidos como Fator de Crescimento Endotelial Vascular A (VEGF-A) e o Fator de Crescimento Placentário (PLGF).

Em pacientes com DMRI úmida e NVC miópica, estes fatores, em excesso, estão envolvidos na formação anormal de novos vasos sanguíneos no olho. Estes novos vasos sanguíneos podem causar extravasamento de componentes do sangue para dentro do olho e eventual lesão aos tecidos do olho responsáveis pela visão.

Edema macular diabético é um inchaço da retina devido ao extravasamento de fluido dos vasos sanguíneos para dentro da mácula, que ocorre em pacientes com diabetes como uma complicação da doença. Quando a mácula se enche com fluido, a visão central se torna borrada.

Eylia^® (aflibercepte) demonstrou interromper o crescimento de novos vasos sanguíneos anormais no olho que muitas vezes vazam fluido e sangue para dentro da retina. Eylia® (aflibercepte) pode ajudar a estabilizar, e em muitos casos, melhorar a perda da visão decorrente da DMRI úmida, OVCR, ORVR, EMD, NVC miópica e ROP.

Exclusivo Solução injetável 40 mg/mL

Em pacientes com OVCR, ocorre um bloqueio no vaso sanguíneo principal que transporta sangue para longe da retina. Em resposta, os níveis de VEGF são elevados, causando vazamento de fluido para dentro da retina e, consequentemente, inchaço da mácula (porção da retina responsável pela visão fina), que é chamado de edema macular. Quando a mácula se enche com fluido, a visão central torna-se borrada.

Em pacientes com ORVR, um ou mais ramos do vaso sanguíneo principal que transporta sangue para longe da retina é (são) bloqueado(s). Em resposta, os níveis de VEGF são elevados causando vazamento de fluido para dentro da retina e, portanto, causando o edema macular.

Recém-nascidos prematuros com ROP tem crescimento anormal de novos vasos sanguíneos na parte de trás do olho (retina) induzido por VEGF. Isso pode causar deficiência visual e, em casos graves, cegueira permanente.

Solução injetável 40 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) não deve ser usado se você ou recém-nascido:

• For alérgico ao aflibercepte ou a qualquer um dos outros componentes de Eylia^® (aflibercepte);
• Tiver inflamação no olho (indicada por dor ou vermelhidão);
• Tiver uma infecção dentro ou em volta do olho (infecção ocular ou periocular).

Solução injetável 114,3 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) não deve ser usado se você:

• Tiver uma infecção dentro ou em volta do olho (infecção ocular ou periocular);
• Tiver inflamação no olho (indicada por dor ou vermelhidão);
• For alérgico (hipersensibilidade) ao aflibercepte ou a qualquer um dos outros componentes de Eylia^® (aflibercepte) 8 mg.

Solução injetável 40 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) é destinado para injeção dentro do olho (intravítrea).

Deve ser aplicado somente por um médico qualificado com experiência em administrar injeções dentro do olho, sob condições assépticas (limpas e estéreis).

Em pacientes adultos, o volume de injeção de Eylia^® (aflibercepte) é de 0,050 mL (equivalentes a 2 mg de aflibercepte).

Antes da injeção deverá ser utilizado um colírio para limpar cuidadosamente o olho do paciente para prevenir infecções. Também será usado um anestésico local para reduzir ou prevenir qualquer dor que o paciente possa ter com a injeção.

Na degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

O tratamento com Eylia^® (aflibercepte) é iniciado com 1 injeção mensal por 3 meses consecutivos e seguida por outra injeção depois de mais 2 meses.

O seu médico irá então decidir se o intervalo entre as injeções deve permanecer a cada 2 meses ou se deve ser gradualmente estendido em intervalos de 2 ou 4 semanas se sua condição estiver estável. Se sua condição piorar, o intervalo entre as injeções pode ser reduzido.

A menos que você apresente problemas ou seja aconselhado de maneira diferente pelo seu médico, não é necessário que você consulte o médico entre as injeções.

No edema macular secundário à oclusão da veia da retina (OVCR ou ORVR)

O esquema de tratamento mais adequado para você será determinado pelo seu médico iniciando seu tratamento com uma série de injeções mensais de Eylia^® (aflibercepte). O intervalo entre duas injeções não deve ser inferior a um mês. Se você não estiver se beneficiando do tratamento contínuo o seu médico pode decidir parar o tratamento com Eylia^® (aflibercepte). O tratamento irá continuar com injeções mensais até que sua condição esteja estável. Podem ser necessárias três ou mais injeções mensais. O médico irá monitorar a resposta ao tratamento e poderá continua-lo com aumento gradual dos intervalos entre as injeções, para manter sua condição estável. Se a sua condição começar a piorar com um intervalo de tratamento maior, seu médico irá diminuir o intervalo adequadamente. Com base na resposta ao tratamento, o médico irá determinar o esquema para exames de acompanhamento e tratamentos.

No edema macular diabético (EMD)

Você será tratado com Eylia^® (aflibercepte) uma vez por mês (a cada 4 semanas) para as primeiras cinco doses consecutivas, seguido por uma injeção a cada 2 meses (8 semanas). A menos que você tenha quaisquer problemas ou seja orientado de maneira diferente pelo seu médico, não é necessária a consulta entre as injeções. Com base no estado do seu olho, o seu médico decidirá se o intervalo de tratamento entre injeções será mantido a cada 2 meses (8 semanas) ou ajustado. Seu médico irá determinar o esquema de exames de acompanhamento e pode decidir interromper o tratamento com Eylia^® (aflibercepte) caso seja determinado que você não está se beneficiando do tratamento continuado.

Na neovascularização coroidal (NVC) miópica

Você será tratado com uma única injeção de Eylia^® (aflibercepte). Você receberá injeções adicionais somente se seus exames médicos revelarem que sua condição não melhorou. O intervalo entre as injeções não deve ser menor do que um mês. Caso sua condição desapareça e depois retorne, seu médico pode reiniciar o tratamento. O médico irá decidir sobre o esquema de exames de acompanhamento.

Na retinopatia da prematuridade (ROP)

A dose recomendada de Eylia^® (aflibercepte) para recém-nascidos prematuros é uma injeção intravítrea única de 0,4 mg de aflibercepte (equivalente a 0,01 mL de solução injetável). O tratamento da ROP é iniciado com uma única injeção por olho, podendo ser administrada bilateralmente no mesmo dia. No total, podem ser administradas até 2 injeções por olho dentro de 6 meses após o início do tratamento se houver sinais de atividade da doença. O intervalo de tratamento entre as 2 doses injetadas no mesmo olho deve ser de pelo menos 4 semanas.

Consulte seu médico antes de interromper o tratamento e caso tenha qualquer dúvida adicional no uso deste medicamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável 114,3 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) 8 mg deve ser usado por injeção no olho (intravítrea).

O produto só deve ser administrado por um médico com experiência em injeções oculares. Em pacientes adultos, a dose recomendada de Eylia^® (aflibercepte) é de 8 mg de aflibercepte (equivalentes a 70 microlitros da solução injetável).

Você receberá o tratamento com Eylia^® (aflibercepte) 8 mg uma vez por mês (a cada 4 semanas) durante os primeiros 3 meses (12 semanas). O seu médico, então, poderá alterar os intervalos das injeções para até 20 semanas, com base na sua condição. Não foi estudado o uso de Eylia^® (aflibercepte) 8 mg com intervalos de tratamento de 1 mês (4 semanas) por mais de 3 doses consecutivas.

O seu médico decidirá sobre a frequência dos exames com base na sua condição.

Eylia^® (aflibercepte) 8 mg será injetado em condições limpas e estéreis. Antes da injeção, o médico usará um colírio desinfetante para limpar seus olhos cuidadosamente, para prevenir infecções. O médico também aplicará em você um anestésico local para reduzir ou prevenir qualquer dor que você possa sentir com a injeção.

Interrupção o tratamento com Eylia^® (aflibercepte) 8 mg: Fale com o seu médico antes de interromper o tratamento. Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste produto, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Você deve marcar uma nova consulta para exame e injeção.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Injeções no olho, incluindo injeções com Eylia^® (aflibercepte), foram associadas a infecção ou inflamação dentro do olho (endoftalmite). Essa infecção ou inflamação pode estar associada a dor ocular ou aumento do desconforto, piora da vermelhidão ocular, visão turva ou diminuída e aumento da sensibilidade à luz. Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um desses sinais ou sintomas, porque é importante que os sintomas sejam diagnosticados e tratados logo que possível.

Comunique seu médico antes de realizar o tratamento com Eylia^® (aflibercepte):

• Se você tem glaucoma.
• Se você tem histórico de ver flashes de luz ou moscas volantes (manchas se movendo na visão), e se ocorrer aumento súbito no tamanho e número de moscas volantes.
• Se foi realizada ou estiver planejada uma cirurgia no seu olho, dentro de 4 semanas antes ou após o tratamento.
• Exclusivo Solução injetável: Se você tem uma forma grave de OVCR ou ORVR (OVCR ou ORVR isquêmica), não é recomendado o tratamento com Eylia^® (aflibercepte).

Além disso, é importante que você saiba que:

• Não foram estudadas segurança e eficácia de Eylia^® (aflibercepte) quando administrado em ambos os olhos ao mesmo tempo. Caso Eylia^® (aflibercepte) seja utilizado dessa maneira, pode levar ao aumento do risco de reações adversas.
• Injeções com Eylia^® (aflibercepte) podem provocar aumento na pressão do olho (pressão intraocular transitória) em alguns pacientes, dentro de 60 minutos depois da injeção, o que deve ser monitorado pelo seu médico ou médico do seu recém-nascido prematuro.
• Se você ou seu recém-nascido desenvolver uma infecção ou inflamação dentro do olho (endoftalmite), ou outras complicações, você ou seu recém-nascido pode ter dor no olho ou aumento do desconforto, piora da vermelhidão do olho, visão diminuída ou borrada, e aumento da sensibilidade à luz. É importante que quaisquer sintomas sejam diagnosticados e tratados assim que possível.
• O médico irá avaliar se há outros fatores de risco que podem aumentar a chance de ruptura ou descolamento de uma das camadas da parte posterior do olho (rasgo ou descolamento da retina e ruptura ou descolamento do epitélio pigmentar da retina), neste caso Eylia^® (aflibercepte) deverá ser administrado com cautela.

Há um risco teórico de ocorrência de eventos tromboembólicos arteriais com a utilização de substâncias semelhantes àquela presente em Eylia^® (aflibercepte). Fale com seu médico para obter mais informações.

Existem dados limitados sobre a segurança em pacientes em tratamento de OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica que tiveram derrame cerebral ou um pequeno derrame cerebral (ataque isquêmico transitório), ou ataque cardíaco dentro dos últimos seis meses. Se alguma destas situações se aplicar a você, Eylia^® (aflibercepte) deverá ser administrado com cautela.

Existe apenas experiência limitada no tratamento de:

• Pacientes com EMD devido ao diabetes tipo I.
• Diabéticos com valores médios muito altos de açúcar no sangue (HbA1c acima de 12%).
• Diabéticos com doença no olho causada pelo diabetes, chamada retinopatia diabética proliferativa.

Não existe experiência no tratamento de:

• Pacientes com infecções agudas.
• Pacientes com outras condições no olho contralateral, tais como descolamento da retina ou um buraco na mácula.
• Diabéticos com pressão sanguínea elevada e não controlada.
• Exclusivo Solução injetável 40 mg/mL:
  • Pacientes não-asiáticos com NVC miópica.
  • Pacientes previamente tratados para NVC miópica.
  • Pacientes com danos além da parte central da mácula (lesões extrafoveais) para NVC miópica.

Caso alguma das condições acima seja aplicável a você, o seu médico deve avaliar as informações disponíveis para estes casos.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes com problemas no fígado e/ou rins

Nenhum estudo específico em pacientes com problemas no fígado e/ou rins foi conduzido com Eylia^® (aflibercepte).

Idosos

Dados disponíveis não sugerem necessidade de um ajuste da dose com Eylia^® (aflibercepte) nesses pacientes.

Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia de Eylia^® (aflibercepte) em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade para outras indicações que não a retinopatia da prematuridade não foi estudada.

Gravidez e lactação

Gravidez

Não há experimentos sobre a utilização de Eylia^® (aflibercepte) em mulheres grávidas. Portanto, Eylia^® (aflibercepte) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais superem o risco potencial ao feto.

Se você estiver grávida ou planeja engravidar, fale com seu médico antes do tratamento com Eylia^® (aflibercepte). Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses (exclusivo solução injetável 40 mg/mL) ou 4 meses (exclusivo solução injetável 114,3 mg/mL) após a última injeção intravítrea de Eylia^® (aflibercepte).

Lactação

Eylia^® (aflibercepte) não é recomendado durante a amamentação uma vez que não se sabe se o aflibercepte passa para o leite materno.

Pergunte ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Eylia^® (aflibercepte).

Deve ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou não utilizar o tratamento com Eylia^®.

Categoria C (Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Pode haver distúrbios visuais temporários após a injeção de Eylia^® (aflibercepte). Não se deve dirigir ou operar máquinas até que a visão tenha sido suficientemente recuperada.

Solução injetável 40 mg/mL

Como todos os medicamentos, Eylia^® (aflibercepte) pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas sejam afetadas.

Possivelmente, podem ocorrer reações alérgicas (hipersensibilidade). Estas reações podem ser graves, seu médico deve ser contatado imediatamente.

Quando você estiver sendo tratado com Eylia^® (aflibercepte), podem ocorrer alguns efeitos adversos que afetam os olhos, devido ao procedimento de injeção. Alguns destes podem ser graves e incluem cegueira, infecção ou inflamação grave dentro do olho (endoftalmite), descolamento, rasgo ou sangramento da camada sensível à luz na parte posterior do olho (rasgo ou descolamento da retina), opacificação lenticular (catarata), sangramento no olho (hemorragia vítrea), descolamento do vítreo (substância gelatinosa no interior do olho anterior à retina) e aumento da pressão dentro do olho (aumento da pressão intraocular). Estes efeitos adversos graves que afetam os olhos ocorreram em menos que 1 em 1900 injeções com Eylia^® (aflibercepte) nos estudos clínicos.

Caso você tenha diminuição repentina na visão, ou aumento na dor e vermelhidão no seu olho após a injeção, informe seu médico imediatamente.

Lista de efeitos adversos

Segue abaixo uma lista dos efeitos adversos relatados possivelmente relacionados ao procedimento de injeção ou ao medicamento. Não fique alarmado, pode ser que você não tenha nenhum destes efeitos. Sempre discuta qualquer suspeita de efeitos adversos com o seu médico.

Efeitos adversos muito frequentes (mais de 1 em cada 10 pacientes podem ser afetados)

• Deterioração da visão.
• Olhos vermelhos causados pelo sangramento de pequenos vasos sanguíneos nas camadas mais externas do olho (hemorragia subconjuntival).
• Dor no olho.

Efeitos adversos frequentes (entre 1 e 10 em cada 100 pacientes podem ser afetados)

• Diminuição da nitidez da visão (ruptura/descolamento do epitélio pigmentar da retina*, descolamento/rasgo da retina).
• Visão borrada (degeneração da retina).
• Sangramento no olho (hemorragia vítrea).
• Certas formas de opacificação do cristalino (catarata, catarata nuclear, catarata subcapsular, catarata cortical).
• Lesão da camada da frente do globo ocular (erosão da córnea, abrasão da córnea, ceratite punteada).
• Aumento da pressão do olho (aumento da pressão intraocular).
• Manchas se movendo na visão (moscas volantes).
• Descolamento do vítreo (substância gelatinosa no interior do olho anterior à retina) resultando em flashes de luz com manchas se movendo na visão.
• Sensação de cisco nos olhos (sensação de corpo estranho nos olhos).
• Aumento da produção de lágrimas (aumento do lacrimejamento).
• Inchaço da pálpebra (edema da pálpebra).
• Sangramento no local da injeção (hemorragia no local da injeção).
• Vermelhidão dos olhos (hiperemia conjuntival, hiperemia ocular).

*Condições conhecidas por estarem associadas com a DMRI úmida; observadas somente em pacientes com DMRI úmida.

Efeitos adversos pouco frequentes (entre 1 e 10 em cada 1.000 pacientes podem ser afetados)

• Reações alérgicas (hipersensibilidade).
• Infecção ou inflamação grave no interior do olho (endoftalmite).
• Inflamação de certas partes do olho ou da íris (uveíte, iridociclite, opacidade na câmara anterior, irite).
• Sensação anormal no olho.
• Irritação na pálpebra.
• Inchaço da camada da frente do globo ocular (edema da córnea).

Efeitos adversos raros (menos de 1 em cada 1.000 pacientes pode ser afetado)

• Cegueira.
• Opacificação do cristalino devido a lesão (catarata traumática).
• Inflamação da substância gelatinosa no interior do olho (vitreíte).
• Pus no olho (hipópio).

Nos estudos clínicos, houve aumento na incidência de sangramento dos pequenos vasos sanguíneos na camada mais externa do olho (hemorragia subconjuntival) nos pacientes com DMRI úmida que estavam utilizando medicamentos para afinar o sangue. Este aumento na incidência foi comparável entre os pacientes recebendo ranibizumabe e Eylia^® (aflibercepte).

Depois de receber uma injeção de aflibercepte no olho, o seguinte efeito colateral foi reportado após a aprovação do produto. 

• Distúrbios oculares: inflamação da parte branca do olho associada a vermelhidão e dor (esclerite).

O uso de inibidores de VEGF sistêmicos, substâncias similares às contidas em Eylia^® (aflibercepte), está potencialmente relacionado ao risco de eventos tromboembólicos arteriais (de coágulos sanguíneos bloqueando vasos sanguíneos), que podem causar ataque cardíaco ou derrame cerebral. Há um risco teórico de tais eventos ao realizar injeções de Eylia^® (aflibercepte) dentro do olho.

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, há uma possibilidade de uma reação imunológica (formação de anticorpos) com Eylia^® (aflibercepte).

Se algum dos efeitos adversos se agravar ou se você detectar quaisquer efeitos adversos não mencionados nesta bula, por favor informe o seu médico.

Efeitos adversos em recém-nascidos prematuros

Os efeitos adversos relatados em mais de um recém-nascido tratado com Eylia^® (aflibercepte) foram deslocamento da camada na parte de trás do olho (deslocamento de retina), olho vermelho causado por sangramento de pequenos vasos sanguíneos nas camadas externas do olho (hemorragia conjuntival), sangramento no local da injeção (hemorragia no local da injeção), aumento da pressão ocular e inchaço da pálpebra (edema da pálpebra). Os efeitos adversos que foram observados com Eylia^® (aflibercepte) em adultos, conforme listados acima, também podem ocorrer em recém-nascidos prematuros. Se o recém-nascido apresentar quaisquer efeitos secundários, fale com o médico. Isso inclui quaisquer possíveis efeitos colaterais não listados nessa bula.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 114,3 mg/mL

Como todos os medicamentos, Eylia^® (aflibercepte) 8 mg pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas sejam afetadas.

Quando você estiver sendo tratado com Eylia^® (aflibercepte) 8 mg, podem ocorrer alguns efeitos adversos, devido ao procedimento de injeção. Alguns destes podem ser graves e incluem certas formas de turvação do cristalino (catarata), aumento da pressão dentro do olho (aumento da pressão intraocular) e diminuição da nitidez da visão (rasgo na retina). Nos estudos clínicos, esses efeitos colaterais graves ocorreram em menos de 1 em 1.600 injeções.

A seguir, é apresentada uma lista dos efeitos adversos relatados como possivelmente relacionados ao procedimento da injeção ou ao medicamento. Não se assuste, pois você pode não sentir nada disso. Sempre converse com seu médico sobre qualquer suspeita de efeitos adversos.

Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Reações alérgicas (hipersensibilidade)*.
• Certas formas de embaçamento do cristalino (catarata).
• Aumento da pressão dentro do olho (pressão intraocular aumentada).
• Pontos em movimento na visão (moscas volantes).
• Descolamento da substância gelatinosa dentro do olho da retina (descolamento do vítreo).
• Dor nos olhos.
• Olho vermelho causado por sangramento em pequenos vasos sanguíneos nas camadas externas do olho (hemorragia conjuntival).
• Dano à camada frontal do globo ocular (ceratite puntiforme, abrasão da córnea).

**Foram relatadas reações alérgicas como erupção cutânea, coceira (prurido) e urticária.

Incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Diminuição da nitidez da visão (descolamento da retina, rasgo na retina, ruptura do epitélio pigmentar da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina).
• Inflamação na íris do olho (irite).
• Inflamação de certas partes do olho (iridociclite, uveíte).
• Inflamação de uma determinada parte do olho (vitrite).
• Certas formas de embaçamento do cristalino (catarata cortical, catarata nuclear, catarata subcapsular).
• Dano à camada frontal do globo ocular (erosão da córnea).
• Visão turva.
• Dor no local da injeção.
• Sensação de ter um cisco nos olhos (sensação de corpo estranho nos olhos).
• Aumento da produção de lágrimas (lacrimejamento aumentado).
• Sangramento no local da injeção (hemorragia no local da injeção).
• Vermelhidão do olho (hiperemia conjuntival).
• Inchaço da pálpebra (edema palpebral).
• Vermelhidão do olho (hiperemia ocular).

Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Inchaço da camada frontal do globo ocular (edema da córnea).
• Uma certa forma de embaçamento do cristalino (opacificação lenticular).

Os seguintes efeitos colaterais de Eylia^® (aflibercepte) 2 mg também são considerados esperados com Eylia^® (aflibercepte) 8 mg, mas não foram relatados nos estudos com Eylia^® (aflibercepte) 8 mg:

• Inflamação de certas partes do olho (inflamação da câmara anterior).
• Dano à camada frontal do globo ocular (defeito do epitélio da córnea).
• Infecção ou inflamação no interior do olho (endoftalmite).
• Pus no olho (hipópio).
• Embaçamento do cristalino por lesão (catarata traumática).
• Alguns casos de alergia grave (reações anafiláticas/anafilactoides graves).

Depois de receber uma injeção de aflibercepte no olho, o seguinte efeito colateral foi reportado após a aprovação do produto:

• Distúrbios oculares: inflamação da parte branca do olho associada a vermelhidão e dor (esclerite).

O uso sistêmico de inibidores de VEGF, substâncias semelhantes às contidas em Eylia® (aflibercepte), pode estar relacionado ao risco de coágulos que bloqueiam os vasos sanguíneos (tromboembolia arterial) que podem levar a ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Existe um risco teórico de tais eventos após a injeção de Eylia^® (aflibercepte) no olho.

Como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe a possibilidade de uma reação imunológica (formação de anticorpos) com Eylia^® (aflibercepte).

Se você tiver quaisquer efeitos colaterais, fale com seu médico. Isso inclui possíveis efeitos colaterais não listados nessa bula.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 40 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) apresenta-se em forma de solução injetável em frascos-ampola.

Cada frasco-ampola contém um volume nominal de enchimento de 0,278 mL, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.

Cada mL de solução para injeção intravítrea contém 40 mg de aflibercepte. 

Via intravítrea.

Uso adulto e pediátrico.

Solução injetável 114,3 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) 8 mg (114,3 mg/mL) apresenta-se em forma de solução injetável intravítrea em frascos-ampola.

Cada frasco-ampola contém um volume nominal enchimento de 263µL, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.

Cada mL de solução para injeção intravítrea contém 114,3 mg de aflibercepte.

Via intravítrea.

Uso adulto.

Solução injetável 40 mg/mL

Cada frasco-ampola fornecem quantidade suficiente para uma dose única de 0,050 mL contendo 2 mg de aflibercepte para pacientes adultos ou apenas uma única dose de 0,01 mL contendo 0,4 mg de aflibercepte para recém-nascidos prematuros com desenvolvimento da retinopatia da prematuridade.

Excipientes: polissorbato 20, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, sacarose e água para injetáveis.

Eylia^® (aflibercepte) contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, basicamente “isento de sódio”.

Solução injetável 114,3 mg/mL

Cada frasco-ampola fornece quantidade suficiente para uma dose única de 70µL contendo 8mg de aflibercepte para uso adulto.

Excipientes: polissorbato 20, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, cloridrato de arginina, sacarose e água para injetáveis.

Superdose com volume de injeção maior pode aumentar a pressão de dentro do olho.

Portanto, em caso de superdose, a pressão de dentro do olho deve ser monitorada e caso o médico responsável julgue necessário, deve-se iniciar tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico se você está tomando ou recentemente tomou qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem receita ou prescrição médica.

Exclusivo Solução injetável 40 mg/mL: Informe ao médico do seu bebê se ele estiver recebendo ou tiver recebido outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Injetável 25 mg/mL

A eficácia e segurança de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com câncer colorretal metastático que haviam sido tratados previamente a base de oxaliplatina com ou sem bevacizumabe prévio. Um total de 1226 pacientes foram randomizados (1:1) para receber Aflibercepte (N=612; 4 mg/kg como uma infusão IV de 1 hora no dia 1) ou placebo (N=614) em combinação com 5-fluoruracila mais irinotecano [FOLFIRI: infusão IV de 180 mg/m² de irinotecano por 90 minutos e infusão IV de 400 mg/m² de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 usando linha Y, seguido por bolus IV de 400 mg/m² de 5-FU, seguido por infusão IV contínua 2400 mg/m² de 5-FU por 46 horas].Os ciclos de tratamento em ambos os braços do estudo foram repetidos a cada 2 semanas. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global. A atribuição do tratamento foi estratificada pelo status do desempenho ECOG (0 versus 1 versus 2) e de acordo com a terapia prévia com bevacizumabe (sim ou não).

Os dados demográficos foram equilibrados entre os dois braços de tratamento (idade, raça, status do desempenho ECOG e utilização de bevacizumabe previamente. Dos 1226 pacientes randomizados no estudo, a idade mediana foi de 61 anos, 58,6% eram do sexo masculino e 97,8% tinham um nível basal de índice ECOG SP (status performance) de 0 ou 1. Entre estes 1226 pacientes randomizados, 89,4% e 90,2% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente, receberam quimioterapia combinada prévia baseada em oxaliplatina em conjuntos avançados/metastáticos. Aproximadamente 10% dos pacientes (10,4% e 9,8% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente) receberam quimioterapia adjuvante prévia baseada em oxaliplatina e progredido em ou dentro de 6 meses da conclusão da quimioterapia adjuvante.

Regimes baseados em oxaliplatina foram administrados em combinação com bevacizumabe em 373 pacientes (30,4%).

Resultados de eficácia global para regime Aflibercepte/FOLFIRI versus regimes placebo/FOLFIRI estão resumidos na tabela 1.

Tabela 1 – Desfechos primários de eficáciaa – população ITT (Intenção de Tratar)

^a Estratificado no status de desempenho ECOG (0 vs 1 vs 2) e bevacizumabe prévio (sim vs não).
^b SLP (com base na avaliação do tumor por CRI – Comitê de Revisão Independente) limiar de significância é definido como 0,0001.
^c Taxa de resposta global objetiva por CRI – Comitê de Revisão Independente.

Foram realizadas análises da sobrevida global (SG) e da sobrevida livre de progressão (SLP) pelos fatores de estratificação.

Um efeito de tratamento consistente para SG foi observado em favor de pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI para pacientes tratados com o uso prévio de bevacizumabe bem como em pacientes sem uso prévio de bevacizumabe. Os resultados para exposição prévia ao bevacizumabe estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 – SG e SLP para exposição prévia ao bevacizumabe^a – população ITT

^a Como determinado por IVRS (sistema eletrônico de randomização dos pacientes aos braços de tratamento).

A análise para SG e SLP por ECOG SP também foi realizada. A razão de risco (95% IC) da sobrevida global foi de 0,77 (0,64 a 0,93) para status de performance ECOG 0 e 0,87 (0,71 a 1,06) para status de performance 1. A razão de risco (95% IC) da sobrevida livre de progressão foi de 0,76 (0,63 a 0,91) para status de performance ECOG 0 e 0,75 (0,61 para 0,92) para status de performance ECOG 1.

Estão resumidas na Tabela 3 as análises post-hoc excluindo pacientes que progrediram durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante por pacientes com ou sem tratamento prévio com bevacizumabe.

Tabela 3 – Análises Post-hoc excluindo pacientes adjuvantes^a,b

^a Como determinado por IVRS (sistema eletrônico de randomização dos pacientes aos braços de tratamento).
^b Sobrevida global na população ITT excluindo pacientes com progressão durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante que demonstraram um RR (95% IC) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95% IC) com placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) e com Aflibercepte/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a 15,44) ].

Análises de subgrupos para sobrevida global e sobrevida de progressão livre de acordo com a idade (< 65 anos; ≥ 65 anos), gênero, uso prévio de bevacizumabe, índice ECOG SP 0 e 1, presença somente de metástase hepática, histórico de hipertensão prévia e número de órgãos envolvidos mostraram um efeito de tratamento que favorece o regime Aflibercepte/FOLFIRI sobre o regime placebo/FOLFIRI.

Nas análises de subgrupo de sobrevida global, foi observado um benefício consistente com a população global em pacientes < 65 anos e ≥ 65 anos que receberam o regime Aflibercepte/FOLFIRI.

Em uma análise retrospectiva do estudo VELOUR baseada na mutação do gene RAS, em 482 dos 1226 pacientes (aproximadamente 39%; n = 240 aflibercepte; 242 placebo), não houve evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento (teste de interação não-significante).

O RR (95% IC) da sobrevida global (SG) foi de 0,696 (0,501 – 0,967) com a mediana de SG de 16 meses (95% CI: 12,7 – 22,8) para pacientes com tumor RAS tipo selvagem tratados com aflibercepte e 11,7 meses (10,1 – 15,9) para os pacientes tratados com placebo.

O RR (95%) da SG foi 0,926 (0,698 – 1,23) com mediana de SG de 12,6 meses (95% IC: 10,7 – 14,5) para pacientes com tumor RAS mutante tratados com aflibercepte e 11,2 meses (9,9 – 13,8) para pacientes tratados com placebo.

Referências bibliográficas:

Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European Journal of Cancer (2013) 49, 2633– 2642.
Cutsem EV, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.
Ramlau R, Gorbunova V, Ciuleanu TE, et al. Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7.
Allegra CJ, Rumble RB, Schilsky RL. Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015 Summary. J Oncol Pract. 2016;12(2):180-1.

Injetável 40 mg/mL

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados em pacientes com DMRI úmida (VIEW 1 e VIEW 2). Um total de 2412 pacientes tratados e avaliados quanto à eficácia (1817 com Aflibercepte). As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com média de 76 anos. Nestes estudos clínicos, aproximadamente 89% (1616 / 1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos ou mais.

Em cada estudo clínico, os pacientes foram randomicamente distribuídos numa proporção de 1:1:1:1 para 1 dos 4 regimes de dose a seguir:

• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas, após 3 doses mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte);
• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte);
• 0,5 mg de Aflibercepte administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de Aflibercepte);
• 0,5 mg de ranibizumabe administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de ranibizumabe).

No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dose para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com intervalo máximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a visão, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, desde o período basal.

No estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte, mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Em ambos os estudos Aflibercepte demonstrou ser não inferior e clinicamente equivalente ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe.

Resultados detalhados das análises combinadas de ambos os estudos são apresentados na Tabela 1 e no Gráfico 1 a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia na Semana 52 (análise primária) e Semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2^B)

A) BCVA : Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivados de ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (Conjunto por Protocolo).
B) FAS: Full analysis set (Conjunto Completo para análise), LOCF = Last Observation Carried Forward – (Observação mais recente) para todas as análises exceto proporção de pacientes que mantiveram a acuidade visual na semana 52 que é o conjunto por protocolo (PPS).
C) A diferença é o valor do grupo de Aflibercepte menos o valor do grupo de ranibizumabe. O valor positivo favorece Aflibercepte.
D) Intervalo de Confiança (IC) calculado pela aproximação normal.
E) Após o início do tratamento com três doses mensais.
F) Um intervalo de confiança situado totalmente acima de -10% indica a não inferioridade de Aflibercepte em relação ao ranibizumabe

Gráfico 1: Alteração média na acuidade visual a partir dos valores basais até a Semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2

Em uma análise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2, Aflibercepte demonstrou alterações clinicamente significativas a partir do período basal no desfecho de eficácia secundária pré-especificado no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25), sem diferenças clinicamente significativas em relação ao ranibizumabe. A magnitude destas alterações foi similar àquelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity).

No segundo ano dos estudos, a eficácia foi em geral mantida até a última avaliação na semana 96, e em 2-4% dos pacientes foi necessário aplicar todas as injeções mensalmente, e um terço dos pacientes precisou de pelo menos uma injeção com intervalo de tratamento de somente um mês.

Diminuições na área média de neovascularização coroidal (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dose em ambos os estudos.

Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão), em cada estudo e na análise combinada, foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

ALTAIR é um estudo multicêntrico, randomizado, aberto com 247 pacientes japoneses sem tratamento prévio para DMRI do tipo neovascular ou úmida, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de Aflibercepte seguindo dois intervalos de ajustes diferentes (2 semanas e 4 semanas) do regime de dose de tratar e estender.

Todos os pacientes receberam doses mensais de 2 mg de Aflibercepte por 3 meses, seguido de uma injeção após mais 2 meses de intervalo. Na semana 16, os pacientes foram randomizados 1:1 em dois grupos de tratamento: 1) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 2 semanas de ajuste e 2) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 4 semanas de ajuste. A extensão ou diminuição do intervalo de tratamento foi decidida baseada no critério visual e/ou anatômico definido em protocolo com intervalo máximo de 16 semanas para ambos os grupos.

O desfecho primário de eficácia foi uma mudança média na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do período basal até a semana 52. O desfecho secundário de eficácia foi a proporção de pacientes que não perderam ≥ 15 letras e a proporção de pacientes que ganharam no mínimo 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do período basal até a semana 52.

Na semana 52, pacientes do braço regime tratar e estender com ajuste de 2 semanas ganharam uma média de 9,0 letras desde o período basal em comparação a 8,4 letras para aqueles do grupo de 4 semanas de ajuste [diferença média de LS em letras (95% IC): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. A proporção de pacientes que não perderam ≥ 15 letras nos dois braços de tratamento foi semelhante (96,7% no grupo de ajuste de 2 semanas e 95,9% no grupo de ajuste de 4 semanas). A proporção de pacientes que ganharam ≥ 15 letras na semana 52 foi 32,5% no grupo de ajuste de 2 semanas e 30,9% no grupo de ajuste de 4 semanas. A proporção de pacientes que estenderam o intervalo de tratamento para 12 semanas ou mais foi 42,3% no grupo de ajuste de 2 semanas e 49,6% no grupo de ajuste de 4 semanas. Além disso, no grupo de ajuste de 4 semanas 40,7% dos pacientes foram estendidos para 16 semanas de intervalo. Na última visita anterior à semana 52, 56,7% e 57,8% dos pacientes do grupo de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente, tiveram sua próxima injeção agendada para um intervalo de 12 semanas ou mais. Perfis de segurança ocular e sistêmica foram semelhantes à segurança observada nos estudos pivotais VIEW1 e VIEW2.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por injeções simuladas, em pacientes com edema macular secundário à OVCR (COPERNICUS e GALILEO). Um total de 358 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia (217 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 22 a 89 anos, com média de 64 anos. Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos ou mais. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribuídos randomicamente em uma razão de 3:2 nos grupos de 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo injeções simuladas a cada 4 semanas num total de 6 injeções.

Após 6 meses de injeções mensais consecutivas, os pacientes receberam tratamento somente se fossem preenchidos os critérios pré-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber injeções simuladas (controle para controle) até a semana 52. Deste ponto em diante, todos os pacientes foram tratados se o critério pré-especificado fosse atendido.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24, comparando-se com os valores basais. Uma variável de eficácia secundária foi a alteração na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte em ambos os estudos pivotais. A melhora máxima na acuidade visual foi alcançada no mês 3 com estabilização subsequente do efeito sobre a acuidade visual e a espessura central da retina (ECR) até o mês 6. A diferença estatisticamente significativa foi mantida até a semana 52.

Resultados detalhados das análises de ambos os estudos são apresentados na Tabela 2 e no Gráfico 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100 (conjunto completo de análises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e GALILEO

A) A diferença é Aflibercepte 2 mg Q4 semanas menos controle.
B) A diferença e o intervalo de confiança (IC) são calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
D) A diferença média LS e o intervalo de confiança (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento, região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
E) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Aflibercepte, conforme necessário, a cada 4 semanas durante a semana 24 até a semana 52; pacientes tiveram visitas a cada quatro semanas.
F) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2 mg receberam Aflibercepte conforme necessário a cada 4 semanas iniciando na semana 52 até a semana 96; pacientes tiveram visitas mandatórias trimestrais mas poderiam ter sido vistos tão frequentemente quanto a cada quatro semanas, se necessário.
G) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2mg receberam Aflibercepte conforme necessário a cada oito semanas iniciando na semana 52 até a semana 68; pacientes tiveram visitas mandatórias a cada 8 semanas.

Gráfico 2: Alteração média dos valores basais até a semana 76/100 na acuidade visual por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto Completo de Análises )

No estudo GALILEO, 86,4% (n=89) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 79,4% (n=54) do grupo com injeções simuladas tiveram OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era 91,8% (n=89) no grupo com Aflibercepte e 85,5% (n=47) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 76, com 84,3% (n=75) dos pacientes do grupo com Aflibercepte e 84% (n=42) no grupo com injeções simuladas.

No estudo COPERNICUS, 67,5% (n=77) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 68,5% (n=50) dos pacientes no grupo com injeções simuladas tinham OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era de 87,4%(n=90) no grupo com Aflibercepte e 58,6%(n=34) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 100 com 76,8% (n=76) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 78% (n=39) no grupo com injeções simuladas. Pacientes do grupo com as injeções simuladas foram elegíveis a receber Aflibercepte a partir da semana 24.

O efeito benéfico do tratamento com Aflibercepte sobre a função visual foi similar no período basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e não-perfundidos. Os efeitos do tratamento em outros subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, duração da OVCR) em cada estudo foram, em geral, consistentes com os resultados nas populações gerais.

Na análise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Aflibercepte demonstrou alterações clinicamente significativas desde o período basal nos desfechos secundários de eficácia pré-especificados no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas alterações foi semelhante àquela observada nos estudos publicados, a qual correspondia a um ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).

Edema macular secundário à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativamente controlado, em pacientes com edema macular secundário à ORVR (VIBRANT), que incluiu oclusão da veia hemirretiniana (OVHR). Um total de 181 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia no estudo VIBRANT (91 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 42 a 94 anos, com média de 65 anos. No estudo ORVR, aproximadamente 58% (53/91) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 23% (21/91) tinham 75 anos ou mais. No estudo, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos numa proporção 1:1 para os grupos com 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas (2Q8) após 6 injeções mensais iniciais, ou para fotocoagulação a laser administrada no período basal (grupo controle com laser). Os pacientes do grupo controle com laser puderam receber fotocoagulação a laser adicional (chamado “tratamento de resgate com laser”) com início na semana 12, com um intervalo mínimo de 12 semanas. Baseado no critério pré-especificado, pacientes do grupo com laser puderam receber tratamento de resgate com Aflibercepte 2mg desde a semana 24, administrada a cada 4 semanas, por 3 meses, seguidos de intervalos de 8 semanas.

No estudo VIBRANT, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou ao menos 15 letras na BCVA na semana 24 em comparação ao período basal e o grupo tratado com Aflibercepte foi superior ao grupo controle com laser.

Um desfecho de eficácia secundário foi a alteração da acuidade visual na semana 24, comparada ao período basal, que foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte no estudo VIBRANT. O curso da melhora visual foi rápido e a melhora máxima foi alcançada em 3 meses com manutenção do efeito até o mês 12.

No grupo com laser, 67 pacientes receberam tratamento de resgate com Aflibercepte com início na semana 24 (Controle Ativo/ Grupo Aflibercepte 2 mg) que resultou na melhora da acuidade visual em cerca de 5 letras, da semana 24 até a semana 52.

Os resultados detalhados da análise do estudo VIBRANT são mostrados na Tabela 3 e no Gráfico 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de eficácia na semana 24 e na semana 52 (Conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIBRANT

A) A diferença é Aflibercepte 2mg Q4 semanas, menos o controle por laser.
B) A diferença e o IC de 95% são calculados usando o esquema ponderado Mantel-Haenszel ajustado para a região (América do Norte vs. Japão) e a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200).
C) Diferença média de LS e IC de 95% baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento, a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200) e a região (América do Norte vs Japão) como efeitos fixos, e a BCVA no período basal como covariável.
D) A partir da semana 24, o intervalo de tratamento no grupo tratado com Aflibercepte foi estendido, para todos os pacientes, de 4 semanas para 8 semanas até a semana 48.
E) A partir da semana 24, os pacientes no grupo com laser puderam receber o tratamento de resgate com Aflibercepte, se eles atendessem, pelo menos, um critério de elegibilidade pré-especificado. Um total de 67 pacientes neste grupo recebeu o tratamento de resgate com Aflibercepte. O regime fixo para o resgate com Aflibercepte foi de três vezes Aflibercepte 2 mg a cada 4 semanas, seguido de injeções a cada 8 semanas.
F) Valor-p nominal.

Gráfico 3: Alteração média na BCVA conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 52 no estudo VIBRANT

A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte e no grupo com laser no período basal foi 60% e 68%, respectivamente. Na semana 24, esta proporção era 80% e 67%, respectivamente. A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte foi mantida até a semana 52. No grupo com laser, em que os pacientes eram elegíveis ao tratamento de resgate com Aflibercepte a partir da semana 24, a proporção de pacientes perfundidos aumentou para 78% na semana 52.

Edema macular diabético (EMD)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados, em pacientes com EMD (VIVID^DME e VISTA^DME). Um total de 862 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia, 576 com Aflibercepte. As idades dos pacientes variaram de 23 a 87 anos, com média de 63 anos. Nos estudos de EMD, aproximadamente 47% (268/576) dos pacientes randomizados para tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 9% (52/576) tinham 75 anos ou mais. A maioria dos pacientes em ambos os estudos tinham diabetes tipo II.

Em ambos os estudos, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos em uma razão de 1:1:1 para 1 dos 3 regimes de dose:

• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas, após 5 injeções mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte);
• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte);
• Fotocoagulação macular a laser (controle ativo).

Com início na semana 24, os pacientes dentro do limite pré-especificado de perda de visão foram elegíveis para receber tratamento adicional: os pacientes nos grupos de Aflibercepte poderiam receber laser e os pacientes no grupo controle poderiam receber Aflibercepte.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a alteração média na BCVA a partir do período basal na semana 52, e tanto o grupo 2Q8 de Aflibercepte quanto o grupo 2Q4 de Aflibercepte, demonstram significância estatística e foram superiores ao grupo controle. Este benefício foi mantido até a semana 100.

Resultados detalhados da análise dos estudos VIVIDDME e VISTADME são mostrados na Tabela 4 e no Gráfico 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia na semana 52 e na semana 100 (conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIVID^DME e VISTA^DME

A) Após o início do tratamento com 5 injeções mensais.
B) Média LS e IC baseados em um modelo ANCOVA com medida da BCVA no período basal como uma covariável e um fator para o grupo de tratamento. Adicionalmente, a região (Europa/Austrália vs. Japão) foi incluída como um fator para o estudo VIVID^DME, e o histórico de IM e/ou AVC como fator para o estudo VISTA^DME.
C) A diferença é o grupo de Aflibercepte menos o grupo de controle ativo (laser).
D) A diferença com intervalo de confiança (IC) e teste estatístico é calculada usando o esquema de ponderação de Mantel-Haenszel ajustado por região (Europa/Austrália vs. Japão) para o estudo VIVIDDME e histórico médico de IM ou AVC para o estudo VISTA^DME.
E) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética).
LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente).
LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
IC: Intervalo de confiança.

Gráfico 4: Alteração média na BCVA, conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 100 nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (por exemplo, idade, sexo, raça, HbA1c no período basal, acuidade visual no período basal, terapia prévia com anti-VEGF) em cada estudo e na análise combinada foram, geralmente, consistentes com os resultados nas populações em geral.

Nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME, 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia prévia com anti-VEGF, com um período de intervalo livre de medicação (wash-out) de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento no subgrupo de pacientes que foram previamente tratados com inibidor de VEGF foram similares àqueles observados nos pacientes que eram virgens de tratamento (naïve) com inibidor de VEGF.

Pacientes com doença bilateral foram elegíveis para receber tratamento anti-VEGF no olho contralateral se os médicos avaliassem como necessário. No estudo VISTADME, 217 (70,7%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam injeções bilaterais de Aflibercepte até a semana 100; no estudo VIVIDDME, 97 (35,8%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam um tratamento anti-VEGF diferente no seu olho contralateral.

Um estudo independente comparativo (DRCR.net Protocolo T) utilizou um esquema posológico baseado estritamente no OCT e nos critérios de retratamento de visão. No grupo de tratamento com aflibercepte (n=224) na semana 52, este regime de tratamento resultou em pacientes recebendo uma média de 9,2 injeções, que é semelhante ao número de doses administradas no grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTA^DME, enquanto que a eficácia global do grupo de tratamento com aflibercepte, no Protocolo T, foi comparável ao grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. Foi observado no Protocolo T um ganho médio de 13,3 letras, com 42% dos pacientes ganhando, pelo menos, 15 letras de visão a partir do período basal. Os perfis de segurança ocular e sistêmica (incluindo eventos tromboembólicos arteriais (ETA)) foram semelhantes nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por injeções simuladas em pacientes virgens de tratamento, asiáticos, com neovascularização coroidal miópica (NVC miópica).

Um total de 121 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia (90 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 27 a 83 anos, com média de 58 anos. No estudo de NVC miópica, aproximadamente 36% (33/91) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 10% (9/91) tinham 75 anos ou mais.

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 3:1 para receber 2mg de Aflibercepte intravítreo ou injeções simuladas administradas uma vez no início do estudo com injeções adicionais administradas mensalmente em caso de persistência ou recorrência da doença até a semana 24, quando o desfecho primário foi avaliado. Os pacientes inicialmente randomizados para injeções simuladas foram elegíveis para receber a primeira dose de Aflibercepte na semana 24. Depois disto, pacientes de ambos os grupos continuaram a ser elegíveis para injeções adicionais em caso de persistência ou recorrência da doença.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa em favor de Aflibercepte para os desfechos primários (alteração na BCVA) e desfechos secundários confirmatórios de eficácia (proporção de pacientes que ganharam 15 letras na BCVA) na semana 24 comparada ao período basal. As diferenças para ambos os desfechos foram mantidas até a semana 48.

Os resultados detalhados das análises são apresentados na Tabela 5 e no Gráfico 5 a seguir.

Tabela 5: Resultados de eficácia na semana 24 (análise primária) e na semana 48 no estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises com LOCFA)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente).
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão).
C) LS médio: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas do modelo ANCOVA.
D) IC: Intervalo de Confiança
E) Diferença na média de LS e IC de 95% baseado em modelo ANCOVA com o grupo de tratamento e país (designações do país) como efeitos fixos, e período basal de BCVA como covariante.
F) A diferença e o IC de 95% são calculados usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o país (designações do país).

Gráfico 5: Alteração média dos valores do período basal até a semana 48 na acuidade visual por grupo de tratamento para o estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises, LOCF)

Características Farmacológicas 

Injetável 25 mg/mL

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX44.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Os fatores de crescimento endotelial vascular tipo A e B (VEGF-A, VEGF-B) e o fator de crescimento placentário (PIGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem atuar como potentes fatores mitogênicos, quimiotáxicos e como fatores de permeabilidade vascular para células endoteliais. VEGF-A atua através de dois receptores tirosina quinase, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. PIGF e VEGF-B ligam-se apenas ao VEGFR-1, que estão presentes também na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva destes receptores pelo VEGF-A pode resultar na neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. PIGF também está ligado à neovascularização patológica e recrutamento de células inflamatórias em tumores.

O aflibercepte, também conhecido como VEGF TRAP na literatura científica, é uma proteína recombinante fundida que consiste de porções para a ligação VEGF de domínios extracelulares dos receptores VEGF 1 e 2 humanos fundidos à porção Fc de IgG1 humana. O aflibercepte atua como um receptor atrativo solúvel que se liga ao VEGF-A, com afinidade superior ao receptor natural, bem como os ligantes PIGF e VEGF-B. Atuando como uma armadilha ligante, o aflibercepte evita que os ligantes endógenos se liguem aos respectivos receptores e assim bloqueia a mediação do sinal no receptor.

O aflibercepte bloqueia a ativação dos receptores VEGF e a proliferação de células endoteliais, inibindo desse modo o crescimento de novos vasos que suprem os tumores com oxigênio e nutrientes.

O aflibercepte se liga ao VEGF-A humano (constante de equilíbrio de dissociação KD de 0,5 pM para VEGF A165 e 0,36 pM para VEGF A121), ao PIGF humano (KD de 39pM para PIGF-2) e ao VEGF-B humano (KD de 1,92 pM) para formar um complexo estável e inerte que tem atividade biológica não detectável.

Características farmacodinâmicas

A administração de aflibercepte a camundongos com tumores xenotransplantados ou alotransplantados inibiu o crescimento de vários tipos de cânceres.

Propriedades farmacocinéticas

Ambas farmacocinéticas não-clínica e clínica foram avaliadas para aflibercepte.

A análise farmacocinética populacional foi realizada com dados de 1507 pacientes com vários tipos de neoplasias malignas avançadas, os quais receberam aflibercepte em monoterapia ou em combinações nas faixas de doses de 2 a 9 mg/kg administrados a cada 2 a 3 semanas como infusão intravenosa de 1 hora. As concentrações plasmáticas de aflibercepte ligado ou livre foram medidas usando um método de ensaio imuno-enzimático (ELISA) específico.

Absorção

Em modelos tumorais pré-clínicos, doses biologicamente ativas de aflibercepte correlacionaram-se com aquelas necessárias para produzir concentrações circulantes de aflibercepte livre em excesso de aflibercepte ligado a VEGF. Concentrações circulantes de aflibercepte ligado a VEGF aumentam com a dose de aflibercepte até que a maioria disponível de VEGF se ligue. Elevações adicionais da dose de aflibercepte levam ao aumento relacionado à dose nas concentrações de aflibercepte livre circulante, mas levam apenas a pequenas elevações adicionais na concentração de aflibercepte ligado a VEGF.

Em pacientes, Aflibercepte é administrado em doses IV de 4 mg/kg a cada 2 semanas para que haja um excesso de aflibercepte circulante livre comparado ao aflibercepte ligado ao VEGF. Consistente com objetivo mediado de disponibilidade do medicamento, aflibercepte livre exibe clearance não linear na dose abaixo de 2mg/kg, provavelmente devido à alta afinidade de ligação de aflibercepte ao VEGF endógeno. O clearance linear observado na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg é provavelmente devido ao mecanismo de eliminação biológico não saturável, tal como o catabolismo proteico.

No regime de dose recomendado de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração de aflibercepte livre está próxima dos níveis de estado de equilíbrio no segundo ciclo, essencialmente sem acúmulo (taxa de acúmulo de 1,2 no estado de equilíbrio comparado com a primeira administração).

Distribuição

O volume de distribuição de aflibercepte livre no estado de equilíbrio é de 8 L.

Metabolismo

Não foram conduzidos estudos de metabolismo com aflibercepte uma vez que se trata de uma proteína. Espera-se que aflibercepte seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Eliminação

O aflibercepte livre é primariamente eliminado ligado ao VEGF endógeno para formar um complexo inerte e estável. Como nas demais proteínas grandes, ambas as formas de aflibercepte ligado ou livre devem ser eliminados mais lentamente por outros mecanismos biológicos tais como o catabolismo proteolítico. O aflibercepte ligado a VEGF é eliminado sem qualquer grau apreciável de dissociação reversível ou de formação de imunocomplexos de maior ordem.

Em doses superiores de 2mg/kg, o clearance de aflibercepte livre foi de 1,0 L/dia com meia-vida de 6 dias.

Proteínas de alto peso molecular não são depuradas por via renal, portanto a eliminação renal de aflibercepte deverá ser mínima.

Populações especiais

Crianças

Após a administração intravenosa de Aflibercepte 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou de 3,0 mg/kg a cada duas semanas a 8 pacientes pediátricos com tumores sólidos (com idade de 5 a 17 anos), a meia-vida de eliminação média de aflibercepte livre, determinada após a primeira dose, foi de aproximadamente 4 dias (intervalo de 3-6 dias).

Idosos

Não há efeito da idade na farmacocinética de aflibercepte.

Sexo

Apesar de diferenças no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribuição entre homens e mulheres, não foi observada nenhuma diferença de exposição do medicamento relacionado ao sexo na dose de 4 mg/kg no estudo pivotal.

Peso

O peso teve um efeito no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribuição, levando ao aumento de 29% na exposição do medicamento em pacientes com peso ≥ 100 kg.

Raça

Não há efeito de grupos étnicos e da raça na farmacocinética de aflibercepte.

Insuficiência hepática

Não houve estudo clínico formal de Aflibercepte em pacientes com insuficiência hepática.

Em uma análise de farmacocinética populacional com dados de 1507 pacientes, com vários tipos de neoplasias malignas avançadas recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia, 63 pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1,0 x – 1,5 x ULN e qualquer AST) e 5 pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 x – 3 x ULN e qualquer AST) foram tratados com Aflibercepte. Não houve efeito no clearance de aflibercepte nos pacientes com insuficiência hepática leve e moderada. Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3x ULN e qualquer AST).

Insuficiência renal

Não houve estudo clínico formal de Aflibercepte em pacientes com insuficiência renal.

Foi conduzida uma análise de farmacocinética populacional com dados de 1507 pacientes, com vários tipos de neoplasias malignas avançadas, recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia. Esta população incluía 549 pacientes com insuficiência renal leve (CLCR entre 50-80 mL/min), 96 pacientes com insuficiência renal moderada (CLCR entre 30-50 mL/min) e 5 pacientes com insuficiência renal severa (CLCR < 30 mL/min). Esta análise de farmacocinética populacional não revelou diferenças na exposição sistêmica (AUC) de aflibercepte livre entre pacientes de vários graus de insuficiência renal na dose de 4 mg/mL de Aflibercepte.

Dados de segurança pré-clínicos

Farmacologia em animais

A administração de aflibercepte levou a um retardo na cicatrização de feridas em coelhos. Em modelos de feridas cutâneas excisionais e incisionais a administração de aflibercepte reduziu a resposta fibrótica, neovascularização, hiperplasia epidermal /re-epitelialização e resistência a tensão.

O aflibercepte não exacerbou a formação de trombos venosos e arteriais em coelhos.

O aflibercepte aumentou a pressão arterial em roedores normotensos.

Toxicidade aguda

Uma única injeção intravenosa de aflibercepte a 50, 150 ou 500 mg/kg em ratos resultou em lesões mínimas (vermelhidão, inchaço e/ou crostas) no local da injeção e redução moderada no ganho de peso corpóreo e consumo de alimento.

Toxicidade crônica

A administração IV de aflibercepte semanal ou a cada 2 semanas em macacos cynomolgus (sexualmente maduros) por até 6 meses resultou em alterações ósseas (efeitos sobre a placa de crescimento e no esqueleto axial e apendicular), cavidade nasal, rins, ovários e glândula adrenal.

Os principais achados relacionados ao aflibercepte foram observados a partir da menor dose testada correspondente a exposições plasmáticas próximas àquelas dos pacientes na dose terapêutica.

Em outro estudo em macacos cynomolgus sexualmente imaturos (tratados por IV por 3 meses), foram observados efeitos similares em exposições inferiores à dos pacientes na dose terapêutica.

Em ambos os macacos maduros e imaturos sexualmente, a maior parte dos efeitos induzidos por aflibercepte foram reversíveis após o período de 5 meses livre do medicamento, com exceção dos achados no esqueleto e na cavidade nasal. A maioria dos achados foi relacionada à atividade farmacológica do aflibercepte.

Os efeitos nos ossos incluem espessamento da placa de crescimento e exostose osteocartilaginosa no esqueleto axial e apendicular.

Os efeitos na cavidade nasal incluíram degeneração/regeneração do epitélio respiratório e olfativo, atrofia/perda do septo nasal e/ou cornetas nasais frequentemente associados com hemorragia e exsudação supurativa.

Os efeitos nos rins incluíram aumento da matriz mesangial glomerular, diminuição das proteínas séricas totais e dos níveis de albumina, e aumento sérico BUN e dos níveis de proteína na urina e/ou microalbumina.

Os efeitos no ovário incluíram diminuição do número de folículos em maturação, células granulosas, e/ou células theca. Em macacos machos, foram observados diminuição da motilidade do esperma e aumento da incidência de anormalidades morfológicas dos espermatozoides.

Outros efeitos incluem proliferação/degeneração vascular focal (sistema digestivo, bexiga urinária, coração e cérebro) e aumento nos níveis das enzimas hepáticas com inflamação e necrose hepática em exposições próximas àquelas dos pacientes nas doses terapêuticas recomendadas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar a carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade de aflibercepte.

Teratogenicidade

O aflibercepte mostrou-se ser embriotóxico e teratogênico quando administrado intravenosamente a coelhas grávidas a cada 3 dias durante o período de organogênese (dias de gestação 6 a 18) em doses aproximadamente 1 a 15 vezes a dose humana de 4 mg/kg a cada 2 semanas. Os efeitos observados incluem decréscimo no peso corpóreo materno, aumento no número de reabsorções fetais e aumento da incidência externa (incluindo anasarca, hérnia umbilical, hérnia diafragmática e gastroquise, fenda palatina, ectrodactilia e atresia), viscerais (no coração, grandes vasos e artérias) e esqueléticas (incluindo vértebras fundidas, externo e costelas, arcos e costelas supranumerárias, e ossificação incompleta) de malformações fetais.

Alterações da fertilidade

Não foram conduzidos estudos específicos com aflibercepte em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade.

Entretanto, os resultados do estudo de toxicidade de repetidas doses sugerem que haja um potencial para aflibercepte prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade.

Em macacas sexualmente maduras tratadas com IV por 6 meses, a inibição da função ovariana e do desenvolvimento folicular foi evidenciada pelo decréscimo do peso ovariano, decréscimo da quantidade de tecido lúteo, decréscimo do número de folículos em maturação, atrofia do endométrio uterino e miométrio, atrofia vaginal, anulação dos picos de progesterona e sangramento menstrual com administração de 3 mg/kg.

Em macacos cynomolgus sexualmente maduros tratados com IV por 6 meses, foram notados o decréscimo da motilidade do esperma e o aumento da incidência de anormalidades morfológicas dos espermatozoides com administração de 3 mg/kg.

Os efeitos induzidos por aflibercepte IV sobre a função reprodutiva e fertilidade de macacos ocorreram em exposições próximas a dos pacientes na dose terapêutica recomendada. Estes efeitos foram completamente reversíveis dentro de 8-18 semanas após a última injeção.

Injetável 40 mg/mL

Propriedades farmacodinâmicas

O aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante que consiste de porções de domínios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor – fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados à porção Fc da imunoglobulina humana IgG1. O aflibercepte é produzido por tecnologia de DNA recombinante em células K1 de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese hamster ovary).

O aflibercepte age como um receptor-isca solúvel que se liga ao VEGF-A e ao fator de crescimento placentário (PLGF) com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a ligação e a ativação desses receptores cognatos de VEGF.

Mecanismo de ação

O fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placentário (PLGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem agir como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para células endoteliais. O VEGF age através de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PLGF se liga apenas ao VEGFR-1, que está também presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. O PLGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e é também conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação vascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A DMRI úmida é caracterizada por neovascularização coroidiana (NVC) patológica. O extravasamento de fluido e sangue da NVC pode causar edema ou espessamento na retina e/ou hemorragia sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte (uma injeção por mês por três meses consecutivos, seguidas por uma injeção a cada dois meses), a espessura central da retina (ECR) diminuiu logo após o início do tratamento; e a média do tamanho da lesão de NVC foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo mês.

No estudo VIEW1, houve diminuições médias na ECR medida por tomografia de coerência óptica (OCT) (-130 e -129 micra na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Também na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminuições médias na ECR por OCT (-149 e -139 micra nos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). A redução do tamanho da NVC e redução da ECR foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.

O estudo ALTAIR foi conduzido em pacientes japoneses sem tratamento prévio da DMRI do tipo neovascular ou úmida, demonstrando resultados semelhantes aos estudos VIEW utilizando 3 injeções iniciais mensais de 2 mg de Aflibercepte, seguida de uma injeção após mais 2 meses, e então continuando com regime de tratar e estender com intervalos de tratamento variáveis (ajustes de 2 semanas ou 4 semanas) até o máximo de 16 semanas de intervalo de acordo com critério pré-determinado. Na semana 52, houve uma diminuição média na espessura central da retina (ECR) por OCT de -134,4 e -126,1 micra no grupo de ajuste de 2 semanas e no grupo de ajuste de 4 semanas, respectivamente. A proporção de pacientes sem fluido por OCT na semana 52 foi de 68,3% e 69,1% nos grupos de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR) e à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

Na OVCR e ORVR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a liberação de VEGF, desestabilizando as junções oclusivas e promovendo a proliferação das células endoteliais.

O aumento da regulação de VEGF está associado com a ruptura da barreira hematorretiniana, aumento da permeabilidade vascular, edema retiniano, e complicações de neovascularização.

Em pacientes tratados com seis injeções mensais de Aflibercepte 2 mg houve resposta morfológica observada consistente, rápida e robusta (conforme medida pela melhora na média da ECR). Na semana 24, a redução da ECR foi estatisticamente superior ao controle em todos os três estudos (COPERNICUS em OVCR: -457 versus -145 micra; GALILEO em OVCR: -449 versus -169 micra; VIBRANT em ORVR -280 versus -128 micra). Esta diminuição em relação aos valores basais em ECR foi mantida até o final de cada estudo, semana 100 no COPERNICUS, semana 76 no GALILEO e semana 52 no VIBRANT.

Edema macular diabético (EMD)

O edema macular diabético é uma consequência da retinopatia diabética e é caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo dano aos capilares da retina, o que pode levar à perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte, a maioria dos quais classificados como tendo diabetes tipo II, foi observada uma resposta rápida e robusta na morfologia (ECR, Nível de DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale – Escala de Severidade da Retinopatia Diabética)).

Nos estudos VIVIDDME e VISTADME foi observada uma maior diminuição média estatisticamente significativa na ECR dos valores basais até a semana 52 em pacientes tratados com Aflibercepte comparados com o grupo controle com laser, -192,4 e - 183,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -66,2 e -73,3 micra para o grupo controle, respectivamente. Na semana 100, a diminuição foi mantida com -195,8 e -191,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -85,7 e -83,9 micra para os grupos controle, nos estudos VIVIDDME e VISTADME, respectivamente.

Uma melhora de ≥ 2 níveis na DRSS foi avaliada de maneira pré-especificada nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. A pontuação de DRSS foi gradual em 73,7% dos pacientes no VIVID^DME e 98,3% dos pacientes no VISTA^DME. Na semana 52, 27,7% e 29,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8, e 7,5% e 14,3% do grupo controle experimentaram uma melhora de ≥2 níveis na DRSS. Na semana 100, as respectivas porcentagens foram 32,6% e 37,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8 e, 8,2% e 15,6% do grupo controle.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A neovascularização coroidal miópica é uma causa frequente de perda de visão em adultos com miopia patológica. Desenvolve-se como um mecanismo de cicatrização de feridas, consequente à ruptura da membrana de Bruch, e representa o evento de maior ameaça à visão na miopia patológica.

Em pacientes tratados com Aflibercepte no estudo MYRROR (uma injeção administrada no início do tratamento, com injeções adicionais dadas no caso de persistência ou recorrência da doença), a ECR diminuiu logo após o início do tratamento favorecendo Aflibercepte na semana 24 (-79 micra e -4 micra para o grupo de tratamento do Aflibercepte 2 mg e do grupo controle, respectivamente), que foi mantida até a semana 48. Além disso, o tamanho médio da lesão de NVC diminuiu.

Propriedades farmacocinéticas

Aflibercepte é administrado diretamente no vítreo para exercer efeitos locais no olho.

Absorção / Distribuição

O aflibercepte é vagarosamente absorvido do olho para a circulação sistêmica após administração intravítrea e é predominantemente observado na circulação sistêmica como um complexo estável com VEGF e inativo; contudo, somente o aflibercepte “livre” pode se ligar ao VEGF endógeno.

Em um subestudo farmacocinético com amostragem frequente em 6 pacientes com DMRI, as concentrações máximas no plasma de aflibercepte livre (C^max sistêmico) foram baixas, com uma média de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) em 1 a 3 dias após uma injeção intravítrea de 2 mg, e foram indetectáveis após duas semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte não acumula no plasma quando administrado de forma intravítrea a cada 4 semanas.

A média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentração de aflibercepte necessária para inibir a atividade biológica de VEGF sistêmico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas alterações na pressão sanguínea após os níveis circulantes de aflibercepte livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem à linha basal quando os níveis diminuíram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que após uma administração intravítrea de 2 mg nos pacientes, a média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é mais que 100 vezes menor que a concentração de aflibercepte necessária para ligar maximamente a 50% do VEGF sistêmico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com voluntários sadios. Portanto, efeitos farmacodinâmicos sistêmicos, tais como alterações na pressão sanguínea, são improváveis.

Estes resultados farmacocinéticos foram consistentes em subestudos farmacocinéticos em pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC miópica com Cmax média de aflibercepte livre no plasma no intervalo de 0,03 a 0,05 microgramas/mL e valores individuais não excedendo 0,14 microgramas/mL. Portanto, as concentrações plasmáticas de aflibercepte livre decaíram a valores abaixo ou próximos do limite inferior de quantificação geralmente dentro de uma semana; após 4 semanas concentrações não detectáveis foram alcançadas antes da próxima administração em todos os pacientes.

Eliminação

Como Aflibercepte é uma terapia baseada em proteínas, nenhum estudo metabólico foi conduzido.

O aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e estável. Como com outras grandes proteínas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteolítico.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo especial foi conduzido em pacientes com disfunção renal com Aflibercepte.

A análise farmacocinética de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possuíam disfunção renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que não houve diferenças nas concentrações plasmáticas de aflibercepte após administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas.

Resultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO, em pacientes com EMD no estudo VIVIDDME e em pacientes com NVC miópica no estudo MYRROR.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo especial ou formal foi conduzido com Aflibercepte em pacientes com disfunção hepática.

Dados pré-clínicos de segurança

Nos estudos não clínicos de toxicidade de doses repetidas foram observados efeitos apenas com exposições sistêmicas consideradas excessivas em relação à máxima exposição humana após administração intravítrea com a dose clínica pretendida, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Em macacos tratados com aflibercepte intravítreo foram observadas erosões e ulcerações no epitélio respiratório da concha nasal após exposições sistêmicas excessivas em relação à máxima exposição humana. A exposição sistêmica baseada na Cmax e na AUC de aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Em relação ao Nível de Efeito Adverso não Observado (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposição sistêmica foi 42 e 56 vezes maior, baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.

Nenhum estudo foi conduzido com relação ao potencial carcinogênico ou mutagênico de aflibercepte.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes demonstrou um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino tanto com administração intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcutânea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. Não foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposições sistêmicas baseadas na C_max e na AUC cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg.

Efeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administração intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3 a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os níveis de dose, menstruações irregulares ou ausentes associadas às alterações nos níveis hormonais reprodutivos femininos, e às alterações na morfologia e na mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmax e na AUC para o aflibercepte livre observadas na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposições sistêmicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, do que a exposição observada em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Todas as alterações foram reversíveis.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8ºC). Não congelar.

Manter o frasco-ampola em sua embalagem original até o momento do uso. Proteger da luz.

Exclusivo Solução injetável 40 mg/mL: Antes do uso, o frasco-ampola pode ser armazenado em temperatura ambiente (25ºC) por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Solução injetável 40 mg/mL

Eylia^® (aflibercepte) é uma solução para injeção límpida, de incolor a amarelo-claro, isosmótica (propriedades similares àquelas encontradas dentro do olho).

Frasco-ampola

Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 0,278 mL de solução para injeção intravítrea com uma tampa de borracha elastomérica, e uma agulha com filtro de 18 G.

Solução injetável 114,3 mg/mL

Solução aquosa estéril, límpida a ligeiramente opalescente, de incolor a amarelo-claro, isosmótica, com pH 5,8.

Frasco-ampola

Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 263µL de solução para injeção intravítrea com uma tampa de borracha elastomérica, e uma agulha com filtro de 18 G.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

MS-1.7056.0097

Farm. Resp.: 
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Regeneron Pharmaceuticals Inc.
Rensselaer – EUA

Embalado por:
Embalagem primária (Solução injetável 40 mg/mL:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH Co. & KG
Langenargen - Alemanha
Embalagem primária (Solução injetável 114,3 mg/mL:
Catalent Indiana, LLC
Bloomington – Estados Unidos
Embalagem secundária:
Bayer AG
Berlim - Alemanha

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1100
04779-900 – Socorro – São Paulo – SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC
0800 7021241
sac@bayer.com

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.