Bula do Fasenra

Fasenra é indicado como tratamento adjuvante de manutenção para asma grave com fenótipo eosinofílico em pacientes adultos.

A asma eosinofílica é um tipo de asma em que os pacientes possuem muitos eosinófilos no sangue ou nos pulmões. Fasenra é usado em associação com outros medicamentos para tratar a asma (corticosteroides inalatórios e outros).

Fasenra é um medicamento que contém a substância ativa benralizumabe, um anticorpo monoclonal, que é um tipo de proteína que reconhece e se liga a um alvo específico no corpo.

Fasenra ajuda a prevenir ataques da asma grave (exacerbações) e pode melhorar a respiração. Medicamentos como Fasenra reduzem os eosinófilos do sangue. Os eosinófilos são um tipo de célula branca do sangue que podem contribuir para a asma causando inflamação nos pulmões.

Fasenra pode reduzir o número de ataques de asma, se você estiver usando outros medicamentos para asma que não a estejam controlando bem. Se você estiver tomando um medicamento da classe chamada corticosteroide oral, Fasenra pode ajudar a reduzir a dose diária que você precisa para controlar a asma.

Você não deve usar Fasenra se for alérgico ao benralizumabe ou a qualquer um dos componentes deste medicamento. Consulte seu médico se achar que isso se aplica a você.

Sempre use este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Verifique com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se não tiver certeza.

Fasenra é administrado via injeção subcutânea (logo abaixo da pele).

Você e seu médico devem decidir se o Fasenra deve ser injetado por você mesmo ou por seu cuidador. Você não deve injetar Fasenra em si mesmo, nem tê-lo injetado pelo seu cuidador, se você ainda não recebeu Fasenra previamente em ambiente hospitalar e caso você tenha tido reações alérgicas com Fasenra.

Caso você e seu médico decidam pela injeção por você mesmo ou pelo seu cuidador em ambiente domiciliar (em casa), fora do ambiente hospitalar/clínico, você ou o seu cuidador deve receber treinamento sobre a maneira correta de preparar e injetar o Fasenra. Leia o Folheto de Instruções de Uso cuidadosamente antes de usar o Fasenra.

Instruções de uso

Seringa preenchida de dose única

Antes de usar Fasenra seringa preenchida, seu médico ou profissional de saúde deve mostrar a você e/ou ao seu cuidador como usá-lo corretamente.

Leia estas 'Instruções de uso' antes de começar a usar Fasenra seringa preenchida e sempre que obter um novo.

Pode haver novas informações. Estas informações não substituem a consulta com seu médico ou conversa com um profissional de saúde sobre a sua condição médica ou o seu tratamento.

Se você ou o seu cuidador tiver alguma dúvida, fale com o seu médico ou profissional de saúde.

Informações importantes

Conserve Fasenra sob refrigeração entre 2°C a 8°C dentro da embalagem original até que você esteja pronto para usá-lo.

Fasenra pode ser mantido em temperatura de até 30º C por um período máximo de 14 dias . Após a remoção da geladeira, Fasenra deve ser usado dentro de 14 dias ou descartado.

Não use sua seringa preenchida de Fasenra se:

• Tiver sido congelada.
• Tiver caído ou estiver danificada.
• O selo de segurança na embalagem estiver violado.
• Estiver fora do prazo de validade.

Não:

• Agite sua seringa preenchida.
• Compartilhe ou reutilize sua seringa preenchida.

Se alguma das situações acima ocorrer, descarte a seringa em um recipiente para objetos perfurocortantes resistente a perfurações e use uma seringa preenchida nova.

Cada seringa preenchida de Fasenra contém 1 dose de Fasenra destinada apenas para uso único.

Mantenha Fasenra e todos os medicamentos fora da vista e do alcance das crianças.

A sua seringa preenchida de Fasenra

Não remova a tampa da agulha até atingir o Passo 6 destas instruções e estar pronto para injetar o Fasenra.

Não toque os clipes de ativação do protetor da agulha para impedir a ativação prematura do dispositivo de segurança (protetor da agulha).

Passo 1 - Reúna os materiais necessários

• 1 seringa preenchida de Fasenra retirada do refrigerador;
  
• 1 lenço embebido em álcool*;
  
• 1 bola de algodão ou gaze*;
  
• 1 recipiente para objetos perfurocortantes resistente a perfurações*.
  

*Itens não incluídos na embalagem.

Passo 2 - Prepare-se para usar a sua seringa preenchida

Verifique a data de validade. Não use se estiver fora da data de validade.

Fasenra deve ser injetado quando a solução estiver em temperatura ambiente. Antes de administrar a injeção, retire Fasenra do refrigerador e espere por aproximadamente 30 minutos até que atinja a temperatura ambiente.

Não aqueça a seringa preenchida de nenhuma outra maneira. Por exemplo, não aqueça no micro-ondas ou na água quente, nem coloque perto de outras fontes de calor.

Use Fasenra dentro de 14 dias após a remoção da geladeira.

Passo 3 - Verifique o líquido

Segure o corpo da seringa (não o êmbolo) para remover a seringa preenchida.

Olhe para o líquido através da janela de visualização. O líquido deve ser transparente e incolor a ligeiramente amarelo. Pode conter pequenas partículas brancas.

Não injete Fasenra se o líquido estiver turvo, com alteração de cor ou contiver partículas grandes.

Você pode ver uma pequena bolha de ar no líquido. Isto é normal. Você não precisa fazer nada em relação a isso.

Passo 4 - Escolha o local de injeção

O local de injeção recomendado é a frente da coxa.

Você também pode usar a parte inferior do seu abdômen.

Não injete:

• Na área de 5 cm ao redor do umbigo;
• Onde a pele estiver sensível, ferida, escamosa ou endurecida;
• Em cicatrizes ou pele danificada;
• Através de roupas.

Um cuidador pode administrar-lhe na parte superior do braço, na coxa ou no abdômen. Não tente injetar em si mesmo no braço.

Para cada injeção, escolha um local diferente que esteja a pelo menos 3 cm do local da última injeção.

Passo 5 - Limpe o local da injeção

Lave bem as mãos com água e sabão.

Limpe o local da injeção com um lenço embebido em álcool em movimentos circulares. Deixe secar ao ar.

Não toque na área limpa antes de injetar.

Não ventile ou sopre sobre a área limpa.

Passo 6 - Retire a tampa da agulha

Segure o corpo da seringa com uma mão e puxe cuidadosamente a tampa da agulha com a outra mão.

Não segure o êmbolo ou a cabeça do êmbolo ao remover a tampa da agulha.

Coloque a tampa da agulha de lado para descartá-la depois.

Você pode ver uma gota de líquido no final da agulha. Isto é normal.

Não use a seringa se ela cair sem que a tampa da agulha esteja no lugar ou se a agulha estiver danificada ou suja.

Não toque na agulha nem deixe que esta toque nenhuma superfície.

Siga em frente para os próximos passos, sem demora.

Passo 7 - Injetar Fasenra

Segure a seringa preenchida em uma mão, como mostrado.

Use a outra mão para apertar suavemente e segurar suavemente a área da pele onde deseja injetar. Isso cria uma superfície mais firme.

Não pressione o êmbolo até a agulha estar completamente inserida na pele.

Não puxe o êmbolo em nenhum momento.

Injete o Fasenra seguindo as etapas nas figuras a, b e c.

1. Use um movimento rápido, semelhante a um dardo, para inserir a agulha na pele apertada. Insira a agulha em um ângulo de 45 graus.
   
2. Use o polegar para empurrar a cabeça do êmbolo para baixo. Continue empurrando até que ele desça o máximo possível. Isto é para garantir que você injetou todo o medicamento.
   
3. Mantenha o polegar pressionado na cabeça do êmbolo ao retirar a agulha da pele. Alivie lentamente o êmbolo até que a proteção da agulha cubra a agulha.
   

Passo 8 - Verifique o local da injeção

Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido onde você injetou. Isto é normal.

Mantenha levemente a pressão sobre a pele com uma bola de algodão ou gaze até que o sangramento pare.

Não esfregue o local da injeção.

Se necessário, cubra o local da injeção com um pequeno curativo.

Passo 9 – Descarte a seringa preenchida usada

Cada seringa preenchida contém uma dose única de Fasenra e não deve ser reutilizada.

Coloque a sua seringa preenchida usada em um recipiente para objetos perfurocortantes resistente a perfurações.

Não descarte a seringa preenchida no lixo doméstico.

Não recoloque a tampa da agulha na seringa preenchida.

Descarte a tampa da agulha e os outros materiais utilizados no lixo doméstico.

Diretrizes para descarte

Descarte todo o recipiente para objetos perfurocortantes conforme as instruções do seu médico ou profissional de saúde.

Não descarte o recipiente para objetos perfurocortantes usado no lixo doméstico.

Não recicle o recipiente para objetos perfurocortantes usado.

Posologia do Fasenra

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A dose recomendada é de 30 mg de Fasenra por injeção subcutânea a cada 4 semanas nas três primeiras doses e, a partir de então, a cada 8 semanas.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção renal ou hepática.

A segurança e a eficácia de Fasenra em crianças abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma dose, contate o seu médico assim que possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não pare o tratamento com Fasenra a menos que seu médico diga para você parar. A interrupção ou cessação do tratamento com Fasenra pode fazer com que os sintomas e ataques de asma voltem.

Se os sintomas da asma piorarem enquanto você estiver recebendo as injeções de Fasenra, contate seu médico.

Não pare de tomar seus medicamentos de prevenção da asma quando você iniciar o uso de Fasenra. Estes medicamentos (especialmente aqueles chamados corticosteroides) devem ser descontinuados gradualmente, sob supervisão direta de um médico e de acordo com a sua resposta a Fasenra.

Antes e durante o tratamento com Fasenra, contate seu médico se:

• Você tiver sintomas de uma reação alérgica. Reações alérgicas ocorreram em pacientes que receberam este medicamento.
• Se você tiver uma infecção parasitária, ou se vive em uma área em que as infecções por parasitas são comuns, ou se for viajar para estas regiões, já que este medicamento pode diminuir a sua capacidade de combater certos tipos de infecções parasitárias.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É pouco provável que Fasenra afete a sua capacidade para dirigir veículos e usar máquinas.

Gravidez

Se estiver grávida, ou achar que está grávida, ou estiver planejando uma gravidez, contate o seu médico antes de usar este medicamento.

É preferível evitar o uso de Fasenra durante a gravidez. Não se sabe se Fasenra pode causar danos ao feto.

Categoria de risco na gravidez: B.

 Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se os componentes de Fasenra são excretados no leite materno. Se você estiver amamentando ou planeja amamentar, você deve consultar o seu médico antes de usar Fasenra.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Cefaleia (dor de cabeça), faringite (dor de garganta), pirexia (febre, aumento da temperatura corporal), reações no local de injeção (por exemplo, dor, vermelhidão, coceira e inchaço perto de onde a injeção foi aplicada) e reações de hipersensibilidade (coceira e irritação na pele).
• Reação de frequência desconhecida (cuja frequência não pode ser determinada pelos dados disponíveis): reações alérgicas, cujos sintomas podem incluir: inchaço do rosto, língua ou boca, problemas respiratórios, desmaio, tontura, sensação de desmaio - devido à queda de pressão sanguínea.

Às vezes, as reações de hipersensibilidade podem acontecer horas ou dias após a injeção. Procure atendimento médico imediatamente se você achar que está tendo uma reação. Se tiver tido uma reação semelhante a qualquer injeção ou medicamento, informe o seu médico antes que ele aplique Fasenra em você.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 30 mg/mL

Embalagem com 1 seringa preenchida contendo 1 mL.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida contém:

30 mg/mL de benralizumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Nos estudos clínicos foram administradas doses de até 200 mg por via subcutânea em pacientes com doença eosinofílica sem evidência de toxicidades relacionadas à dose.

Não há tratamento específico para a superdose de benralizumabe. Se ocorrer superdose, o paciente deve ser tratado com medidas de suporte e acompanhamento apropriado, conforme necessário. 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica

A eficácia de Benralizumabe (subtância ativa) foi avaliada em três estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, gruposparalelos e placebo-controlados com duração entre 28 e 56 semanas, em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos.   

Os dois estudos em exacerbação, SIROCCO (Estudo 1) e CALIMA (Estudo 2), tiveram duração de 48 e 56 semanas, respectivamente, e randomizaram um total de 2.510 pacientes (adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos) com asma não controlada. Os pacientes deveriam ter história de duas ou mais exacerbações de asma que exigiram tratamento com corticosteroide oral ou sistêmico nos últimos 12 meses, pontuação no Questionário de Controle da Asma-6 (ACQ-6) de 1,5 ou mais na triagem, e redução da função pulmonar basal [volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) pré-broncodilatador abaixo de 80% em adultos, e abaixo de 90% em adolescentes] apesar do tratamento regular com doses altas de corticosteroides inalatórios - ICS (Estudo 1) ou dose média ou alta de ICS (Estudo 2) e seu tratamento padrão atual. Os pacientes foram estratificados por região geográfica, idade e contagem de eosinófilos no sangue (≥ 300 células/mcL ou < 300 células/mcL). Benralizumabe (subtância ativa) foi administrado uma vez a cada quatro semanas nas primeiras três doses e, a partir de então, a cada 4 ou 8 semanas como adjuvante ao tratamento de base e foi avaliado em comparação com placebo. 

Para o estudo de redução do corticosteroide oral, ZONDA (Estudo 3), foi incluído um total de 220 pacientes com asma que eram tratados diariamente com corticosteroide oral (OCS) (7,5 a 40 mg por dia) adicionalmente ao uso regular de doses altas ICS e beta 2-agonistas de longa-duração (LABA) com ou sem controlador (es) adicional (is) para manutenção do controle da asma. O estudo incluiu um período de pré-randomização de 8 semanas, durante o qual o OCS foi ajustado para a dose mínima efetiva sem perda do controle da asma. A dose média basal de OCS foi semelhante entre todos os grupos de tratamento. Os pacientes deveriam ter contagem de eosinófilos no sangue igual ou superior a 150 células/mcL e uma história de, pelo menos, uma exacerbação nos últimos 12 meses. A mediana da dose basal de OCS foi de 10 mg (intervalo: 8 a 40 mg) em todos os três grupos de tratamento (placebo, Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas, e Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas nas três primeiras doses e, depois de então, uma vez a cada 8 semanas). 

Apesar de dois regimes de administração terem sido estudados nos Estudos 1, 2, e 3, o regime posológico recomendado para Benralizumabe (subtância ativa) é a cada 4 semanas nas primeiras três doses e, depois de então, a cada 8 semanas. 

^aPopulação por intenção de tratar (ITT).

Exacerbações

O desfecho primário dos Estudos 1 e 2 foi a taxa de exacerbações da asma clinicamente significantes em pacientes com contagem basal de eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/mcL que estavam recebendo doses altas de ICS e LABA. A exacerbação da asma clinicamente significante foi definida como piora da asma que exigiu o uso de corticosteroides oral/sistêmico por pelo menos 3 dias, e/ou visitas ao pronto-socorro que exigiram o uso de corticosteroides por via oral/ sistêmica e/ou hospitalização. Para os pacientes em uso de corticosteroides de manutenção por via oral, uma exacerbação da asma clinicamente significante que exigiu o uso de corticosteroide oral foi definida como um aumento temporário na dose estável do corticosteroide oral/sistêmico por pelo menos 3 dias, ou uma dose única de corticosteroide depo-injetável. No Estudo 1, 35% dos pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) apresentaram uma exacerbação clinicamente significante comparado com 51% dos pacientes em uso de placebo. No Estudo 2, 40% dos pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) apresentaram uma exacerbação clinicamente significante comparado com 51% dos pacientes em uso de placebo. Comparado com o placebo, os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) apresentaram reduções significantes na taxa anual de exacerbações (Tabela 2). No Estudo 2, ocorreu um número muito pequeno de eventos no braço de tratamento com placebo para conclusões acerca das exacerbações que exigiram hospitalização ou visitas ao pronto-socorro.  

^aContagem basal de eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/mcL e em uso de doses altas de ICS.

Os resultados da exacerbação em pacientes com contagem basal de eosinófilos no sangue inferior a 300 células/mcL que estavam recebendo doses altas de ICS são apresentados na tabela 5. 

O tempo transcorrido até a primeira exacerbação foi maior para os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) comparado com placebo nos Estudos 1 e 2 (Figura 1). 

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para a incidência cumulativa do tempo até a primeira exacerbação, Estudos 1 e 2 

Estudo 1 

 Estudo 2 

Função Pulmonar

A Figura 2 apresenta a variação média do VEF1 em relação ao basal avaliado em ambos os estudos. Comparado com o placebo, Benralizumabe (subtância ativa) proporcionou melhora consistente na variação média, em relação ao basal, do VEF1 ao longo do tempo. 

Figura 2. Variação média em relação ao basal no VEF1 pré broncodilatador (L), Estudos 1 e 2.

Estudo 1 

Estudo 2 

Além disso, ao final do tratamento foi observada uma melhora na variação média do pico de fluxo expiratório (PFE) pela manhã e à noite, em relação ao basal, nos pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) comparado com o placebo. A Tabela 3 apresenta os resultados adicionais dos Estudos 1 e 2, nos pacientes com contagem de eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/mcL, no basal, que estavam recebendo doses altas de ICS e LABA. Os resultados dos pacientes com contagem de eosinófilos no sangue inferior a 300 células/mcL, no basal, que estavam em uso de doses altas de ICS são apresentados na Tabela 5. 

^aO número de pacientes (n) varia ligeiramente devido ao número de pacientes para os quais os dados estavam disponíveis para cada variável. Resultados mostrados com base nos últimos dados disponíveis para cada variável.
^bEscala de sintomas da asma: pontuação total de 0 (mínimo) a 6 (máximo); pontuações de sintomas da asma durante o dia e à noite de 0 (mínimo) a 3 (máximo). As pontuações individuais durante o dia e à noite foram semelhantes.
^cQuestionário de Controle da Asma (ACQ-6): uso de broncodilatador e sintomas pontuados de 0 (totalmente controlada) a 6 (gravemente não controlada); média total das pontuações ≤0,75 (bem controlada), 0,75 a <1,5 (parcialmente controlada), e ≥ 1,5 (não bem controlada). ^dComparação de Benralizumabe (subtância ativa) com o placebo Estudo 1 (p=0,001) e Estudo 2 (p=0,010).
^eComparação de Benralizumabe (subtância ativa) com o placebo Estudo 1 (p=0,012) e Estudo 2 (p=0,019). 

Durante os Estudos 1 e 2, os pacientes tiveram uma média de 68 e 88 dias livres de sintomas com Benralizumabe (subtância ativa) comparado com 58 e 74 dias livres de sintomas com o placebo, respectivamente. 

O ACQ-6 e o Questionário Padronizado de Qualidade de Vida com Asma para maiores de 12 anos [AQLQ(S) +12] foram avaliados nos Estudos 1 e 2. A taxa de resposta para ambas as avaliações foi definida como melhora na pontuação de 0,5 ou mais como limiar ao final dos Estudos 1 e 2 (48 e 56 semanas, respectivamente). No Estudo 1, a taxa de resposta no ACQ-6 para Benralizumabe (subtância ativa) foi 60% vs 50% placebo (odds ratio 1,55; IC 95%: 1,09, 2,19). No Estudo 2, a taxa de resposta no ACQ-6 para Benralizumabe (subtância ativa) foi 63% vs 59% placebo (odds ratio 1,16; IC 95%: 0,80, 1,68). No Estudo 1, a taxa de resposta para o AQLQ(S) +12 para Benralizumabe (subtância ativa) foi 57% vs 49% placebo (odds ratio 1,42; IC 95%: 0,99, 2,02), e no Estudo 2, 60% para Benralizumabe (subtância ativa) vs 59% para o placebo (odds ratio de 1,03; IC 95%: 0,70, 1,51). 

Análises de subgrupo

As análises de subgrupo dos Estudos 1 e 2 identificaram pacientes com história de mais exacerbações prévias e contagem basal de eosinófilos no sangue como possíveis preditores de melhor resposta ao tratamento. Quando considerados isoladamente ou em combinação, esses fatores podem identificar pacientes que possam obter maior resposta do tratamento com Benralizumabe (subtância ativa). 

História prévia de exacerbação 

Nos dois estudos, os pacientes com história de 3 ou mais exacerbações nos 12 meses anteriores à randomização para Benralizumabe (subtância ativa) mostraram uma resposta numericamente maior para a exacerbação do que aqueles com um menor número de exacerbações prévias.  

Os pacientes com história de 3 ou mais exacerbações anteriores tiveram diferenças médias no VEF1 de 0,235 L (IC 95%: 0,088, 0,382) e 0,265 L (IC 95%: 0,115, 0,415) ao final do tratamento com Benralizumabe (subtância ativa), nos Estudos 1 e 2, respectivamente. Aqueles com uma história prévia de duas exacerbações tiveram diferenças médias no VEF1 de 0,113 L (IC 95%: -0,002, 0,228) e 0,029 L (IC 95%: -0,079, 0,137), nos Estudos 1 e 2, respectivamente.  

Os pacientes com uma história prévia de 3 ou mais exacerbações tiveram diferenças, em relação ao basal, na média da pontuação de sintomas de asma de -0,32 (IC 95%: -0,62, -0,01) e -0,41 (IC 95%: 0,73, -0,09) ao final do tratamento com o Benralizumabe (subtância ativa), nos Estudos 1 e 2, respectivamente. Aqueles com uma história prévia de 2 exacerbações tiveram diferenças, em relação ao basal, na média do escore de sintomas da asma de -0,22 (IC 95%: -0,49, 0,04) e -0,12 (IC 95%: -0,37, 0,13) ao final do tratamento com o Benralizumabe (subtância ativa), nos Estudos 1 e 2, respectivamente. 

Contagem de eosinófilos no sangue 

Foram observadas reduções nas taxas de exacerbação, independentemente da contagem basal de eosinófilos; no entanto, o aumento na contagem basal de eosinófilos foi identificado como um possível preditor da melhor resposta ao tratamento, particularmente para o VEF1 com Benralizumabe (subtância ativa) (ver Tabelas 2 e 3). A Tabela 5 apresenta os resultados em pacientes com contagem basal de eosinófilos inferior a 300 células/mcL que estavam recebendo doses altas de ICS. 

O número de pacientes (n) varia ligeiramente em função do número de pacientes para os quais os dados estavam disponíveis para cada variável. Resultados baseados nos últimos dados disponíveis para cada variável. 

Entre os Estudos 1 e 2 combinados, houve uma redução na taxa de exacerbação numericamente maior com o aumento basal de eosinófilos no sangue. As análises também mostraram melhora maior no VEF1 nos pacientes com aumento da contagem basal de eosinófilos no sangue.  

Estudo de redução da dose de OCS  

O Estudo 3 avaliou o efeito de Benralizumabe (subtância ativa) na redução do uso de corticosteroides orais de manutenção. O desfecho primário foi a redução percentual, em relação ao basal, da dose final de OCS durante as semanas 24 a 28, enquanto se mantinha o controle da asma. Em comparação com placebo, os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) atingiram reduções maiores na dose diária de corticosteroide oral de manutenção, enquanto mantinham o controle da asma. Reduções de 50% ou mais na dose de OCS foram observadas em 48 (66%) pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) comparado com aqueles que receberam o placebo 28 (37%). A proporção de pacientes com uma dose média final menor ou igual a 5 mg nas semanas 24 a 28 foram 59% para Benralizumabe (subtância ativa) e 33% para o placebo (odds ratio 2,74, IC 95%: 1,41, 5,31). Ao mesmo tempo, os pacientes tratados com Benralizumabe (subtância ativa) mantiveram o controle da asma conforme refletido pela melhora da função pulmonar, redução dos sintomas e necessidade de medicação de resgate. Somente os pacientes com uma dose basal otimizada de OCS de 12,5 mg ou menos foram elegíveis para atingir uma redução de 100% na dose de OCS durante o estudo. Desses pacientes, 52,4% (22 de 42) recebendo Benralizumabe (subtância ativa) e 19% (8 de 42) em uso de placebo atingiram uma redução de 100% na dose de OCS. A Tabela 6 resume os resultados do Estudo 3. Além disso, a redução percentual nas exacerbações e exacerbações que exigiram hospitalização e/ou visitas ao pronto-socorro para os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) (comparado com o placebo) foi de 70% (taxa 0,54 versus 1,83, razão da taxa 0,30, IC 95%: 0,17, 0,53) e 93% (taxas 0,02 versus 0,32, razão da taxa 0,07, IC 95%: 0,01, 0,63), respectivamente. 

Tabela 6 Efeito de Benralizumabe (subtância ativa) na redução da dose de OCS, Estudo 3
-	Benralizumabe (subtância ativa)	Placebo
	N = 73	N = 75
Teste Wilcoxon rank sum (método da análise primária)
Mediana da redução % na dose diária do OCS em relação ao basal (IC 95%)	75 (60, 88)	25 (0, 33)
Valor de p para o teste Wilcoxon rank sum	<0,001	-
Modelo do risco proporcional (análise de sensibilidade)
Redução percentual no OCS a partir do basal na semana 28
≥90% redução	27 (37%)	9 (12%)
≥75% redução	37 (51%)	15 (20%)
≥50% redução	48 (66%)	28 (37%)
>0% redução	58 (79%)	40 (53%)
Sem alteração ou diminuição no OCS	15 (21%)	35 (47%)
Razão de risco (IC 95%)	4.12 (2,22, 7,63)	-

A função pulmonar, pontuação de sintomas da asma, ACQ-6 e AQLQ(S)+12 também foram avaliadas no Estudo 3 e mostraram resultados semelhantes aos observados nos Estudos 1 e 2 . 

População pediátrica  

Cento e oito (108) adolescentes com asma, com idade de 12 a 17 anos foram incluídos nos estudos de fase III (Estudo 1: n=53, Estudo 2: n=55). Destes, 46 receberam placebo, 40 receberam Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas por 3 doses, e depois de então, a cada 8 semanas, e 22 receberam Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas. Os pacientes deviam ter uma história de duas exacerbações da asma ou mais que precisaram de tratamento com corticosteroide oral ou sistêmico nos últimos 12 meses e função pulmonar basal reduzida (VEF1 prébroncodilatador <90%), apesar do tratamento regular com dose média ou alta de ICS e LABA com ou sem OCS ou outra terapia para controle. Nesses estudos, a taxa de exacerbação da asma nos pacientes adolescentes tratados com Benralizumabe (subtância ativa) administrado no regime de dose recomendado foi de 0,70 (n=40, IC 95% 0,42, 1,18) comparado com 0,41 para o placebo (n=46, IC 95% 0,23, 0,73) [razão da taxa 1,70, IC 95%: 0,78, 3,69]. O perfil de eventos adversos em adolescentes foi, de modo geral, semelhante ao da população geral nos estudos de fase III (vide item Reações Adversas).  

Referências:

Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388:2115-2127.  
FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016; 388: 2128-2141. 
Nair P, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458 (ZONDA). 

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação 

Benralizumabe (subtância ativa) é um anticorpo monoclonal (IgG1, kappa) antieosinofílico, humanizado afucosilado. Benralizumabe (subtância ativa) se liga à subunidade alfa do receptor da interleucina-5 humano (IL-5Rα) com alta afinidade (16 pM) e especificidade. O receptor IL-5 se expressa especificamente na superfície dos eosinófilos e basófilos. A ausência da fucose no domínio Fc de Benralizumabe (subtância ativa) resulta em alta afinidade (45,5 nM) aos receptores FcɣRIII das células imunológicas efetoras como as células natural killer (NK) levando à apoptose dos eosinófilos e basófilos, através do aumento da citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC).  

A inflamação eosinofílica é um componente importante na patogênese da asma. Os eosinófilos são uma fonte rica de mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, eicosanóides, leucotrienos, citocinas) e proteínas granulares (por exemplo, proteína catiônica eosinofilíca, peroxidase eosinofílica, neurotoxina eosinofílica e proteína básica principal). Benralizumabe (subtância ativa) reduz a inflamação eosinofílica por aumento da ADCC. 

Farmacodinâmica 

A resposta farmacodinâmica (depleção de eosinófilos no sangue) após administração subcutânea (SC) repetida foi avaliada em pacientes com asma em um estudo de fase II de 12 semanas. Os pacientes receberam 1 das 3 doses de Benralizumabe (subtância ativa) [25 mg (n=7), 100 mg (n=6) ou 200 mg (n=6) SC] ou placebo (n=6) a cada 4 semanas, em um total de 3 doses. A mediana dos níveis basais de eosinófilos no sangue foram de 400, 200, 120 e 200 células/mcL nos grupos 25, 100 e 200 mg de Benralizumabe (subtância ativa) e placebo, respectivamente. A depleção de eosinófilos foi observada após a administração SC de Benralizumabe (subtância ativa) em todos os níveis de dose e nenhuma depleção foi observada no grupo placebo. Vinte e quatro horas após a administração, todos os grupos de dose de Benralizumabe (subtância ativa) demonstraram depleção completa ou quase completa dos níveis medianos de eosinófilos no sangue (0, 0, e 5 células/mcL, respectivamente). Não ocorreram variações na mediana dos eosinófilos no sangue no grupo placebo. O efeito sobre a depleção de eosinófilos no sangue foi mantido durante todo o período de administração. 

Em um estudo de fase I, o efeito de Benralizumabe (subtância ativa) nos eosinófilos da mucosa das vias aéreas foi avaliado em pacientes asmáticos com 2,5% de eosinófilos ou mais no escarro. Os pacientes receberam 100 ou 200 mg de Benralizumabe (subtância ativa) SC, uma vez a cada 4 semanas por 8 semanas (grupo total de Benralizumabe (subtância ativa) SC n=9) ou placebo correspondente (n=5). Ao final do período de tratamento de 12 semanas, houve uma redução mediana nos eosinófilos da mucosa das vias aéreas, em relação ao basal, de 96% no grupo total Benralizumabe (subtância ativa) SC comparado com uma redução de 47%, em relação ao basal, no grupo placebo, que foi estatisticamente significante (p=0,039).   

No estudo de fase I, o tratamento com Benralizumabe (subtância ativa) também foi associado a reduções nos basófilos do sangue, e em ambos os estudos de fase I e II, nos produtos dos grânulos eosinófílicos como a neurotoxina derivada do eosinófilo no soro (EDN) e proteína catiônica eosinofilica (ECP). 

Nos Estudos 1 e 2, após administração SC de Benralizumabe (subtância ativa) na dose recomendada, os eosinófilos no sangue foram reduzidos para uma mediana de contagem absoluta de 0 células/mcL, o que corresponde a uma redução mediana de 100% (vide item Resultados de Eficácia). Esta magnitude de redução foi vista no primeiro intervalo de tempo observado, 4 semanas de tratamento, e se manteve ao longo de todo o período de tratamento. 

Imunogenicidade  

No geral, a resposta de anticorpo antidroga (ADA) resultante do tratamento se desenvolveu em 107 dos 809 (13%) pacientes tratados com Benralizumabe (subtância ativa) no regime de dose recomendado durante o período de tratamento de 48 a 56 semanas. Na maioria dos pacientes ADA positivos foram detectados anticorpos neutralizantes in vitro. Anticorpos anti-Benralizumabe (subtância ativa) foram associados à depuração aumentada de Benralizumabe (subtância ativa) e níveis aumentados de eosinófilos no sangue em pacientes com altas titulações de anticorpo antidroga comparado com os pacientes anticorpo-negativos. Nenhuma evidência foi observada quanto à associação dos anticorpos antidroga com a eficácia ou segurança.   

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram positivos para os anticorpos contra o Benralizumabe (subtância ativa) em ensaios específicos. A incidência observada para a resposta do anticorpo é altamente dependente de diversos fatores, incluindo a sensibilidade e especificidade do teste, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicação concomitante e doenças de base. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Benralizumabe (subtância ativa) com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser duvidosa. 

Propriedades farmacocinéticas 

A farmacocinética de Benralizumabe (subtância ativa) foi proporcional à dose nos pacientes com asma após administração subcutânea, ao longo de uma faixa de dose de 2 a 200 mg. 

Absorção 

Após a administração subcutânea em pacientes com asma, a meia-vida de absorção foi de 3,5 dias. Com base na análise farmacocinética da população, a biodisponibilidade absoluta estimada foi de aproximadamente 59% e não houve diferença clinicamente relevante na biodisponibilidade relativa entre a administração no abdômen, coxa, ou parte superior do braço. 

Distribuição 

Com base na análise da farmacocinética da população, o volume de distribuição central e periférico foi de 3,1 L e 2,5 L, respectivamente, para um indivíduo de 70kg. 

Biotransformação 

Benralizumabe (subtância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1 que é degradado por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas no corpo e não restritas ao tecido hepático. 

Eliminação 

A partir da análise da farmacocinética na população, Benralizumabe (subtância ativa) exibiu farmacocinética linear e nenhuma evidência de via de depuração mediada pelo receptor alvo. A depuração sistêmica estimada de Benralizumabe (subtância ativa) foi de 0,29 L/d. Após a administração subcutânea, a meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 15,5 dias. 

Populações especiais 

Pacientes idosos (≥65 anos de idade) 

Com base na análise da farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração de Benralizumabe (subtância ativa). 

Gênero, Raça 

A análise da farmacocinética populacional indicou que não houve um efeito significante do gênero ou raça na depuração de Benralizumabe (subtância ativa).  

Disfunção renal 

Nenhum estudo clínico formal foi realizado para investigar o efeito da disfunção renal sobre Benralizumabe (subtância ativa). Com base na análise da farmacocinética populacional, a depuração de Benralizumabe (subtância ativa) foi comparável em pacientes com valores de depuração da creatinina entre 30 e 80 mL/min e pacientes com função renal normal. Existem dados limitados disponíveis em pacientes com valores de depuração de creatinina inferiores a 30 mL/min; no entanto, Benralizumabe (subtância ativa) não é depurado por via renal.  

Disfunção hepática 

Nenhum estudo clínico formal foi realizado para investigar o efeito da disfunção hepática sobre Benralizumabe (subtância ativa). Anticorpos monoclonais IgG não são depurados essencialmente pela via hepática; não é esperado que a alteração da função hepática influencie a depuração de Benralizumabe (subtância ativa). Com base na análise da farmacocinética populacional, os biomarcadores da função hepática basal (ALT, AST e bilirrubina) não apresentaram efeitos clinicamente relevantes na depuração de Benralizumabe (subtância ativa). 

Pediátrico 

Com base na análise da farmacocinética populacional, a farmacocinética de Benralizumabe (subtância ativa) em adolescentes com idade entre 12 e 17 anos foi compatível com a de adultos. Benralizumabe (subtância ativa) não foi estudado em crianças (5 a 11 anos de idade). 

Dados de segurança pré-clínicos 

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança ou estudos de toxicidade de dose repetida em macacos. A administração intravenosa (IV) e SC em macacos-cinomolgo foi associada a reduções na contagem de eosinófilos do sangue periférico e medula óssea, sem achados toxicológicos. 

Carcinogênese e mutagênese 

Como Benralizumabe (subtância ativa) é um anticorpo monoclonal, nenhum estudo de genotoxicidade ou carcinogenicidade foi realizado.  

Toxicologia reprodutiva  

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, com macacas-cinomolgo prenhes, não foram observados efeitos maternos, embriofetais, ou pós-natais relacionados ao Benralizumabe (subtância ativa).  

Em macacos-cinomolgo, a fertilidade de machos e fêmeas não foi afetada.

Fasenra deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C).

Fasenra poderá ser mantido em temperatura ambiente de até 30°C por no máximo 14 dias. Após a retirada do refrigerador, Fasenra deve ser usado dentro de 14 dias ou descartado.

Manter a seringa preenchida dentro da embalagem original para protegê-la da luz. Não congelar. Não expor ao calor.

Número do lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Fasenra é apresentado como uma solução de 1 mL em uma seringa preenchida estéril de uso único. A solução é clara a opalescente (pode conter partículas brancas), incolor a ligeiramente amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618.0267

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
Catalent Indiana, LLC - Bloomington
Estados Unidos da América
Ou
Fabricado por:
AstraZeneca AB (Gärtunavägen)
Södertälje - Suécia

Embalado por:
Catalent Indiana, LLC - Bloomington
Estados Unidos da América
Ou
Embalado por:
Resilience US, Inc – West Chester
Estados Unidos da América

Importado pela:
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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

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