Fenofibrato

O medicamento fenofibrato tem ação na redução do colesterol total, do colesterol LDL, triglicérides totais e triglicérides ricos em lipoproteína, substâncias estas comprovadamente prejudiciais ao sistema cardiovascular.

Fenofibrato tem sua ação baseada na diminuição do colesterol ruim (LDL – low density lipoprotein, ou seja, lipoproteína de baixa densidade) e aumento do colesterol bom (HDL – high density lipoprotein, ou seja, lipoproteína de alta densidade).

O LDL favorece os processos de enrijecimento de veias e artérias, aumentando o risco cardiovascular, enquanto o HDL favorece os transportes das gorduras do corpo para serem consumidas pelo fígado e posteriormente eliminadas.

O tempo médio estimado para a efetiva ação terapêutica do medicamento é de aproximadamente 6 a 8 semanas.

Fenofibrato é indicado para:

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia isolada ou combinada (dislipidemias tipo IIa, IIb, IV assim como a dislipidemia do tipo III) em pacientes que não respondem à dieta apropriada à outras medidas terapêuticas não medicamentosas (por ex. diminuição do peso corporal ou aumento da atividade física), em especial quando existem fatores de risco associados como a hipertensão e o tabagismo.

A dieta iniciada antes do tratamento deve continuar durante o uso de fenofibrato.

Fenofibrato é contraindicado nos casos de:

• - Hipersensibilidade ao fenofibrato ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• - Insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar e anormalidade da função hepática persistente sem explicação);
• - Doença renal crônica grave;
• - Reação fototóxica ou fotoalérgica conhecida durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno.
• - Doença da vesícula biliar 
• - Pancreatite crônica ou aguda com exceção de uma pancreatite aguda devido a uma hipertrigliceridemia severa.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O comprimido deve ser engolido inteiro durante uma refeição.

A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for alcançada depois de alguns meses de tratamento com fenofibrato (ex. 3 meses), medidas terapêuticas complementares devem ser consideradas.

Adultos

A dose recomendada é uma cápsula de fenofibrato por dia por via oral.

A cápsula deve ser deglutida inteira, sem mastigar e com água, durante o almoço ou jantar.

Pacientes Idosos

Sem insuficiência renal é recomendada a dose usual para adulto.

Insuficiência renal

Uma diminuição da posologia é recomendada para os pacientes com insuficiência renal.

Em pacientes com doença renal crônica grave, fenofibrato não é recomendado.

Crianças

A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.

As reações adversas mais comumente reportadas durante a terapia com fenofibrato são digestivas, gástricas ou desordens intestinais. As reações adversas a seguir têm sido obervadas durante estudos clínicos placebo-controlados (n=2344) com as frequências indicadas.

Reações Comuns > 1/100, < 1/10

• - Distúrbios gastrointestinais: sinais gastrointestinais e sintomas (dores abdominais, náuseas, vômitos, diarreia e flatulência).
• - Distúrbios hepato-biliares: elevações das transaminases

Reações Incomuns > 1/1.000, < 1/100 

• - Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça.
• - Distúrbios vasculares: tromboembolismo (embolismo pulmonar, trombose venosa profunda*).
• - Distúrbios gastrointestinais: pancreatite*
• - Distúrbios hepato-biliares: colelitíase
• - Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: hipersensibilidade cutânea (ex: rash, prurido, urticária)
• - Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e músculo-esquelético: distúrbios musculares (ex: mialgia, miosite, espasmos musculares e fraqueza)
• - Distúrbios do sistema reprodutor: disfunção sexual
• - Exames laboratoriais: aumento da creatinina no sangue

Reações Raras > 1/10.000, < 1/1.000

• - Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: diminuição da hemoglobina e dos leucócitos.
• - Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade, fadiga e vertigem,
• - Distúrbios hepato-biliares: hepatite
• - Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele: alopecia e reações de fotossensibilidade
• - Exames laboratoriais: aumento da ureia no sangue

*Observamos no estudo Field, estudo randomizado, placebo controlado, realizado em 9795 pacientes com diabetes do tipo 2, um aumento estatisticamente significativo de casos de pancreatite nos pacientes que receberam fenofibrato em relação àqueles que receberam placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031).

Neste mesmo estudo, um aumento estatisticamente significativo foi relatado sobre a incidência de embolias pulmonares (0,7% no grupo placebo contra 1,1% no grupo fenofibrato; p=0,022) e um aumento estatisticamente não significativo das tromboses venosas profundas (placebo: 1,0% (48/4.900 pacientes) versus fenofibrato 1,4% (67/4.895 pacientes); p=0,074).

Em adição a esses eventos reportados durante os estudos clínicos, as reações adversas a seguir têm sido reportadas espontâneamente durante a pós-comercialização fenofibrato. A frequência precisa não pode ser estimada através dos dados disponíveis e é, portanto classificada como desconhecida.

• - Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: doença intersticial pulmonar
• - Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e músculo-esquelético: rabdomiólise
• - Distúrbios hepato-biliares: icterícia, complicações da colelitíase (ex: cólica biliar, colecistite e colangite) e severas reações cutâneas (ex: eritrema multiforme, síndrome do Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica).

Anticoagulantes orais 

O fenofibrato potencializa o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de sangramentos. É recomendado que a dose dos anticoagulantes seja reduzida em um terço do inicio do tratamento e se necessário reajustar progressivamente a dose em função do INR (Índice Internacional Normalizado) monitorado.

Ciclosporina

Alguns casos graves de danos das funções renais reversíveis foram relatados durante administração concomitante de fenofibrato e ciclosporina. Nestes pacientes a função renal deverá ser atentamente controlada e o tratamento com fenofibrato suspenso em caso de alterações importantes dos parâmetros laboratoriais.

Inibidores de HMG-CoA redutase e outros fenofibratos

O risco de uma toxicidade muscular grave aumenta se o fenofibrato é utilizado em associação com os inibidores de HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação deve ser utilizada com cuidado, e os pacientes deven ser monitorados de perto para sinais de toxicidade muscular.

Glitazonas:

Alguns casos de redução de colesterol HDL paradoxal reversível têm sido relatados durante administração concomitante de fenofibrato e glitazona. Portanto, é recomendado monitorar colesterol HDL se um destes componentes é adicionado ao outro e interromper um dos tratamentos se o colesterol HDL ficar muito baixo.

Enzimas do Citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o fenofibrato e o ácido fenofíbrico não são inibidores das isoformas de citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Eles são fracos inibidores da CYP2C19 e CYP2A6, e médios para moderados da CYP2C9 em concentrações terapêuticas.

Pacientes em coadministração de fenofibrato e CYP2C19, CYP2A6 e especialmente drogas metabolizadas por CYP2C9 com estreito índice terapêutico devem ser cuidadosamente monitorados, e se necessário o ajuste de dose dessas drogas é recomendado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Função hepática

Como ocorre com outros hipolipidemiantes, uma elevação das transaminases foi observada em alguns pacientes. Na maioria dos casos, essas elevações foram transitórias, leves e assintomáticas.

É recomendado monitorar as taxas de transaminases a cada 3 meses durante os 12 primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente. Uma atenção especial deve ser dada aos pacientes que tiveram um aumento da taxa de transaminase e o tratamento deverá ser interrompido em caso de aumento das taxas de aspartato-aminotransferase (AST) e de alanina-aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior do intervalo normal.

Quando os sintomas indicarem a ocorrência de hepatite (ex: icterícia, prurido) e testes laboratoriais confirmarem, a terapia com fenofibrato deve ser descontinuada.

Pâncreas

Pancreatites têm sido reportadas por pacientes que tomam fenofibrato. Esse fato pode representar a falta de eficácia nos pacientes com hipertrigliceridemia severa, efeito direto do medicamento, ou um fenômeno secundário mediado por pedras no trato biliar ou à formação de litíases ou de lamas biliares obstruindo o duto biliar.

Músculos

Toxicidade muscular incluindo casos raros de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, tem sido relatada quando da administração de fibratos ou de outros agentes hipolipidemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta no caso de hipoalbuminemia e insuficiência renal pré-existente.

Pacientes com fatores de pré-disposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo aqueles com idade de mais de 70 anos, ou apresentando antecedentes pessoais ou familiares de problemas musculares, insuficiência renal, hipotiroidismo e consumo elevado de álcool, podem apresentar um risco mais elevado de rabdomiólise. Para estes pacientes, o equilíbrio risco-benefício do tratamento com fenofibrato deve ser cuidadosamente avaliado.

A toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes apresentando uma mialgia difusa, miosite, câimbras e fraquezas musculares e/ou aumentos importantes do CPK (> 5 vezes ao limite superior normal). Nestes casos, o tratamento por fenofibrato deverá ser suspenso.

O risco de toxicidade pode ser aumentado se o medicamento é administrado com outro fibrato ou um inibidor de HMG-CoA redutase, em particular em caso de doença muscular pré-existente.

Consequentemente, a combinação de fenofibrato com inibidores de HMG-CoA ou outros fibratos deve ser reservada a pacientes com dislipidemia mista severa e alto risco cardiovascular sem histórico de doença muscular prévia e com monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade muscular.

Causas secundárias de hiperlipidemia

Causa secundária de hiperlipidemia, como diabetes tipo II não controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótica, disproteinemia, doença hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcolismo, devem ser adequadamente tratados antes da terapia com fenofibrato.

Para os pacientes hiperlipidêmicos em tratamento com estrogênio ou contraceptivos contendo estrogênios, convém assegurar se a hiperlipidemia é de natureza primaria ou secundária (possível aumento das taxas de lipídios provocado pela administração oral dos estrogênios).

Função renal

O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento da creatinina > 50% de LSN (limite superior do normal). É recomendado que a creatinina seja avaliada durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente.

Excipientes

Este medicamento contém lactose. Portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou síndrome da má absorção da galactose-glucose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a gravidez

Gravidez: categoria C.

Não existem dados adequados sobre o uso de fenofibrato em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados somente na dose tóxica materna.

O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, fenofibrato só deve ser utilizado durante a gravidez após uma avaliação criteriosa do risco-benefício.

Uso durante a lactação

Não existem dados sobre a excreção de fenofibrato e/ou dos seus metabólitos no leite materno. Um risco para recem nascidos e crianças não pode ser excluído.

Consequentemente, fenofibrato não deve ser usado durante a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso em crianças

A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.

Pacientes com insuficiência hepática e/ou renal

Fenofibrato é contraindicado em pacientes portadores de insuficiência hepática e/ou renal grave. Fenofibrato não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento contém Lactose.

Resultados da eficácia

A eficácia terapêutica do fenofibrato micronizado de 200mg uma vez ao dia foi avaliado em estudos comparativos e não comparativos em pacientes com dislipidemia IIa, IIb, III ou IV e separadamente em pacientes com diabetes ou síndrome metabólica.

A maioria dos estudos incluiu um período sem droga ou placebo em conjunção com controle dietético por 1 a 4 meses, antes do início da droga ativa.

Em estudo duplo-cego, controlado por grupo paralelo e placebo, 189 pacientes foram randomizados em 3 grupos:

• - Placebo,
• - Fenofibrato micronizado 200mg
• - Fenofibrato não micronizado 100mg 3x/dia.

Depois de 3 meses a análise “intent-to-treat” indicou sucesso (conforme avaliado pelo número de pacientes que experimentaram redução de colesterol > 15%) significativamente maior no grupo de fenofibrato micronizado (71,9%) do que com placebo em reduzir o colesterol total (-18%), LDL – colesterol (- 22%), triglicérides (-19%) e apolipoproteína B (-24%).

Os efeitos modificadores de lípidios do fenofibrato micronizado 200mg foram comparados com com as estatinas disponíveis incluindo sinvastatina, lovastatina pravastatina e atorvastatina. Estes estudos incluíram duração de tratamento de 2 a 4 meses.

Avaliação da mudança dos níveis de lipoproteínas no fim de cada estudo mostrou uma diminuição significativamente maior em comparação aos valores basais dos níveis de triglicérides com fenofibrato micronizado do que com qualquer estatina em pacientes com ambos os tipos IIa e IIb.

O fenofibrato geralmente levou a um aumento maior em HDL colesterol, particularmente em pacientes do tipo IIb (até 34% com fenofibrato versus 11% com sinvastatina).

Fenofibrato micronizado foi geralmente menos efetivo na diminuição do LDL colesterol do que a sinvastatina 20mg e atorvastatina 10mg, mas teve um eficácia similar à pravastatina 20 a 40mg e lovastatina 20mg.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O fenofibrato é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação de lipídios relatados em seres humanos são mediados através da ativação dos Receptores Ativados da Proliferação de Peroxissomos (PPARα).

Através da ativação do PPARα, o fenofibrato aumenta a lipólise e a eliminação de partículas aterogênicas ricas em triglicerídeos do plasma por ativação da lipoproteína lipase e redução da produção da apoproteína CIII. A ativação do PPARα também induz o aumento da síntese das apoproteínas AI e AII.

Os efeitos supramencionados do fenofibrato sobre as lipoproteínas levam a uma redução das frações de baixa densidade (VLDL e LDL) contendo a apoproteina B e um aumento das frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) contendo as apoproteinas AI e AII.

Além disso, pela modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o fenofibrato aumenta a depuração dos LDL e reduz a taxa de LDL menos densos. As taxas de LDL menos densos são frequentemente aumentados nos pacientes com risco de doença coronária (Perfil Lipídico Aterogênico).

Nos estudos clínicos com o fenofibrato, a redução do colesterol total foi de 20 a 25%, a dos triglicérides de 40 a 55% e a taxas de colesterol HDL aumentaram de 10 a 30%.

Nos pacientes hipercolesterolêmicos para os quais as taxas de colesterol LDL diminuíram de 20 a 35%, o efeito global sobre o colesterol leva a uma diminuição da relação colesterol total sobre colesterol HDL, colesterol LDL sobre colesterol HDL ou Apo B sobre Apo AI, que são todos os marcadores do risco aterogênico.

Os depósitos de colesterol extra-vasculares (xantomas tendinosos e tuberosos) podem regredir de modo importante ou até mesmo desaparecer totalmente quando de um tratamento com fenofibrato.

Os pacientes que apresentam altas taxas de fibrinogênio e tratado com fenofibrato mostraram uma redução significativa deste parâmetro como aqueles apresentando taxas elevadas de Lp(a). Outros marcadores de inflamação tais como a Proteína C-Reativa são reduzidos com o tratamento com fenofibrato.

O efeito uricosúrico do fenofibrato leva a uma redução de aproximadamente 25% dos níveis de ácido úrico que deve ser um benefício adicional para os pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.

Um efeito antiagregante plaquetário do fenofibrato tem sido demonstrado em animais e num estudo clínico que colocou em evidência uma diminuição da agregação plaquetária provocada pelo ADP, o ácido araquidônico e epinefrina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (C_max) ocorrem dentro de 4 a 5 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas são estáveis para tratamentos contínuos em qualquer indivíduo. A absorção do fenofibrato é aumentada quando administrada com alimentos.

Distribuição

O ácido fenofíbrico tem uma forte ligação com a albumina plasmática (maior que 99%).

Meia vida plasmática

A meia-vida de eliminação plasmática de ácido fenofíbrico é de aproximadamente 20 horas.

Metabolismo e excreção

Depois da administração oral, o fenofibrato é rapidamente hidrolisado pelas esterases e se torna o metabólito ativo ácido fenofíbrico. Não é possível detectar fenofibrato inalterado no plasma.

Fenofibrato não é substrato para a CYP3A4. Não há envolvimento do metabolismo microssomal hepático. O medicamento é excretado principalmente na urina.

Praticamente toda a droga é eliminada dentro de 6 dias. O fenofibrato é excretado principalmente na forma de ácido fenofíbrico e seus glucoronídeos conjugados. Nos pacientes idosos, a depuração plasmática aparente total não é modificada.

Os estudos cinéticos, após a administração de uma dose única e tratamento contínuo demonstram que a droga não é acumulativa. O ácido fenofíbrico não é removido por hemodiálise.

Os efeitos do fenofibrato começam a ocorrer a partir da segunda semana de tratamento e são mantidos durante todo o tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade crônica não trouxeram informações relevantes sobre a toxicidade especifica do fenofibrato. Os estudos de mutagenicidade sobre o fenofibrato se mostraram negativos.

Em ratos e camundongos, foram observados tumores hepáticos com doses elevadas que foram atribuídas a uma proliferação dos peroxissomos. Estas manifestações são específicas de pequenos roedores e não foram observadas em outras espécies de animais. Isto é, sem consequência para a utilização terapêutica no homem.

Estudos nos camundongos, ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito teratogênico.

Efeitos embriotóxicos foram observados em níveis semelhantes aos da toxicidade materna. Uma prolongação do período de gestação e dificuldades durante o parto foi observada com doses elevadas. Nenhum efeito foi observado no que diz respeito à fertilidade.

A absorção do fenofibrato é aumentada quando administrada com alimentos.