Bula do Hepsera

Hepsera^® é indicado para o tratamento da hepatite B crônica em adultos nos casos em que há evidência de multiplicação do vírus que causa a doença (processo que chamamos de replicação viral).

Hepsera^® reduz a multiplicação do vírus da hepatite B (HBV), pois tem a capacidade de inibir substâncias fundamentais para esse crescimento, denominadas HBV DNA polimerases. O tempo médio estimado de início da ação de Hepsera^® é de 1 a 4 horas.

Não use Hepsera^® caso você tenha hipersensibilidade (alergia) conhecida ao adefovir, ao adefovir dipivoxila ou a qualquer componente da fórmula (ver os componentes no item Composição). A segurança e a eficácia de Hepsera^® em pacientes menores de 18 anos e maiores de 65 anos não estão bem estabelecidas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Você deve ingerir 1 comprimido de Hepsera^® 10 mg, 1 vez ao dia (a cada 24 horas), com um copo de água. O medicamento pode ser ingerido com ou sem alimentos. A duração ideal do tratamento ainda é desconhecida.

Não altere a dosagem de Hepsera^® ou pare de tomar este medicamento sem falar com o seu médico, pois sua hepatite pode piorar.

Após o término do tratamento com Hepsera^®, seu médico irá verificar suas condições de saúde e recomendar, por alguns meses, a realização de exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de tomar Hepsera^®, tome-o assim que se lembrar. Não tome mais de uma dose de Hepsera^® por dia.

Não tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Atenção: este medicamento é de uso exclusivamente oral (pela boca).

Se você tem ou teve disfunção renal, outra doença dos rins, doença do fígado avançada ou cirrose, informe imediatamente seu médico.

Hepsera^® não irá curar a sua hepatite B crônica. Este medicamento pode ajudar a diminuir a quantidade de vírus da hepatite B em seu corpo e a capacidade deste vírus de se multiplicar e de infectar novas células hepáticas.

Não se sabe se Hepsera^® reduzirá suas chances de ter câncer de fígado ou danos neste (cirrose hepática) decorrentes da hepatite B crônica.

Também não se sabe por quanto tempo Hepsera^® poderá ajudar no tratamento de sua hepatite. Às vezes os vírus podem sofrer mudanças em seu corpo e os medicamentos não mais funcionarem (perdem a eficácia), o que é chamado de resistência ao fármaco.

Algumas pessoas que param de tomar Hepsera^® apresentam uma hepatite muito grave. Isto acontece geralmente dentro de 12 semanas após a interrupção do tratamento. Neste caso, você terá que fazer exames de sangue regulares para avaliar o funcionamento do seu fígado (função hepática) e os níveis do vírus da hepatite B em seu corpo.

Se você é portador do HIV e não está fazendo o tratamento medicamentoso correto, o uso de Hepsera^® pode aumentar as chances do tratamento de sua infecção pelo HIV não apresentar sucesso com medicamentos convencionais anti-HIV. Isto pode acontecer se você for portador do vírus e não ter o conhecimento, ou se o HIV não está sendo tratado devidamente enquanto estiver fazendo uso de Hepsera^®. Você deve fazer um teste de HIV antes do início do tratamento com Hepsera^® e a qualquer momento após a possibilidade de ter sido exposto ao HIV.

Algumas pessoas que tomaram medicamentos como Hepsera^® (chamados análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos) têm desenvolvido uma doença grave chamada acidose lática (acúmulo de ácido láctico no sangue).

A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada no hospital. Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar algum dos seguintes sinais de acidose láctica:

• Você se sente muito fraco (a) ou cansado (a)?
• Você tem dores musculares incomuns?
• Você tem dificuldade para respirar?
• Você tem dores no estômago, com náuseas e vômitos?
• Você está sentindo frio, especialmente nos braços e pernas?
• Você está sentindo tonturas ou vertigens?
• Você apresenta batimentos cardíacos rápidos ou irregulares?

Algumas pessoas que tomaram medicamentos como Hepsera^® desenvolveram uma grave doença no fígado chamada hepatotoxicidade, com aumento do fígado (hepatomegalia) e acúmulo de gordura neste órgão (esteatose hepática).

Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar algum dos seguintes sinais de problemas hepáticos:

• A sua pele ou a parte branca dos olhos está amarela (icterícia)?
• A sua urina está escura (colúria)?
• As suas fezes estão pálidas (acolia)?
• Você está sem fome há vários dias (hiporexia)?
• Você está se sentindo mal do estômago ou com náuseas?
• Você está sentindo dor na parte inferior do estômago?

A probabilidade de você ter acidose láctica ou problemas graves no fígado é maior se você estiver muito acima do peso (obeso) ou estiver tomando, por um longo tempo, medicamentos análogos de nucleosídeos como:

• Associação de efavirenz com emtricitabina e tenofovir disoproxila fumarato; associação de zidovudina e lamivudina (Biovir^®); emtricitabina; lamivudina (Epivir^®); associação de abacavir e lamivudina; zalcitabina; zidovudina (Retrovir®); associação de zidovudina, lamivudina e abacavir (Triovir^®); associação de emtricitabina e tenofovir disoproxila fumarato; didanosina; tenofovir disoproxila fumarato; estavudina; abacavir (Ziagenavir^®).

Hepsera^® pode causar uma doença grave nos rins chamada nefrotoxicidade, que geralmente ocorre em pessoas que já têm alguma doença renal, mas pode ocorrer em qualquer pessoa em uso de Hepsera^®.

Você terá que fazer exames de sangue regularmente para verificar o funcionamento dos seus rins durante o tratamento com Hepsera^®.

Avise ao seu médico se você tem ou já teve algum problema da função renal (insuficiência renal). Pode ser que ele recomende a redução da dose e reavalie o esquema de Hepsera^®. Exames de sangue deverão ser feitos regularmente para avaliar o funcionamento de seus rins.

O tratamento com Hepsera^® não reduz o risco de transmissão da hepatite B para outras pessoas através do sexo e pelo sangue, portanto não tenha qualquer tipo de sexo sem proteção. Pratique sexo seguro, usando camisinha. Não compartilhe agulhas e outros materiais de injeção, nem objetos pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais como escovas de dente e lâminas de barbear.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não houve estudos para investigar o efeito de Hepsera^® sobre a capacidade de dirigir ou de operar máquinas. Caso você observe alguma alteração dessa capacidade, avise seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso de Hepsera^® pode provocar reações adversas, entretanto nem todas as pessoas apresentam esses efeitos. De acordo com a frequência, apresentada em estudos clínicos, essas reações são definidas como muito comuns (>10%), comuns (> 1% e 0,1% e <1%).

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): ausência ou perda de força muscular.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal, náusea, flatulência (desconforto intestinal/gases), diarreia, má digestão, dor de cabeça.

As seguintes reações adversas foram observadas durante a comercialização de Hepsera^®:

• Fraqueza muscular e dores nos ossos, devido a um tipo de enfraquecimento que pode ocorrer no osso chamado de osteomalácia (com pouca frequência, pode contribuir para fraturas). Ambas estão associadas à tubulopatia renal proximal;
• Tubulopatia renal proximal, síndrome de Fanconi.

O uso de Hepsera^® também pode provocar:

• Hepatite muito grave se você parar de tomá-lo;
• Uma doença grave nos rins chamada nefrotoxicidade;
• Aumento do risco de desenvolver uma forma de HIV que não pode ser tratada com os medicamentos habituais para tratar esta doença.
• Acidose láctica e problemas no fígado (hepáticos);
• Inflamação no pâncreas (pancreatite).

Efeitos colaterais adicionais foram observados em pacientes com hepatite B crônica que fizeram transplante de fígado, como vômitos, erupções cutâneas e prurido. Alguns pacientes transplantados também apresentaram mal funcionamento dos rins (insuficiência renal).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) pelo telefone 0800 701 22 33.

Comprimidos 10 mg

Em embalagens com 30 unidades.

Uso oral.

Uso adulto (a partir de 18 anos).

Cada comprimido contém:

Adefovir dipivoxila	10,0mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, lactose, talco, estearato de magnésio.

* Não contém glúten.

Se você ingerir uma quantidade excessiva de Hepsera^® de uma só vez, procure socorro médico.

Doses diárias 25 à 50 vezes maiores do que as doses recomendadas de Hepsera^® foram associadas à sintomas gastrointestinais leves a moderados, em pacientes HIV positivos, quando administradas por 14 dias, Hepsera^® pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos podem afetar a ação de Hepsera^®, em especial os medicamentos que afetam o funcionamento dos rins. Hepsera^® pode alterar o funcionamento de outros medicamentos.

A dose Hepsera^® e de outros medicamentos podem ser alteradas, a critério de seu médico.

Não tome outros medicamentos enquanto estiver fazendo uso de Hepsera^®, a menos que seu médico recomende.

A administração de Hepsera^® com outros medicamentos eliminados por secreção tubular ou que alteram a secreção tubular pode aumentar a concentração tanto de Hepsera^® quanto desses outros medicamentos no sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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No que se refere ao parâmetro de eficácia primária, adefovir dipivoxila 10 mg demonstrou melhora histológica estatisticamente significativa em comparação com placebo. Os pacientes tratados com esse medicamento tiveram reduções de necroinflamações e fibrose em relação a placebo entre a biópsia pré-tratamento e a da semana 48. A terapia com adefovir dipivoxila associou-se com melhora histológica em todos os subgrupos demográficos e de estado pré-tratamento da doença.

Os níveis séricos de DNA do HBV foram rápida e significativamente reduzidos em pacientes tratados com adefovir dipivoxila 10 mg em comparação com os que receberam placebo, conforme determinado pela alteração mediana, em relação aos valores basais e na proporção de pacientes com DNA do HBV <400 cópias/mL na semana 48.

Além do benefício antiviral direto, os pacientes tratados com a dose de 10 mg tiveram reduções estatisticamente significativas dos níveis de ALT (alanina aminotransferase), e uma proporção mais alta deles atingiu a normalização de ALT em comparação com os que receberam placebo.

Entre os pacientes HBeAg positivos, uma proporção significativamente mais alta dos que receberam tratamento com adefovir dipivoxila 10 mg, em comparação com placebo, atingiu soroconversão de HBeAg e perda de HBeAg.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O adefovir dipivoxila é uma pré-droga oral do adefovir, um análogo fosfonato nucleotídeo acíclico do monofosfato de adenosina ativamente transportado para as células dos mamíferos, onde é convertido por enzimas receptoras difosfato de adefovir. Essa substância inibe as polimerases virais que competem pela ligação direta com o substrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) e, após incorporação ao DNA viral, causa a eliminação da cadeia de DNA. O difosfato de adefovir inibe seletivamente as polimerases do DNA do vírus da hepatite B (HBV) em concentrações 12, 700 e 10 vezes mais baixas do que as necessárias para inibir as polimerases do DNA humano α, β e γ respectivamente. O difosfato de adefovir tem meia-vida intracelular de 12 a 36 horas em linfócitos ativados e em repouso.

Efeitos farmacodinâmicos

O adefovir é ativo contra hepadnavírus in vitro que abrangem todas as formas comuns do HBV resistentes à lamivudina (L528M, M5521, M552V, L528M/M552V), as mutações associadas ao fanciclovir (V521L, P525L, L528M, TS32S ou V555I) e as mutações de escape da imunoglobulina B (T476N e W501Q) e em modelos animais in vivo do HBV.

Demonstrou-se que 2 mutações (rtN236T e rtA181V) no domínio da transcriptase reversa do HBV estão associadas à resistência o adefovir.

In vitro, a mutação rtN236T reduz de 4 a 14 vezes a suscetibilidade o adefovir, enquanto com a mutação TTA181V a diminuição é de 2,5 a 4,2 vezes.

In vitro, a mutação rtN236T reduz de 2 a 3 vezes a suscetibilidade à lamivudina, ao passo que com a mutação rtA181V a diminuição é de 1 a 14 vezes.

A resistência o adefovir pode resultar em rebote de carga viral, que por sua vez pode ocasionar exacerbação da hepatite B e, em um cenário de função hepática diminuída, levar à descompensação hepática, com possíveis consequências fatais.

Para reduzir o risco de resistência em pacientes que não respondem à lamivudina, deve-se utilizar o adefovir dipivoxila em associação com a lamivudina, e não como monoterapia.

Visando reduzir o risco de resistência em pacientes que recebem adefovir dipivoxila como monoterapia, deve-se considerar a modificação do tratamento se os níveis séricos de DNA do HBV permanecerem acima de 1.000 cópias/mL.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral de adefovir na dose de 10 mg de adefovir dipivoxila é de 59%. Após administração oral de dose única de 10 mg de adefovir dipivoxila a pacientes com hepatite B crônica, o pico da concentração (Cmáx) sérica mediana (variação) foi atingida após 1,75 hora (variação 0,58-4,0 horas). Os valores medianos de Cmáx e ASC0-∞ foram, respectivamente, de 16,70 (9,66-30,56) ng/mL e 204,40 (109,75-356,05) ng.h/mL. A coadministração de 10 mg de adefovir dipivoxila com alimentos não afetou a exposição sistêmica ao adefovir.

Distribuição

Estudos pré-clínicos mostram que, após a administração oral do adefovir dipivoxila, o adefovir é distribuído para a maioria dos tecidos, com as concentrações mais altas ocorrendo nos rins, fígado e tecidos intestinais. A ligação in vitro de adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas é ≤4% em concentrações da droga de 0,1 a 25 µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa de 1,0 mg/kg/dia é de 392 ± 75 mL/kg e na dose de 3,0 mg/kg/dia é de 352 ± 9 mL/kg.

Metabolismo

Após administração oral, adefovir dipivoxila é rapidamente convertido em adefovir. Em concentrações substancialmente mais altas (>4.000 vezes) do que as observadas in vivo, o adefovir não inibiu quaisquer das seguintes isoformas de CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Não é substrato dessas enzimas. Com base nos resultados desses experimentos in vitro e da via de eliminação conhecida do adefovir, é baixo o potencial de interações mediadas por CYP450 que envolvam esse medicamento com outros produtos medicinais.

Eliminação

O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação entre filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxila, 45% da dose são recuperados como adefovir na urina durante 24 horas. As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de maneira biexponencial, e a meia-vida de eliminação terminal mediana foi de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).

Quanto à linearidade/não-linearidade, a farmacocinética de adefovir é proporcional à dose, ao longo de uma faixa de doses de adefovir dipivoxila de 10 a 60 mg, e não é influenciada pela administração repetida.

Populações especiais de pacientes

Sexo

A farmacocinética de adefovir foi similar em pacientes de ambos os sexos.

Idosos

Não se conduziram estudos farmacocinéticos em idosos.

Crianças

Não se conduziram estudos farmacocinéticos em crianças.

Etnia

Os dados disponíveis não parecem indicar nenhuma diferença de farmacocinética relacionada à raça.

Insuficiência renal

Em pacientes com disfunção renal moderada ou grave, ou com doença renal em estágio terminal (ESRD) que necessitam de diálise, os valores de Cmáx, ASC0-∞ e t1/2 de adefovir foram maiores. Recomenda-se que o intervalo de administração de adefovir dipivoxila 10 mg seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou em pacientes que já têm ESRD e que requerem diálise.

A média (+SD) dos parâmetros farmacocinéticos de adefovir baseou-se na administração de 1 dose de Adefovir Dipivoxil 10 mg a pacientes com vários níveis de insuficiência renal, como descrito na tabela abaixo.

Grupo de função renal	Sem disfunção	Leve	Moderada	Grave
Clearance de creatinina (mL/min) basal	>80 (n = 7)	50-80 (n = 8)	30-49 (n = 7)	10-29 (n = 10)
Cmáx (ng/mL)	17,8 + 3,22	22,4 + 4,04	28,5 + 8,57	51,6 + 10,3
ASC0-∞ (ng.h/mL)	201 + 40,8	266 + 55,7	455 + 176	1.240 + 629
CL/F (mL/min)	469 + 99,0	356 + 85,6	237 + 118	91,7 + 51,3
CL renal (mL/min)	231 + 48,9	148 + 39,3	83,9 + 27,5	37,0 + 18,4

Uma sessão de 4 horas de hemodiálise remove aproximadamente 35% da dose de adefovir. O efeito da diálise peritoneal na remoção de adefovir não foi avaliado.

Insuficiência hepática

As propriedades farmacocinéticas foram similares em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, em comparação com voluntários sadios.

Dados clínicos

Surgimento de cepas de HBV resistentes ao adefovir durante os estudos clínicos

Resistência observada em monoterapia

Em um estudo de Fase III controlado com placebo, análises genotípicas e fenotípicas foram realizadas em HBVs isolados de 271 pacientes HBeAgpositivos ou suspeitos de mutação pré-core, tratados com 10 mg de Adefovir Dipivoxil por 48 semanas. Não se identificaram mutações da HBV DNA polimerase associadas à resistência ao adefovir em pacientes em que a genotipagem do HBV foi realizada no início do tratamento e na semana 48.

Em pacientes HBeAg-negativos, a probabilidade acumulada de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 11%, 18% e 29% em 96, 144, 192 e 240 semanas de uso da droga, respectivamente.

Em pacientes HBeAg-positivos, a incidência de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 17% e 20% após exposição com duração média de 135, 189 e 235 semanas, respectivamente.

Resistência em estudos em que Adefovir Dipivoxil foi adicionado à lamivudina em pacientes resistentes à lamivudina

Em um estudo aberto, pré e pós-transplante de fígado com evidência clínica de HBV resistente à lamivudina, nenhuma mutação de resistência associada ao adefovir foi observada na semana 48.

Após 3 anos de uso, nenhum paciente em tratamento com Adefovir Dipivoxil e lamivudina desenvolveu resistência o Adefovir Dipivoxil. Entretanto, 4 pacientes que descontinuaram o tratamento com lamivudina desenvolveram mutação rtN236T enquanto recebiam Adefovir Dipivoxil em monoterapia, e em todos eles o HBV voltou a ser detectado.

Os comprimidos de Hepsera^® devem ser armazenados na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde- o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Os comprimidos de Hepsera^® são redondos, de cor branca a amarelada, com as faces planas e a borda chanfrada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0107.0207

Farm. Resp.:
Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado e embalado por:
GlaxoSmithKline (Tianjin) Co., Ltda
65 Fifth Avenue, TEDA Tianjin 300457 
República Popular da China.

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464, Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.