Resultados de Eficácia
Comprimido
Uma revisão dos estudos clínicos (randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo) que avaliaram a eficácia e segurança de Pelargonium sidoides, comprovaram que este medicamento fitoterápico reduziu significativamente a intensidade dos sintomas e a duração das infecções das vias aéreas tais como resfriado, tonsilofaringite, rinossinusite e bronquite. De maneira geral, o medicamento se mostrou seguro, com baixa incidência de eventos adversos, como veremos mais adiante.1 A seguir, foram incluídos alguns estudos recentes que comprovam a eficácia e segurança de Pelargonium sidoides no tratamento dos sintomas das doenças do trato respiratório anteriormente mencionadas.
A eficácia de Pelargonium sidoides foi demonstrada no tratamento dos sintomas do resfriado comum em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, que incluiram 196 pacientes.2,3
A eficácia do tratamento considerou a melhora dos sintomas maiores e menores do resfriado comum, tais como: coriza, congestão nasal, tosse, cefaléia, mialgia e febre. Em ambos os estudos Pelargonium sidoides reduziu significativamente a intensidade dos sintomas, a partir do terceiro dia, quando comparado ao uso de placebo. Além disso, Pelargonium sidoides também reduziu a significativamente a duração da doença, podendo-se observar um retorno às atividades diárias mais precoce nesse grupo de tratamento. Outra publicação (Costa SS, 2006), editada pela Associação Brasileira de Otorrinolaringologia (ABORL), o Guideline para Tratamento das IVAs, cita o uso do EPs 7630 como uma alternativa plausível, para o tratamento das gripes e resfriados, assim como nas rinossinusites agudas de etiologia viral.4
Bereznoy e colaboradores (2003) realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 143 crianças com diagnóstico de tonsilite aguda não estreptocócica. Os pacientes receberam Pelargonium sidoides ou placebo por 6 dias. Após o período de tratamento, o escore de gravidade dos sintomas de tonsilite (dor de garganta, dificuldade para engolir, sialorréia e hiperemia) atingiu valores de apenas 0,8 pontos, enquanto que no grupo que usou placebo esse índice atingiu valores tão elevados quanto 6,3 pontos. A redução dos sintomas avaliados pelo escore anteriormente mencionado, começou a mostrar reduções significativas em relação ao placebo, logo no segundo dia de tratamento5. Outro estudo realizado pelo mesmo grupo de investigadores (Bereznoy e colaboradores, 2009) avaliou a eficácia e segurança de Pelargonium sidoides no tratamento de tonsilite, foi realizado em adultos e crianças (n = 1.000), mostrou que o escore dos sintomas de tonsilite (angina, dificuldade para engolir, sialorréia e hiperemia) foi reduzido de maneira significativa no grupo que recebeu o medicamento fitoterápico a partir do terceiro dia de tratamento e que um total de 88,2% dos pacientes apresentou remissão completa dos sintomas com o tratamento. Durante o acompanhamento do estudo, observou-se que 1,8% dos pacientes relataram 19 eventos adversos (11 não estavam relacionados com o uso do produto), comprovando excelente tolerabilidade6.
Um estudo que avaliou a eficácia de Pelargonium Sidoides no tratamento da sinusite aguda, analisou o resultado de dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que incluíram 375 pacientes. A eficácia do tratamento foi avaliada através da redução do escore de gravidade dos sintomas de sinusite (dor e pressão nos seios da face, cefaléia, febre, rinorréia posterior). Os resultados mostraram que 60% a 90% dos pacientes ficaram totalmente livres dos sintomas, ou então apresentaram uma redução significativa dos sintomas avaliados pelo escore de gravidade dos sintomas de sinusite. Nesse mesmo período de avaliação, apenas 15% dos pacientes do grupo placebo relataram melhora dos sintomas.7
Mathys e colaboradores (2010)8 investigaram a eficácia e segurança de Pelargonium sidoides comprimidos em 406 pacientes com diagnóstico de bronquite aguda.7 Neste estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo a redução do escore de gravidade dos sintomas da bronquite (tosse, expectoração, estertores, dor torácia e dispnéia) foi significativamente superior no grupo que usou Pelargonium sidoides, quando comparado ao grupo que usou placebo. O escore foi reduzido em 6,3 pontos no grupo que usou Pelargonium sidoides comprimidos, enquanto que no grupo que usou placebo, a redução foi de apenas 2,8 pontos. Outro estudo (Kamin W, et al, 2010), realizado nos mesmos moldes que o anteriormente descrito, avaliou 400 crianças e adolescentes, com idade compreendida entre 6 e 18 anos, com diagnóstico de bronquite aguda.9 Assim como na avaliação realizada por Matthys e colaboradores (2010), a eficácia dos comprimidos de Pelargonium sidoides também foi baseada no escore de gravidade dos sintomas da bronquite. Após o tratamento, a redução do escore de sintomas da bronquite foi signitivamente superior no grupo que usou Pelargonium sidoides, em relação ao grupo que usou placebo.9 Esses resultados já haviam sido observados em uma meta-análise dos estudos publicados que avaliaram o uso de Pelargonium sidoides no tratamento da bronquite aguda, que mostrou a superioridade de Pelargonium sidoides em relação ao placebo.10
Gotas
Uma revisão dos estudos clínicos (randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo) que avaliaram a eficácia e a segurança de Pelargonium sidoides comprovou que este medicamento fitoterápico reduziu significativamente a intensidade dos sintomas e a duração das infecções das vias aéreas, tais como resfriado, tonsilofaringite, rinossinusite e bronquite. De maneira geral, o medicamento se mostrou seguro, com baixa incidência de eventos adversos, como veremos mais adiante1. A seguir constam alguns estudos que comprovam a eficácia e a segurança de Pelargonium sidoides no tratamento dos sintomas das doenças do trato respiratório anteriormente mencionadas.
Mathys e colaboradores (2003) investigaram a eficácia e a tolerabilidade de Pelargonium sidoides em 468 pacientes com bronquite aguda2. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, a redução do escore de gravidade dos sintomas (tosse, expectoração, estertores, dor torácia e dispnéia) da bronquite foi significativamente superior no grupo que usou Pelargonium sidoides do que no grupo que usou placebo. O escore foi reduzido em 5,9 pontos no grupo que usou Pelargonium sidoides, enquanto no grupo que usou placebo a redução foi de apenas 3,2 pontos. Após 7 dias de tratamento, 84% dos pacientes tratados com Pelargonium sidoides haviam retornado ao trabalho, em contraste com apenas 57% dos tratados com plecebo. Esses resultados foram confirmados por uma metanálise dos estudos publicados que avaliaram o uso de Pelargonium sidoides no tratamento da bronquite aguda, que mostrou a superioridade de Pelargonium sidoides em relação ao placebo3.
Bereznoy e colaboradores (2003) realizaram um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 143 crianças com diagnóstico de tonsilite aguda não estreptocócica. Os pacientes receberam Pelargonium sidoides ou placebo por 6 dias.
Após o período de tratamento, o escore de gravidade dos sintomas de tonsilite (dor de garganta, dificuldade para engolir, sialorréia e hiperemia) atingiu valores de apenas 0,8 pontos, enquanto no grupo tratado com placebo esse índice atingiu valores tão elevados como 6,3 pontos. A redução dos sintomas avaliados pelo escore anteriormente mencionado começou a apresentar valores significativos em relação ao placebo logo no segundo dia de tratamento4.
Outro estudo realizado pelo mesmo grupo de investigadores (Bereznoy e colaboradores, 2009) avaliou a eficácia e a segurança de Pelargonium sidoides no tratamento de tonsilite. Foi realizado em adultos e crianças (n = 1.000) e registrou uma redução significativa do escore dos sintomas de tonsilite (angina, dificuldade para engolir, sialorréia e hiperemia) a partir do terceiro dia de tratamento no grupo que recebeu o medicamento fitoterápico e remissão completa dos sintomas com o tratamento em um total de 88,2% dos pacientes. Durante o acompanhamento do estudo 1,8% dos pacientes relataram 19 eventos adversos (11 não estavam relacionados com o uso do produto), comprovando excelente tolerabilidade.
Um estudo que avaliou a eficácia de Pelargonium sidoides no tratamento da sinusite aguda analisou o resultado de dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que incluíram 375 pacientes5. A eficácia do tratamento foi avaliada com base da redução do escore de gravidade dos sintomas de sinusite (dor e pressão nos seios da face, cefaléia, febre, rinorréia posterior). Segundo os resultados, 60% a 90% dos pacientes ficaram totalmente livre dos sintomas ou então apresentaram uma redução significativa dos sintomas avaliados pelo escore de gravidade dos sintomas de sinusite. Nesse mesmo período de avaliação, apenas 15% dos pacientes do grupo placebo relataram melhora dos sintomas.
A eficácia de Pelargonium sidoides também foi demonstrada no tratamento do resfriado. A eficácia do tratamento considerou a melhora dos sintomas maiores e menores do resfriado (coriza, congestão nasal, tosse, cefaléia, mialgia e febre) em estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, que incluiram 196 pacientes6,7. Em ambos os estudos, Pelargonium sidoides reduziu significativamente a intensidade dos sintomas em comparação com placebo a partir do terceiro dia.
Além disso, Pelargonium sidoides também reduziu a significativamente a duração da doença, podendo-se observar um retorno mais precoce às atividades diárias nesse grupo de tratamento.
Características Farmacológicas
Comprimido10-21
Pelargonium sidoides comprimidos contém extrato padronizado EPs® 7630, das raízes de Pelargonium sidoides DC. Esta planta, originária da África do Sul, é utilizada na medicina popular e tem sido aplicada particularmente para o tratamento de doenças do sistema respiratório. O extrato padronizado EPs® 7630 é rico em cumarinas hidroxiladas, flavonóides, leucoantocianidinas, esterinas, aminas biogênicas, óleos essenciais e compostos fenólicos e polifenólicos.
Os resultados de investigações pré-clínicas e clínicas indicam que a atividade farmacológica do EPs 7630 inclui marcante propriedades imunomoduladora através do estímulo da resposta imune inesespecífica e moderados efeitos antimicrobianos, principalmente uma ação bacteriostática em determinados tipos de bactérias.
Além disto, foi verificado que o extrato de Pelargonium sidoides (EPs® 7630) exerce uma ação protetora contra lesões do tecido, dentro do contexto da defesa contra infecções, tendo portanto uma influência positiva no processo de cura, através da inibição da elastase de leucócitos humanos e atividades antioxidantes.
Foi comprovado, ainda, que o extrato de Pelargonium sidoides (EPs® 7630) presente em Pelargonium sidoides comprimidos determina indução potencial do TNF e apresenta importantes atividades similares ao interferon em sobrenadantes de macrófagos ativados derivados da medula óssea. Além disso, um imunoensaio enzimático específico demonstrou que o EPs® 7630 estimulou a síntese de interferon- β (IFN-β) em células específicas. Com o ácido gálico, um componente característico do EPs® 7630, foi evidenciada expressão de transcrições de iNOS e de TNF-α em células específicas estimuladas e, portanto, ativação em nível transcricional.
O EPs® 7630, como a maioria dos extratos vegetais é uma mistura de vários componentes, tendo sido identificados cerca de 20 constituintes. Assim, o extrato total deve ser considerado como o agente ativo do extrato de Pelargonium sidoides (substância ativa) (EPs® 7630). Devido à composição complexa do EPs® 7630, associada a possíveis interações sinérgicas entre os vários componentes e ao fato de ainda não ter sido identificado, em estudos apropriados, nenhum componente capaz de ser usado como agente farmacológico principal, não são disponíveis estudos farmacocinéticos apropriados. Muitos compostos só estão presentes em concentração muito baixa no extrato total (como é o caso das cumarinas) ou desafiam a detecção por análise devido à sua estrutura química ou devido à sua ubiquidade (como é o caso dos taninos). Por esse motivo, os dados farmacocinéticos sobre as substâncias individuais presentes no extrato vegetal de Pelargonium sidoides D.C. EPs® 7630 também não são disponíveis.
Propriedades toxicológicas
Nos estudos de toxicologia não foram observados indícios de potencial tóxico do extrato de Pelargonium Sidoides D.C. EPs® 7630 após uso agudo ou subcrônico. A substância comprovou ser extremamente bem tolerada. A experiência clínica demonstra que Pelargonium Sidoides, administrado nas doses indicadas, não apresenta atividade toxicológica. Em estudo de toxicidade reprodutiva em ratos, não foi observado efeito nocivo na fertilidade e no desenvolvimento embriofetal.10-13; 14,15,18,20
Referências Bibliográficas:
1. Brendler T, van Wyk BE. A historical, scientific and commercial perspective on the medicinal use of Pelargonium sidoides (Geraniaceae). J Ethnopharmacol. 2008;119(3):420-33.
2. Heger M. Efficacy and safety of an extract of Pelargonium sidoides (EPs® 7630) in the treatment of the common cold: a multi-center, double- blind, placebo-controlled trial The First International Conference on Natural Products and Molecular Therapy, Cape Town, South Africa, January 12-14, 2005.
3. Lizogub VG, Riley DS, Heger M. Efficacy of a pelargonium sidoides preparation in patients with the common cold: a randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. Explore (NY). 2007;3(6):573-84.
4. Costa SS (coord), Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico Facial. Gripes x resfriados. In: Guideline IVAS: infecções das vias aéreas superiores. Wolters Kluwer Health: São Paulo, 2006. p. 12-9
5. Bereznoy VV et al. Efficacy of extract of Pelargonium sidoides in children with acute non-group A beta-hemolytic streptococcus tonsillopharyngitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Altern Ther Health Med. 2003;9(5):68-79.
6. Bereznoy VV, et al. EPs® 7630 bei Erwachsenen und Kindern mit Angina tonsillaris [EPs® 7630 in adults and children with acute tonsillitis]. Zeitschrift für Phytotherapie 2009; 30: 6-12
7. Bachert C, Schapowal A. EPs® 7630 (extract from Pelargonium sideoides) is effective in the treatment of acute maxilliary sinusitis: results of two double-blind, placebo-controlled studies. In: Kongress Phytopharmaka und Phytotherapie, Berlin, Germany, 28 jul 2005.
8. Matthys H, et al. Efficacy and tolerability of EPs® 7630 tablets in patients with acute bronchitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled dose-finding study with a herbal drug preparation from Pelargonium sidoides. Curr Med Res Opin. 2010 Apr 15.
9. Kamin W, et al. Efficacy and tolerability of EPs® 7630 in patients (aged 6–18 years old) with acute bronchitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical dose-finding study. Acta Pædiatrica. 2010;
10. Agbabiaka TB, Guo R, Ernst E. Pelargonium sidoides for acute bronchitis: A systematic review and meta-analysis. Phytomedicine. 2008;15(5):378-85.
11. Lis-Balchin M (Ed.): Geranium and Pelargonium – The genera Geranium and Pelargonium. Taylor & Francis (ed.), London. 2002.
12.Kolodziej H, Kayser O, Radtkei AO, et al. Pharmacological profile of extracts of Pelargonium sidoides and their constituents. Phytomedicine2003;10(Suppl.4):18-24.
13.Kolodziej H, Sculz V. Umckaloabo. Deutsche Apohteker Zeitung (English translation) 2003;143/12:02-09.
14.Koch E, Biber A. Treatment of rats with the Pelargonium sidoides extract EPss® 7630 has no effect on blood coagulation parameters or on the pharmacokinetics of warfarin. Phytomedicine 2007;14(Suppl. 6):40-5.
15.Kolodziej H, Kayser O. Pelargonium sidoides DC. Latest findings towards understanding the phytotherapeutic preparation Umckaloabo (English translation). Zeitschrift für Phytotherapie 1998;19:141-51.
16. Egan D, O'Kennedy R, Moran E, et al. The pharmacology, metabolism, analysis, and application of coumarin and coumarin-related compounds. Drug Metabolism Rev 1990;22(5):503-29.
17.Kayser O, Kolodziej H. Antibacterial activity of extracts and constituents of Pelargonium sidoides and Pelargonium reniforme. Planta Med 1997;63(6):508-10.
18.Kleinebrecht J. [Teratogenicity of coumarin Derivates]. Dtsch Med Wschr 1982;107(50):1929-31.
19. Lake BG. Coumarin metabolism, toxicity and carcinogenicity: Relevance for human risk assessment. Food Chem Toxicol 1999;37(4):423-53.
20.Kayser O, Kolodziej H, Kiderlen AF. Immunomodulary Principles of Pelargonium sidoides. Phytother Res 2001;15:122-6.
21.Kolodziej H, Kayser O, Woerdenbag HJ, et al. Structure-cytotoxicity relationships of a series of natural and semisynthetic simple coumarions as assessed in two human tumor cell lines. Z Naturforsch 1977,52c:240-4.
Gotas8-10
Pelargonium sidoides contém extrato padronizado EPs® 7630, das raízes de Pelargonium sidoides DC. Esta planta, originária da África do Sul, é utilizada na medicina popular e tem sido aplicada particularmente para o tratamento de doenças do sistema respiratório. O extrato padronizado EPs® 7630 é rico em cumarinas hidroxiladas, flavonóides, leucoantocianidinas, esterinas, aminas biogênicas, óleos essenciais e compostos fenólicos e polifenólicos.
Os resultados de investigações pré-clínicas indicam que a atividade farmacológica de Pelargonium sidoides inclui moderados efeitos antimicrobianos de amplo espectro e marcante modulação da resposta imune não-específica, especialmente com propriedades imunomoduladoras ou imunorrestauradoras.
Além disso, verificou-se que o extrato de Pelargonium sidoides (EPs® 7630) exerce ação protetora contra lesões do tecido no contexto da defesa contra infecções, tendo portanto uma possível influência positiva no processo de cura.
Os seguintes efeitos de Pelargonium sidoides foram demonstrados in vitro:
Mecanismos de estímulo da resposta imune inespecífica:
- Estímulo da frequência dos batimentos ciliares das células epiteliais;
- Modulação da síntese de interferon e citocinas;
- Estímulo da atividade de células natural killers;
- Estímulo da atividade fagocitária, expressão das células de adesão e da quimiotaxia.
Efeitos antimicrobianos:
- Moderadas propriedades antiviral e antimicrobiana;
- Aumento da adesão de Streptococcus A a células não vitais (descamativas). Inibição da adesão desse microorganismo a células vitais (não-descamativas);
- Inibição da β–lactamase.
Ação protetora de tecidos:
- Inibe a elastase de leucócitos humanos;
- Apresenta propriedades antioxidantes.
Comprovou-se, ainda, que o extrato de Pelargonium sidoides (EPs® 7630) presente em Pelargonium sidoides proporciona indução potencial do TNF e apresenta importantes atividades similares ao interferon em sobrenadantes de macrófagos ativados derivados da medula óssea. Além disso, um imunoensaio enzimático específico demonstrou que o EPs® 7630 estimula a síntese de interferon-β (IFN-β) em células específicas. Com o ácido gálico, um componente característico do EPs® 7630, evidenciou-se expressão de transcrições de iNOS e de TNF-α em células específicas estimuladas e, portanto, ativação em nível transcricional.
Pelargonium sidoides, como a maioria dos extratos vegetais, é uma mistura de vários componentes, tendo sido identificados cerca de 20 constituintes. Assim, o extrato total deve ser considerado como o agente ativo do extrato de Pelargonium sidoides (EPs® 7630). Devido à complexa composição do EPs® 7630, associada a possíveis interações sinergísticas entre os vários componentes e ao fato de ainda não ter sido identificado em estudos apropriados nenhum componente passível de uso como agente farmacológico principal, não há disponibilidade de estudos farmacocinéticos apropriados. Muitos compostos só estão presentes em concentração muito baixa no extrato total (como é o caso das cumarinas) ou desafiam a detecção por análise devido à sua estrutura química ou devido à sua ubiquidade (como é o caso dos taninos). Por esse motivo, também não estão disponíveis dados farmacocinéticos sobre as substâncias individuais presentes no extrato vegetal de Pelargonium sidoides D.C. EPs® 7630.
Além do mais, como o extrato de Pelargonium sidoides é administrado na forma de solução oral, é provável que grande parte do efeito farmacodinâmico provenha da atividade localizada na cavidade oral e na garganta, o que não é possível determinar por meio de estudos farmacocinéticos sistêmicos.
Propriedades toxicológicas
Nos estudos de toxicologia não se observaram indícios de potencial tóxico do extrato de Pelargonium sidoides D.C. EPs® 7630 após uso agudo ou subcrônico. A substância comprovou ser extremamente bem tolerada. A experiência clínica demonstra que Pelargonium sidoides administrado nas doses indicadas não exerce atividade toxicológica. Em um estudo de toxicidade reprodutiva em ratos não se observou efeito nocivo sobre a fertilidade e o desenvolvimento embriofetal. 8-11,12,13,16,18
Referências Bibliográficas:
1. Brendler T, van Wyk BE. A historical, scientific and commercial perspective on the medicinal use of Pelargonium sidoides (Geraniaceae). J Ethnopharmacol. 2008;119(3):420-33.
2. Matthys H et al. Efficacy and safety of an extract of Pelargonium sidoides (EPs® 7630) in adults with acute bronchitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Phytomedicine. 2003;10 (Suppl 4):7-17.
3. Agbabiaka TB, Guo R, Ernst E. Pelargonium sidoides for acute bronchitis: A systematic review and meta-analysis. Phytomedicine. 2008;15(5):378-85.
4. Bereznoy VV et al. Efficacy of extract of Pelargonium sidoides in children with acute non-group A beta-hemolytic streptococcus tonsillopharyngitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Altern Ther Health Med. 2003;9(5):68-79.
5. Bachert C, Schapowal A. EPs® 7630 (extract from Pelargonium sideoides) is effective in the treatment of acute maxilliary sinusitis: results of two double-blind, placebo-controlled studies. In: Kongress Phytopharmaka und Phytotherapie, Berlim, Alemanha, 28 jul 2005.
6. Heger M. Efficacy and safety of an extract of Pelargonium sidoides (EPs® 7630) in the treatment of the common cold: a multi-center, double-blind, placebo-controlled trial. The First International Conference on Natural Products and Molecular Therapy, Cape Town, South Africa, January 12-14, 2005.
7. Lizogub VG, Riley DS, Heger M. Efficacy of a pelargonium sidoides preparation in patients with the common cold: a randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. Explore (NY). 2007;3(6):573-84.
8. Lis-Balchin M (Ed.): Geranium and Pelargonium – The genera Geranium and Pelargonium. Taylor & Francis (ed.), London. 2002.
9. Kolodziej H, Kayser O, Radtkei AO, et al. Pharmacological profile of extracts of Pelargonium sidoides and their constituents. Phytomedicine2003;10(Suppl.4):18-24.
10. Kolodziej H, Sculz V. Umckaloabo. Deutsche Apotheker-Zeitung (English translation) 2003;143/12:02-09.
11. Koch E, Biber A. Treatment of rats with the Pelargonium sidoides extract EPss® 7630 has no effect on blood coagulation parameters or on the pharmacokinetics of warfarin. Phytomedicine 2007;14(Suppl. 6):40-5.
12. Kolodziej H, Kayser O. Pelargonium sidoides DC. Latest findings towards understanding the phytotherapeutic preparation Umckaloabo (English translation). Zeitschrift für Phytotherapie 1998;19:141-51.
13. Egan D, O'Kennedy R, Moran E, et al. The pharmacology, metabolism, analysis, and application of coumarin and coumarin-related compounds. Drug Metabolism Rev 1990;22(5):503-29.
14. Kayser O, Kolodziej H. Antibacterial activity of extracts and constituents of Pelargonium sidoides and Pelargonium reniforme. Planta Med 1997;63(6):508-10.
15. Kleinebrecht J. [Teratogenicity of coumarin Derivates]. Dtsch Med Wschr 1982;107(50):1929-31.
16. Lake BG. Coumarin metabolism, toxicity and carcinogenicity: Relevance for human risk assessment. Food Chem Toxicol 1999;37(4):423-53.
17. Kayser O, Kolodziej H, Kiderlen AF. Immunomodulary Principles of Pelargonium sidoides. Phytother Res 2001;15:122-6.
18. Kolodziej H, Kayser O, Woerdenbag HJ, et al. Structure-cytotoxicity relationships of a series of natural and semisynthetic simple coumarins as assessed in two human tumor cell lines. Z Naturforsch 1977,52c:240-4.
19. Conrad A, Frank U. Extract of Pelargonium sidoides (EPs® 7630) displays anti-infective properties by enhanced phagocytosis and differential modulation of host-bacteria interactions. Planta Med 2008;74:682-5.
20. Fiocchi A, Riva E, Giovannini M. Ethanol in medicines and other products intended for children: commentary on a medical paradox. Nutr Res. 1999;19(3):373-9
21. Ethanol. [Online]. In: Sweetman S, editor. Poisindex® Managements. Disponível em: Greenwood Village: Thomson Healthcare; Atualizado periodicamente. [acesso em 14 de outubro de 2009]
22. Bereznoj VV, et al. EPs® 7630 bei Erwachsenen und Kindern mit Angina tonsillaris [EPs® 7630 in adults and children with acute tonsillitis]. Zeitschrift für Phytotherapie 2009; 30: 6-12.
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