Bula do Lixisenatida

Lixisenatida está indicado para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2 para controle glicêmico em pacientes que não estão bem controlados com o tratamento existente, em associação com os seguintes antidiabéticos orais:metformina, sulfonilureia ou a associação destes agentes.

Em associação com insulina basal:isolada, em associação com metformina, ou em associação com sulfonilureia.

Lixisenatida é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à Lixisenatida ou à qualquer outro componente da formulação.

Instruções de uso

Solução injetável.

Cada caneta preenchida descartável contém 14 doses.

Cada dose da caneta vinho contém 20 microgramas em 0,2ml.

Cada dose da caneta verde contém 10 microgramas em 0,2 ml.

Cada Kit contém uma caneta vinho com 20 microgramas em 0,2 ml e e uma caneta verde contém 10 microgramas em 0,2 ml.

Agulhas não incluídas no produto.

Seção 1 – Informações importantes

Leia estas instruções cuidadosamente antes de usar a caneta Lixisenatida.

Informações sobre a caneta Lixisenatida

Lixisenatida é apresentado na forma de uma caneta preenchida para injeção. Converse com um profissional de saúde sobre a técnica de injeção adequada antes de usar a caneta Lixisenatida.

Se você não conseguir seguir todas as instruções sozinho (ex.: se você for cego ou tiver problemas graves de visão), somente utilize a caneta Lixisenatida se você puder contar com a ajuda de uma pessoa que tenha condições de seguir as instruções.

Guarde este folheto para futura consulta.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre a caneta Lixisenatida ou sobre o diabetes, pergunte a um profissional de saúde ou ligue para o serviço de atendimento ao consumidor da Sanofi pelo telefone 0800-7030014.

Sobre o Kit de Tratamento Inicial

O Kit de tratamento inicial da caneta LYXYMIA inclui duas canetas em diferentes cores com diferentes doses de medicação.

A caneta cor verde contém 14 doses, cada dose contém 10 mcg de Lixisenatida. A caneta cor vinho contem 14 doses, cada dose contém 20 mcg de Lixisenatida

Você deve iniciar o tratamento com a caneta de cor verde que contém 10 mcg de Lixisenatida.

Você deve administrar todas as 14 doses desta caneta antes de iniciar o tratamento com a caneta cor vinho de 20 mcg de Lixisenatida. É muito importante que você siga exatamente esta sequencia para obter o benefício total do tratamento com Lixisenatida e limitar os potenciais efeitos adversos.

Ambas as canetas são manuseadas da mesma maneira. Para aprender como ativar uma nova caneta e administrar uma dose diária, siga as seções 2, 3, 4 e 5.

Sobre a sua caneta Lixisenatida

• Injete apenas uma dose por dia.
• Esta caneta é de uso pessoal. Não deve ser compartilhada com ninguém.
• Se você estiver aplicando uma injeção em outra pessoa ou se a sua injeção for aplicada por outra pessoa, tomar bastante cuidado para evitar um ferimento acidental com a agulha ou disseminação da infecção.
• Verifique sempre o rótulo para assegurar-se de que você tem em mãos a Caneta Lixisenatida 20 mcg correta e que esteja dentro do prazo de validade. O uso de uma dose da medicação errada pode resultar em alterações indesejadas no nível de açúcar no sangue, que pode ser prejudicial para a sua saúde.
• Cada Caneta Lixisenatida contém 14 doses pré-definidas. Não há necessidade de medir a dose necessária.
• Verifique a aparência do reservatório de Lixisenatida. O líquido deve estar límpido, incolor e livre de partículas. Caso contrário, não use esta caneta.
• Para cada injeção, use sempre uma nova agulha esterilizada. Isto ajuda a evitar contaminações ou um possível bloqueio da agulha.
• Use apenas as agulhas aprovadas para uso com a Caneta Lixisenatida (Ver perguntas e respostas).
• Tenha sempre uma Caneta Lixisenatida de reserva, para o caso de perda ou dano à sua caneta.
• Não tente extrair o líquido do reservatório da Lixisenatida usando uma seringa.
• Uma vez ativada, a sua Caneta Lixisenatida pode ser usada por até 14 dias.

Seção 2 – Sobre ativação

• Antes de usar a Caneta Lixisenatida pela primeira vez, você precisa ativá-la, para certificar-se de que está funcionando corretamente e que a dose de sua primeira injeção esteja correta.
• Quando você for ativar a sua Caneta Lixisenatida, não injete o líquido no seu corpo, mas em um recipiente adequado para receber o excesso de líquido para descarte.
• O processo de ativação deve ser feito apenas uma vez, antes do primeiro uso de cada nova Caneta Lixisenatida.
• Não repita o processo de ativação antes de cada injeção, ou você não conseguirá obter as 14 doses de sua Caneta Lixisenatida.

As figuras a seguir mostram o aspecto de sua Caneta Lixisenatida antes e após a sua ativação.

Não ativada

(Janela de cor laranja)

Caneta Nova

A caneta deve ser ativada antes de injetar a primeira dose.

Pronta para a aplicação de injeção

(Janela branca)

Caneta Ativada

A caneta está ativada e pronta para aplicar as injeções. A janela se apresenta branca. Não repita o processo de ativação.

Seção 3 - Ativação da nova caneta

Seguir as instruções desta seção somente quando a janela de ativação estiver da cor laranja.

Ative a sua Caneta Lixisenatida apenas uma vez.

Uma caneta nova exibirá a cor laranja na janela de ativação.

Etapa 1 - Retire a tampa e verifique a caneta

Verifique o líquido. Ele deve estar límpido, incolor e livre de partículas. Se não estiver, não use a caneta.

Em uma caneta nova, o êmbolo preto não estará visível por trás da escala de dosagem.

Etapa 2 - Atarrache a agulha e remova as respectivas capas

Remova o lacre de proteção da capa externa da agulha.

Alinhe a agulha com a caneta e mantenha-a em linha reta enquanto você atarracha a agulha na Caneta.

Tome cuidado para não se machucar quando a agulha estiver exposta.

Puxe para fora a capa externa da agulha e guarde-a para poder remover a agulha mais tarde.

Puxe para fora a capa interna da agulha e descarte-a.

Etapa 3 - Puxe o botão de injeção e verifique a seta

Verifique se a seta está na direção do botão de injeção.

Puxe completamente o botão de injeção para fora.

Etapa 4 - Pressione e segure o Botão de Injeção para Ativar a Caneta

Aponte a agulha para um recipiente adequado (ex.: copo de papel ou plástico) que irá receber o excesso de líquido para descarte.

Empurre o botão de injeção até o fim.

Você poderá sentir ou ouvir um “clic”.

Mantenha pressionado o botão de injeção e conte lentamente até 5 a fim de expelir as últimas gotas.

Não repita a ativação para esta caneta.

Etapa 5 - Verifique se a caneta está ativada

Se qualquer dessas verificações for negativa, não use a caneta.

Agora a caneta está ativada. Não repita a ativação para esta caneta.

Prossiga diretamente para a Seção 4 – Etapa C para a administração de sua primeira dose.

Você não precisa substituir a agulha entre a ativação e a sua primeira injeção.

Seção 4 - Uso diário da caneta

Continue nesta seção somente se a janela de ativação estiver branca.

Injete apenas uma dose por dia.

Etapa A - Puxe a tampa para fora e verifique a caneta

Verifique o líquido. Deve estar límpido, incolor e livre de partículas. Caso contrário, não use a caneta.

Verifique o número de doses disponíveis na caneta, de acordo com a posição do êmbolo preto. Verifique o rótulo da sua caneta para certificar-se de que você está com a medicação correta.

Confirme que a janela de ativação está branca. Se estiver da cor laranja, vá para a Seção 3.

Etapa B - Atarrache uma agulha nova e retire as capas da agulha

Remova o lacre protetor da capa externa da agulha.

Alinhe a agulha com a Caneta e mantenha-a em linha reta enquanto você atarracha a agulha na Caneta.

Tome cuidado para não se machucar com a agulha exposta.

Puxe para fora a capa externa da agulha e guarde-a para poder remover a agulha mais tarde.

Retire a capa interna da agulha e descarte-a.

Use sempre uma agulha esterilizada nova para cada injeção.

Etapa C - Puxe o botão de injeção e verifique a seta

Verifique se a seta está na direção do botão de injeção.

Puxe completamente o botão de injeção para fora.

Verifique se a seta está na direção da agulha.

A caneta estará agora pronta para aplicação da injeção.

Etapa D - Pressione e segure o botão de injeção para injetar a dose

Segure uma dobra da pele e insira a agulha (ver os locais de injeção).

Pressione o botão de injeção até o fim. Você poderá sentir ou ouvir um “clic”.

Mantenha o botão de injeção pressionado e conte lentamente até 5 para injetar uma dose completa.

Agora sua dose foi injetada.

Injete apenas uma dose por dia.

Etapa E - Verifique o êmbolo

O êmbolo preto deve ter avançado ao longo da escala de dosagem (no exemplo acima, a escala de dosagem mostra que restam 13 injeções).

Etapa F - Retire e descarte a agulha após cada injeção

Coloque a tampa externa da agulha sobre uma superfície plana. Guie a agulha para dentro da capa externa da agulha.

Coloque a capa externa da agulha de volta no lugar.

Pressione a capa externa para segurar a agulha e use-a para desenroscar a agulha da caneta.

Descarte a agulha em um recipiente resistente a perfurações ou conforme indicado por um profissional de saúde.

Recoloque a tampa da caneta.

Repita todas as Etapas da Seção 4 para as suas próximas injeções diárias.

Descarte a caneta usada 14 dias depois da ativação, mesmo se ainda restar algum medicamento.

Tabela de ativação e descarte

Caneta	Data de ativação	Data de descarte
1
2
3
4
5
6

Armazenagem

Informações Gerais

• Guarde sua Caneta Lixisenatida em lugar seguro, fora do alcance e da visão de crianças.
• Mantenha sua Caneta Lixisenatida protegida da poeira e sujeira.
• Recoloque a capa da caneta após cada uso, a fim de mantê-la protegida da luz.
• Ative sua nova caneta antes do uso somente na primeira vez.

Antes da ativação

• Guarde na geladeira (2 a 8ºC) sua Caneta Lixisenatida ainda não utilizada. Não congele a Caneta Lixisenatida e, no caso de congelamento, não deve ser utilizada.

Depois da ativação

• Guarde a Caneta Lixisenatida em temperatura abaixo de 30°C.
• Não guarde sua Caneta Lixisenatida com a agulha atarrachada.
• Uma vez ativada, a Caneta Lixisenatida pode ser usada por até 14 dias. Após 14 dias, descarte a Lixisenatida usada, mesmo se ainda restar algum medicamento na caneta.
• Recoloque a tampa da caneta após cada uso, a fim de mantê-la protegida da luz.

Manutenção

• Sua Caneta Lixisenatida deve ser manuseada com cuidado.
• Você pode limpar a parte externa de sua Caneta Lixisenatida passando um pano úmido.
• Não molhe, lave ou lubrifique a sua Caneta Lixisenatida, pois ela pode ser danificada.
• Se você desconfiar que sua Caneta Lixisenatida pode estar danificada, não a utilize. Use uma nova. Não tente consertar a caneta.

Descarte

• Recoloque a tampa da sua Caneta Lixisenatida antes de descartá-la.
• Descarte a sua Caneta Lixisenatida conforme requerimentos locais.

Locais para injeção

Lixisenatida pode ser injetada por via subcutânea em quaisquer das regiões ilustradas acima, indicadas em azul, quais sejam: coxas, abdômen e parte superior do braço. Consulte um profissional de saúde sobre a técnica correta de aplicação.

Perguntas e respostas

Por que preciso ativar a Caneta Lixisenatida?

A ativação da Caneta Lixisenatida é uma etapa única, importante, que garante que a dose correta será fornecida a partir da sua primeira injeção.

Preciso ativar a Caneta Lixisenatida antes de cada injeção?

Não. A ativação é feita apenas uma vez, com cada nova caneta, e não antes de cada injeção.

O que acontece se eu esquecer de ativar a Caneta Lixisenatida ou fizer a aplicação antes da ativação?

Se, acidentalmente, você tiver se injetado antes da ativação da caneta, não corrija isso aplicando uma segunda injeção. Entre em contato com um profissional de saúde para orientação sobre a monitorização do seu açúcar no sangue.

O que fazer se houver bolhas no reservatório?

Pequenas bolhas de ar no reservatório são normais. Isto não irá prejudicá-lo. A sua dose está correta e você pode continuar a seguir as instruções. Se precisar de mais orientações, entre em contato com um profissional de saúde.

O que fazer se o reservatório não estiver límpido, incolor ou apresentar partículas?

Se o líquido da Caneta Lixisenatida apresentar coloração, estiver turvo ou se apresentar partículas, não use a Caneta Lixisenatida. Entre em contato com um profissional de saúde para receber orientações.

Quais as agulhas que posso usar?

Com a sua Caneta Lixisenatida, use agulhas descartáveis calibre 29 a 32. Pergunte a um profissional de saúde qual o calibre e comprimento de agulha que melhor atendem às suas necessidades.

Como proceder com as agulhas usadas?

Após cada injeção, a agulha usada deve ser removida e descartada em um recipiente fechado resistente à perfurações ou conforme orientação de um profissional de saúde.

Como saber se a minha injeção está completa?

Uma injeção completa requer que você forneça a dose pressionando o botão de dose totalmente, até ouvir ou sentir um clic. A sua injeção estará completa se você contar lentamente até 5 enquanto mantém o botão de dose pressionado até o fim, antes de retirar a agulha da pele.

Depois que você retirar a agulha da pele, você pode verificar a posição da seta, que deve estar apontando para o botão de injeção, para certificar-se de que foi aplicada a dose completa. O êmbolo também deve ter avançado para o número seguinte na escala de dosagem.

O que fazer no caso de dificuldade para pressionar o botão de injeção até o fim?

A agulha pode estar bloqueada ou não devidamente atarrachada. Retire a agulha da sua pele e retire-a da caneta. Atarrache uma nova agulha e tente novamente. Se ainda assim o líquido não fluir, a sua Caneta Lixisenatida pode estar danificada. Não use esta caneta. Entre em contato um profissional de saúde para orientações.

O que acontece depois da 14ª dose?

A Caneta Lixisenatida estará vazia e não funcionará mais. Você deve descartar a caneta, com segurança, após a aplicação da 14ª dose. Entre em contato com um profissional de saúde para a continuação do seu tratamento.

Para mais informações, ligue gratuitamente para o serviço de atendimento ao consumidor da Sanofi no 0800-7030014 ou acesse www.sanofi.com.br

Verificar Lixisenatida antes de cada uso. Usar somente se a solução estiver límpida, incolor e livre de partículas visíveis.

A dose inicial é de 10 mcg (μg) Lixisenatida uma vez ao dia durante 14 dias.

Após, a dose Lixisenatida deve ser aumentada para 20 mcg (μg), uma vez ao dia, como dose de manutenção. Quando Lixisenatida é associado a um tratamento existente com metformina, a dose atual de metformina pode ser mantida inalterada.

Quando Lixisenatida é associado a um tratamento existente com sulfonilureia ou uma combinação de sulfonilureia e insulina basal, deve-se considerar uma redução na dose da sulfonilureia ou insulina basal, para diminuir o risco de hipoglicemia.

O uso Lixisenatida não requer monitorização específica da glicemia. Entretanto, quando em uso associado com sulfonilureia ou insulina basal, pode ser necessária a monitorização ou auto-monitorização da glicemia para ajustes na dose de sulfonilureia ou insulina basal.

Administração

Lixisenatida é administrado uma vez ao dia dentro de uma hora antes da primeira refeição ou da refeição da noite. Se a dose dLixisenatida for esquecida, esta deve ser administrada dentro de uma hora antes da próxima refeição.

Lixisenatida deve ser administrada por via subcutânea no abdômen, braço ou coxa. Lixisenatida não deve ser administrado pela via intravenosa ou intramuscular.

Acoplar uma agulha nova antes de cada aplicação. As agulhas nunca devem ser reutilizadas. Leia atentamente o manual de instruções antes de utilizar a caneta Lixisenatida.

Não há estudos dos efeitos de Produto administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia dLixisenatida, a administração deve ser somente por via subcutânea.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia Lixisenatida em pacientes com menos de 18 anos não foi bem estabelecida.

Idosos

Baseado na idade, nenhum ajuste de dose é requerido.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina: 50-80 mL/min) e moderada (depuração de creatinina: 30-50 mL/min).

Não há experiência de tratamento em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) ou em estágio final de doença renal e, portanto, não se recomenda o uso de Lixisenatidanesta população de pacientes.

As seguintes freqüências de reações adversas são utilizadas quando aplicáveis:

• Reação muito comum (> 1/10);
• Reação comum (> 1/100 e < 1/10);
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100);
• Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); e
• Reação muito rara (< 1/10.000).

Mais de 2600 pacientes receberam Lixisenatida de forma isolada ou em associação com a metformina, sulfonilureia (com ou sem metformina) ou insulina basal (com ou sem metformina, ou com ou sem sulfonilureia) em 8 grandes estudos de fase III controlados por ativo ou placebo-controlados.

As reações adversas mais frequentemente relatadas durante os estudos clínicos foram náuseas e vômito. Estas reações foram em sua maioria leves e transitórias.

Segue na tabela 1 a lista de eventos adversos relatados dos estudos de fase III controlados por ativo ou placebo-controlados durante todo o período de tratamento. A tabela apresenta as reações adversas por termo preferido que ocorreram com uma incidência >5% caso a frequência tenha sido maior entre os pacientes tratados com Lixisenatida do que em pacientes tratados com os comparadores. A tabela também inclui reações adversas com frequência ≥2% no grupo Lixisenatida caso a frequência tenha sido > 2 vezes a frequência para o grupo comparador.

Tabela 5: Reações adversas relatadas dos estudos de fase III controlados por ativo ou placebo-controlados durante todo o período de tratamento (incluindo o período após as 24 semanas de tratamento, em estudos de ≥ 76 semanas de tratamento total)

Classe de sistema de órgãos MedDRA / termos para reações adversas	Frequência da ocorrência
Reações	Muito comum	Comum
Infecções e infestações
Resfriado		X
Infecção no trato respiratório superior		X
Distúrbios do metabólicos e nutricionais
Hipoglicemia sintomática (quando o tratamento inclui sulfonilureia e/ou insulina basal)	X
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	X
Tontura		X
Distúrbios gastrintestinais
Náusea	X
Diarreia	X
Vômito	X
Dispepsia		X
Distúrbios músculo-esquelético e do tecido conjuntivo
Dor nas costas		X

Hipoglicemia

A hipoglicemia sintomática foi comum, em pacientes recebendo Lixisenatida em monoterapia ou em associação com metformina isolada, e a taxa foi similar entre pacientes recebendo Lixisenatida e placebo durante o período total de tratamento.

A hipoglicemia sintomática foi muito comum, em pacientes recebendo Lixisenatida em associação com sulfonilureia ou insulina basal

Durante o período total de tratamento, a taxa não foi substancialmente maior em pacientes recebendo Lixisenatida do que em pacientes recebendo placebo quando Lixisenatida foi administrado em combinação com:

• Sulfonilureia e metformina;
• Insulina basal isolada
• Insulina basal e metformina.

Durante o período total de tratamento, quando Lixisenatida foi administrado com sulfonilureia de forma isolada, a hipoglicemia sintomática ocorreu em 22,7% dos pacientes tratados com Lixisenatida versus 15,2% com placebo. Quando Lixisenatida foi administrado com sulfonilureia e insulina basal, a hipoglicemia sintomática ocorreu em 47,2% dos pacientes tratados com Lixisenatida comparado à 21,6% com placebo.

Em geral, a taxa de incidência de hipoglicemia sintomática severa foi incomum (0,4% dos pacientes dLixisenatida e 0,2% dos pacientes de placebo) durante o período total de tratamento dos estudos de fase III placebo-controlados.

Distúrbios gastrintestinais

As reações adversas mais frequentemente relatadas durante as primeiras 24 semanas do período de tratamento foram náusea e vômito. A incidência de náusea foi maior no grupo Lixisenatida (26,1%) em comparação ao grupo placebo (6,2%) e a incidência de vômito foi maior no grupo Lixisenatida (10,5%) do que no grupo placebo (1,8%). A maioria das reações foi geralmente leve e transitória e ocorreu durante as 3 primeiras semanas após o início do tratamento. Após, foram diminuindo progressivamente nas semanas seguintes.

A incidência de náusea foi mais baixa no grupo Lixisenatida (24,5%) comparado ao grupo exenatida duas vezes ao dia (35,1%) e foi similar para os outros eventos gastrintestinais.

Reações no local da injeção

Reações no local da injeção foram relatadas em 3,9% dos pacientes recebendo Lixisenatida enquanto que foram relatados em 1,4% dos pacientes recebendo placebo durante as primeiras 24 semanas do período de tratamento. A maioria das reações foi de intensidade leve à moderada e geralmente não resultou em descontinuação do tratamento.

Imunogenicidade

Consistente com as propriedades imunogênicas potenciais de medicamentos contendo proteínas ou peptídeos, os pacientes seguindo tratamento com Lixisenatida podem desenvolver anticorpos anti-Lixisenatida e no final do período principal de tratamento (24 semanas) em estudos placebo-controlados, 69,4% dos pacientes recebendo Lixisenatida foram positivos para estes anticorpos. Entretanto, a alteração na HbA1c ao longo do período de tratamento foi similar, independente do nível de anticorpo (positivo ou negativo).

Dos pacientes tratados com Lixisenatida, 79,3% tiveram resultado negativo para anticorpos ou uma concentração de anticorpo abaixo do menor limite de quantificação. Os outros 20,7% dos pacientes tiveram uma concentração de anticorpos quantificada e alguns destes pacientes tiveram a eficácia diminuída associada à alta concentração de anticorpos anti-Lixisenatida.

Não houve diferença no perfil de segurança global em pacientes independentemente do estado do anticorpo com exceção de um aumento na incidência de reação no local da injeção em pacientes com anticorpos positivos. A maioria das reações no local da injeção foi leve, independentemente do nível de anticorpos.

Não houve reatividade cruzada versus glucagon ou GLP-1 endógeno.

Reações alérgicas

As reações alérgicas (tais como, reação anafilática, angioedema e urticária) foram reportadas em 0,4% dos pacientes de Lixisenatida comparado à menos que 0,1% dos pacientes com placebo durante as 24 semanas do período de tratamento.

Descontinuação

A incidência de descontinuação do tratamento devido aos eventos adversos foi de 7,4% para Lixisenatida comparado à 3,2% no grupo placebo durante as 24 semanas do período de tratamento. Os eventos adversos mais comuns que levaram à uma descontinuação do tratamento no grupo Lixisenatida foram náusea (3,1%) e vômito (1,2%).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A Lixisenatida é um peptídeo e não é metabolizada pelo citocromo P450. Em estudos in vitro, a Lixisenatida não afeta a atividade das isoenzimas do citocromo P450 ou transportadores humanos testados.

A demora no esvaziamento gástrico com Lixisenatida pode influenciar na absorção de medicamentos administrados por via oral. Para medicamentos administrados por via oral que são particularmente dependentes do limiar de concentração para sua eficácia, os pacientes devem ser aconselhados a tomar estes medicamentos pelo menos 1 hora antes ou 11 horas depois da injeção de Lixisenatida.

Paracetamol

Seguindo uma administração de dose única de 1000 mg de paracetamol, a AUC e t1/2 permaneceram inalteradas qualquer que seja o tempo de sua administração (antes ou após a injeção de Lixisenatida). Quando administradas 1 ou 4 horas após a injeção de Lixisenatida, a C_máx do paracetamol diminuiu em 29% e 31%, respectivamente, e o T_máx mediano atrasou 4,5 a 2 horas respectivamente. Com base nestes resultados, não é necessário ajuste de dose para o paracetamol.

Contraceptivos orais

Seguindo a administração de dose única de um contraceptivo oral (etinilestradiol 0,03 mg/ levonorgestrel 0,15mg) 1 hora antes ou 11 horas após injeção subcutânea de Lixisenatida, a C_máx, a AUC, o t1/2 e o tmáx de etinilestradiol e levonorgestrel permaneceram inalterados. A administração de etinilestradiol e levonorgestrel 1 ou 4 horas depois da injeção subcutânea de Lixisenatida não afetou a AUC e o t1/2 enquanto que a C_máx de etinilestradiol diminuiu 52% e 39%, respectivamente, e a C_máx de levonorgestrel diminuiu 46 e 20%, respectivamente e o tmáx mediano foi atrasado em 2 a 4 horas.

A redução na C_máx é de relevância clinicamente limitada e não requer nenhum ajuste de dose para contraceptivos orais.

Atorvastatina

Quando a Lixisenatida e a atorvastatina 40 mg foram co-administradas pela manhã, a exposição à atorvastatina não foi afetada, houve uma leve diminuição da C_máx, enquanto que o tmáx aumentou de 1,5 horas para 4 horas. Não foi observado aumento do tmáx quando a atorvastatina é administrada pela tarde e a Lixisenatida pela manhã, mas a AUC e a C_máx tiveram um aumento de 27% e 66%, respectivamente.

Estas alterações não foram clinicamente relevantes e, portanto, não requer ajustes de dose para a atorvastatina quando da administração concomitante com a Lixisenatida.

Varfarina

Após administração concomitante de varfarina 25 mg com Lixisenatida, não houve efeito sobre a C_máx, a AUC ou INR (International Normalised Ratio) enquanto que o tmáx foi atrasado em 7 horas.

Com base nestes resultados, não se faz necessário o ajuste de dose da varfarina, quando da administração concomitante com Lixisenatida.

Digoxina

Após a administração concomitante de Lixisenatida e digoxina 0,25 mg, a AUC da digoxina não foi afetada. O tmáx foi atrasado em 1,5 horas e o C_máx foi reduzido em 26%.

Com base nestes resultados, não se faz necessário o ajuste de dose da digoxina, quando da administração concomitante com Lixisenatida.

Ramipril

Após a administração concomitante de Lixisenatida e ramipril 5 mg durante 7 dias, a AUC de ramipril foi levemente diminuída em 21% enquanto que a C_máx diminuiu 63%. A AUC e a C_máx do metabólito ativo (ramiprilato) não foram afetadas. O T_máx de ramipril e do ramiprilato foi atrasado em aproximadamente 2,5 horas.

Com base nestes resultados, não se faz necessário o ajuste de dose do ramipril, quando da administração concomitante com Lixisenatida.

Uso em pacientes com gastroparesia severa

O uso de agonista do receptor de GLP-1 pode estar associado com reações adversas gastrointestinais. Lixisenatida não foi estudado em pacientes com doença gastrintestinal severa, incluindo gastroparesia severa e, portanto, o uso dLixisenatida não é recomendado nestes pacientes.

Risco de hipoglicemia

Os pacientes recebendo Lixisenatida com sulfonilureia ou em associação de insulina basal e uma sulfonilureia podem ter um risco aumentado de hipoglicemia. A redução da dose de sulfonilureia ou insulina basal podem ser consideradas, para diminuição do risco de hipoglicemia.

Gravidez

Não há dados adequados para o uso dLixisenatida em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial em humanos é desconhecido. Lixisenatida não deve ser utilizado durante a gravidez e no lugar recomenda-se utilizar insulina basal. Se a paciente deseja engravidar, ou ficar grávida, o tratamento com Lixisenatida deve ser descontinuado.

Lactação

Não é conhecido se Lixisenatida é excretado no leite humano. Devido à falta de experiência, Lixisenatida não deve ser administrada durante a amamentação.

Categoria de risco na gravidez: C. Lixisenatida não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos realizados dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Quando usado em associação com sulfonilureia ou insulina basal, os pacientes devem ser informados a tomar precauções para evitar hipoglicemia ao dirigir veículos e operar máquinas.

Advertências

Uso em diabetes tipo 1

Não há experiência terapêutica com Lixisenatida em paciente com diabetes mellitus tipo 1, portanto, não deve ser usado nestes pacientes. Lixisenatida não deve ser usado no tratamento da cetoacidose diabética.

Risco de pancreatite

O uso de agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon (glucagon-like-peptide-1 - GLP-1) tem sido associado ao risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal severa persistente.

Se houver suspeita de pancreatite Lixisenatida deve ser descontinuado. Caso haja confirmação de pancreatite aguda, o tratamento com Lixisenatida não deve ser reiniciado. Use com cautela em pacientes com histórico de pancreatite.

Resultados de Eficácia

Os efeitos dLixisenatida sobre o controle glicêmico foram principalmente avaliados em seis estudos randomizados, duplo-cego e placebo-controlados e em estudo randomizado, aberto, ativo-controlado versus exenatida. Estes estudos incluíram 3825 pacientes com diabetes tipo 2 (2445 pacientes randomizados para Lixisenatida), 48,2% de homens e 51,8% de mulheres.Os 768 indivíduos (447 randomizados para Lixisenatida) tinham idade (57 .

Nos estudos completos de Fase III, observou-se que mais de 90% da população de pacientes foram capazes de permanecer com a dose de manutenção de 20 μg dLixisenatida no final do período de 24 semanas de tratamento.

Controle da glicemia

Lixisenatida demonstrou efeito superior quando comparado ao placebo na redução da hemoglobina glicada (HbA1c), independentemente do tratamento anterior e Lixisenatida uma vez ao dia demonstrou uma redução não inferior da HbA1c quando comparado à exenetida duas vezes ao dia.

A redução da HbA1c foi significante tanto com uma dose administrada diariamente pela manhã ou pela tarde.

Tratamento combinado aos antidiabéticos orais

Lixisenatida em combinação com a metformina, uma sulfonilureia ou a combinação destes agentes demonstrou clínica e estatisticamente uma redução significativa na HbA1c, na glicemia de jejum e na glicemia pós-prandial de 2 horas após um teste com refeição em comparação ao placebo no final de um período de 24 semanas de tratamento (tabelas 2 e 3).

Tratamento associado à metformina

Tabela 1. Estudo placebo-controlado de associação com metformina (resultados de 24 semanas)

*Neste estudo foi avaliado um regime inicial de duas doses com duração de duas semanas; ambas foram seguidas por um período de manutenção com Lixisenatida 20 µg uma vez ao dia. O início de fase única (10 µg por duas semanas) seguido por um regime de manutenção de 20 µg é o regime recomendado para uso.

Em um estudo controlado, usando comparador ativo, Lixisenatida uma vez ao dia demonstrou uma redução não- inferior da HbA1c quando comparada à exenatida duas vezes ao dia no final das primeiras 24 semanas do período de tratamento (respectivamente -0,79% e -0,96%) e uma porcentagem similar de pacientes atingiram uma HbA1c menor do que 7% no grupo Lixisenatida (48,5%) e no grupo exenatida (49,8%).

Em um estudo aberto com pacientes com diabetes mellitus tipo 2 diagnosticados há pelo menos 1 ano, inadequadamente controlados apenas com a metformina, os pacientes foram randomizados para receber a injeção de Lixisenatida 0-60 minutos antes do café da manhã ou 0-60 minutos antes de qualquer refeição principal do dia (poderia ser tanto no café da manhã, quanto no almoço ou no jantar). A duração do tratamento foi de 24 semanas.

O endpoint de eficácia primário foi a alteração de HbA1c do início para a Semana 24. As alterações médias desde o início até a Semana 24 de HbA1c foram -0,65% para o grupo refeição principal e -0,74% para o grupo café da manhã. O estudo demonstrou que a Lixisenatida admnistrada antes de uma refeição principal é não inferior à Lixisenatida administrada antes do café da manhã.

Tabela 2. Desfechos primários e secundários da Lixisenatida antes da refeição principal versus Lixisenatida antes do café da manhã (resultados de 24 semanas)

	Lixisenatida principal refeição (N = 224)	Lixisenatida (susbtância ativa) café da manhã (N = 226)
Média HbA1c inicial (%)	7,85	7,93
Alteração média em relação ao início	-0,65	-0,74
Pacientes que atingiram HbA1c < 7,0 (%)	43,6	42,8
Auto-monitoramento de glicose no plasma (mg/dL)
Média inicial	168,84	174,24
Alteração média em relação ao início	-0,80	-1,10
Média de peso corporal inicial (Kg)	95,40	92,75
Alteração média em relação ao início	-2,60	-2,80

A segurança entre os dois grupos foi similar ao que já foi visto em outros estudos.

O número eventos de hipoglicemia sintomática foi baixo; a incidência de hipoglicemia sintomática foi de 5,8% para Lixisenatida administrada antes da principal refeição comparada a 2,2% quando administrada antes do café da manhã.

Ao final do estudo, 43,6% e 42,8% dos pacientes alcançaram HbA1c menor que 7%, e alteração média de peso corporal foi de -2,60kg e -2,80kg, respectivamente. Náusea foi reportada em 14,7% e 15,5% dos pacientes, e hipoglicemia sintomática em 5,8% e 2,2% dos pacientes.

Tratamento adicionado à sulfonilureia isolada ou em combinação com metformina

Tabela 3. Estudo placebo-controlado em combinação com sulfonilureia (resultados de 24 semanas)

Sulfonilureia como terapia de base, associado ou não à metformina
	Lixisenatida 20 µg (N=570)	Placebo (N=286
Média HbA1c inicial (%)	8,28	8,22
Alteração média em relação ao início	-0,85	-0,10
Pacientes que atingiram HbA1c < 7,0 (%)	36,4	13,5
Média de peso corporal inicial (Kg)	82,58	84,52
Alteração média em relação ao início	-1,76	-0,93

Tratamento associado à insulina basal

Lixisenatida administrada com insulina basal isoladamente, ou com a combinação de insulina basal e metformina, ou a combinação de insulina basal e sulfonilureia, resultaram em reduções significativas na HbA1c e na glicose pós-prandial 2 horas após uma refeição comparada ao placebo. No final das primeiras 24 semanas de tratamento, a redução da dose diária de insulina basal foi maior no grupo Lixisenatida quando comparado ao grupo placebo.

Tabela 4. Estudo placebo-controlado de associação com insulina basal (resultados de 24 semanas)

Glicemia de jejum

A diminuição média da glicemia de jejum obtida no tratamento com Lixisenatida variou de 7,5 mg/dL à 21,4 mg/dL ao final de um período de 24 semanas de tratamento em estudos placebo-controlados.

Glicose pós-prandial

O tratamento com Lixisenatida resultou em reduções da glicose pós-prandial após 2 horas de uma refeição estatisticamente superior ao placebo qualquer que seja o tratamento de base.

Estas reduções variaram entre 81 a 143 mg/dL do início até o término do período de 24 semanas de tratamento em todos os estudos nos quais a glicose pós-prandial foi medida; 26,2% a 46,8% dos pacientes tiveram o valor de glicose 2 h pós-prandial abaixo de 140 mg/dL.

Peso corporal

O tratamento com Lixisenatida em associação com a metformina, insulina basal e/ou sulfonilureia resultou em uma redução de até 2,96 Kg na média de peso corporal ao final de um período de 24 semanas que foi sustentado por até 2 anos.

A redução do peso corporal é independente da ocorrência de náusea e vômito.

Função das células beta

Em estudos clínicos, Lixisenatida melhorou a função das células beta conforme mensurado pelo Modelo de Avaliação da Homeostase para função de células beta (HOMA-b)

Restauração da primeira fase de secreção de insulina e melhora na segunda fase de secreção de insulina em resposta à glicose intravenosa em bolus foi demonstrada em pacientes com diabetes tipo 2 (n=20) após dose única dLixisenatida.

Frequência cardíaca

Não foi constatado aumento na frequência cardíaca em todos os estudos controlados de fase III.

Durante 4 semanas de estudo versus liraglutida, a frequência cardíaca média diminuiu cerca de 3,6 bpm no grupo Lixisenatida (20 μg uma vez ao dia) enquanto que houve aumento de 5,3 bpm no grupo liraglutida (1,8 mg uma vez ao dia).

Pressão sanguínea

Reduções na pressão sanguínea sistólica e diastólica de até 2,1 mmHg e até 1,5 mmHg, respectivamente, foram observadas nos estudos de fase III placebo-controlados.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A Lixisenatida é um potente e seletivo agonista do receptor do GLP-1. O receptor do GLP-1 é um alvo para o GLP-1 nativo, um hormônio endógeno com atividade incretina que potencializa a secreção da insulina glicose- dependente pelas células beta do pâncreas.

A ação da Lixisenatida é mediada via interação de especificidade com os receptores GLP-1, levando a um aumento intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A Lixisenatida estimula a secreção de insulina quando a glicose sanguínea está aumentada porém não normoglicêmia, com um risco limite de hipoglicemia. Em paralelo, ocorre a supressão da secreção de glucagon. O mecanismo de resgate da secreção do glucagon é preservado, em caso de hipoglicemia. A Lixisenatida ainda mostrou uma tendência para atividade insulinotrópica, incluindo o aprimoramento da biossíntese da insulina e o estímulo proliferativo de células beta em animais.

A Lixisenatida retarda o esvaziamento gástrico por redução da taxa de glicose que aparece na circulação derivada da alimentação. O efeito sobre o esvaziamento gástrico pode também contribuir na redução de peso. Propriedades

Propriedades Farmacodinâmicas

Quando administrada uma vez ao dia, a Lixisenatida melhora o controle glicêmico através de efeitos imediatos e prolongados de redução da glicose pós-prandial e de jejum em pacientes com diabetes tipo 2.

O efeito da glicose pós-prandial foi confirmado em um estudo de 4 semanas versus liraglutida 1,8 mg uma vez ao dia. A Lixisenatida 20μg uma vez ao dia demonstrou redução superior quando comparada à liraglutida, na área sob a curva de glicose plasmática pós-prandial após um teste com refeição. (veja a figura 1)

Figura 1: Média corrigida (± SEM) do perfil de glicose plasmática pós-prandial no Dia-1 e Dia-28 do tratamento

Isso também foi confirmado em um estudo de 8 semanas versus liraglutida, administrada antes do café, em combinação com a insulina glargina com ou sem metformina.

Neste estudo, a redução da linha de base na AUC0: 30-4: 30h de glicose plasmática após uma refeição teste (café da manhã sólido padronizado) foi: -13,33 h *mmol / L (-240,15 h * mg / dl) no grupo Lixisenatida, -7,32 h * mmol / L (-131,82 h * mg / dl) no grupo 1,2 mg liraglutida e -8,72 h * mmol / L (- 157 h * mg / dl) no grupo 1,8 mg liraglutida. Veja figura 2.

Figura 2: Média (± SEM) da alteração da glicemia pós-prandial do basal à semana 8 do tratamento

Farmacocinética

Absorção

Seguindo uma administração subcutânea em pacientes com diabetes tipo 2, a taxa de absorção de Lixisenatida foi rápida e não influenciada pela dose administrada. Independente da dose e da forma em que a Lixisenatida foi administrada tanto única como múltiplas doses, o tmáx mediano é de 1 a 3,5 horas em pacientes com diabetes tipo 2. Não há diferenças clínicas relevantes na taxa de absorção quando a Lixisenatida é administrada subcutânea no abdômen, coxa ou braço.

Distribuição

A Lixisenatida tem uma ligação moderada às proteínas plasmáticas (55%).

O volume de distribuição após a administração subcutânea de Lixisenatida em pacientes com diabetes tipo 2, variou entre 90 e 140 L, após a administração de dose única no estado de equilíbrio independente da dose administrada.

Metabolismo

Como peptídeo, a Lixisenatida é eliminada através de filtração glomerular, seguida de reabsorção tubular e degradação metabólica subsequente, resultando em peptídeos menores e aminoácidos, os quais são reintroduzidos no metabolismo proteico.

Eliminação

Após a administração de dose múltipla em pacientes com diabetes tipo 2, a meia-vida de eliminação aparente variou de 1,5 à 4,5 horas e a média de clearance aparente variou de 20 à 67 L/h no estado de equilíbrio. Populações especiais

Gênero

O gênero não afetou a farmacocinética da Lixisenatida com base em uma análise de dados farmacocinéticos da população.

Idosos

Não há dados clinicamente relevantes relacionados à idade, sobre a farmacocinética da Lixisenatida com base em uma análise farmacocinética populacional em pacientes com diabetes tipo 2 e em estudos farmacocinéticos conduzidos em pacientes idosos não diabéticos.

Raça

Com relação à origem étnica, não houve nenhum efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da Lixisenatida com base em resultados de estudos farmacocinéticos realizados em indivíduos caucasianos, japoneses e chineses e também com base em uma análise de dados farmacocinéticos populacionais que incluíram pacientes caucasianos e asiáticos (japoneses).

Insuficiência hepática

Como a Lixisenatida é primariamente depurada pelos rins, nenhum estudo farmacocinético foi realizado em pacientes com insuficiência hepática aguda e crônica. Não se espera que a disfunção hepática possa afetar a farmacocinética da Lixisenatida.

Insuficiência renal

Não há diferenças clínicas relevantes no clearance médio, C_máx e AUC da Lixisenatida em pacientes com função renal normal e em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A C_máx média e a AUC aumentaram com novos aumentos no grau de insuficiência renal.

Dados de Segurança Pré-Clinícos

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogecidade subcutânea de 2 anos de duração, não foi observado nenhum carcinoma de células C em camundongos em qualquer nível de dose e nenhum efeito de nível (NOEL) para carcinomas de células C foi de 40 μg/Kg 2 vezes por dia em ratos. Os efeitos proliferativos das células C da tireóide foram obsevados em ratos e camundongos em uma relação de nível de exposição alta (respectivamente 272 vezes) quando comparado à exposição humana em dose terapêutica. Estes achados são considerados serem causados pelo mecanismo mediado pelo receptor de GLP-1 no qual os roedores são particularmente sensíveis.

Genotoxicidade

A Lixisenatida não teve efeitos genotóxicos, com base em um teste in vivo em teste de micronúcleo em camundongos e testes in vitro: o teste de Ames modificado com ou sem ativação metabólica, e teste de aberração cromossômica em mamíferos em cultura de linfócitos humanos.

Teratogenicidade

Ocorreram retardo no crescimento fetal, achados no esqueleto e retardo na ossificação em ratos em doses maternalmente tóxicas resultantes de exposições ≥ 4,6 vezes a média de exposição em MRHD. Em coelhos, foram observados aumentos nas variações esternébras e das costelas em doses maternalmente tóxicas em exposições ≥345 vezes a média de exposição em MRHD.

Em um estudo de toxicidade pré e pós-natal em ratos, a Lixisenatida causou leve aumento na mortalidade das crias em doses 2x/dia de 200 µg/Kg, diminuiu o crescimento em crias macho, diminuiu ligeiramente a amamentação e menor retardo de desenvolvimento no crescimento de peles em 20 e 200 µg/Kg 2x/dia.

Não se observou nenhuma toxicidade comportamental ou funcional em prole de ratos em qualquer dose administrada de Lixisenatida.

Alterações da Fertilidade

A Lixisenatida não teve efeito sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas.