Bula do Mepsevii

O Mepsevii contém uma enzima chamada alfavestronidase, que pertence a um grupo de medicamentos chamados “Terapias de Reposição Enzimática”.

O Mepsevii é indicado para o tratamento da mucopolissacaridose VII (MPS VII; síndrome de Sly) para pacientes de todas as idades.

O efeito de Mepsevii sobre as manifestações da MPS7 no sistema nervoso central ainda não foi estabelecido.

Este medicamento repõe uma enzima que as pessoas com MPS VII tem deficiência, e ajuda a quebrar os açúcares acumulados nos tecidos afetados.

O tratamento pode melhorar vários sinais e sintomas da doença, como a capacidade de andar e o cansaço.

O tratamento precoce em crianças pode impedir o agravamento da doença e reduzir o dano permanente.

Não existem contraindicações conhecidas do Mepsevii.

Mepsevii deve ser administrado por um profissonal de saúde, por via exclusivamente intravenosa.

O tratamento com o Mepsevii deve ser iniciado e monitorado pelo seu médico.

• O médico ou enfermeiro administrará o Mepsevii por uma infusão na veia.
• O medicamento deve ser diluído antes de ser administrado.
• Seu médico também poderá lhe dar alguns medicamentos (como anti-histamínicos, antipiréticos ou corticosteroides) antes do tratamento para reduzir a ocorrência de reações alérgicas.

Dose

A dose que você receberá é baseada no seu peso.

• A dose recomendada é de 4 mg por quilo de peso corporal e é administrada a cada 2 semanas por meio de gotejamento na veia (infusão intravenosa).
• Cada infusão será administrada em cerca de 4 horas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Fale com o seu médico imediatamente se você pulou/perdeu ou pretende pular/perder alguma infusão do Mepsevii. Pode ser que você precise reprogramar alguma infusão que pulou/perdeu e que o médico precise refazer a sua programação de tratamento/infusão.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico

Converse com seu médico antes de receber o Mepsevii.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações alérgicas ou de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, podem ocorrer com o Mepsevii.

Seu medico discutirá os sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade com você. Os riscos e os benefícios de readministrar o Mepsevii após reação de hipersensibilidade grave devem ser discutidos com o seu médico.

Preste atenção nos efeitos colaterais

• Se você tiver uma reação alérgica durante a infusão, seu médico poderá desacelerar a taxa de infusão ou interrompê-la. Seu médico também poderá lhe dar alguns medicamentos (como antihistamínicos, antipiréticos ou corticosteroides) antes do tratamento para minimizar os sintomas ou após o tratamento para tratar a reação alérgica. Seu médico também vai monitorá-lo por um período após a infusão.
• Se você for tratado com Mepsevii, poderá ter uma reação chamada “reação à infusão”. Isso inclui qualquer efeito colateral que aconteça durante a infusão ou um dia depois, incluindo uma reação alérgica. Se você tiver uma reação à infusão, informe o seu médico imediatamente.

Outros sintomas a serem considerados

• Se você tiver dor no pescoço ou nas costas, dormência nos braços ou nas pernas ou falta de controle da urina ou das fezes, informe seu médico imediatamente. Esses problemas podem ser sinais da doença e podem ser causados por pressão na medula espinhal.

Outros medicamentos e o Mepsevii

Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento ou vacinas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Não use o Mepsevii se você estiver grávida, a menos que seja absolutamente necessário. Discuta com o médico se os benefícios do Mepsevii são superiores ao possível risco para o seu bebê em gestação. Não exite nenhuma experiência com o uso do Mepsevii durante a gravidez.

Não se sabe se o Mepsevii passa para o leite materno. Discuta com o médico se os benefícios do Mepsevii são superiores ao possível risco para o seu bebê na amamentação.

Se estiver planejando engravidar, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Dirigir e usar máquinas

Não é provável que o Mepsevii afete a sua capacidade de dirigir ou usar máquinas.

O Mepsevii contém sódio

Leve isso em conta se estiver fazendo dieta para controle de sódio.

Como todo medicamento, o Mepsevii pode causar efeitos colaterais, embora isso não aconteça com todas pessoas.

Em estudos clínicos, os efeitos colaterais foram observados principalmente enquanto os pacientes estavam recebendo o medicamento ou um dia após a infusão (“reações à infusão”).

Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Reação alérgica grave - seu médico também poderá lhe dar alguns medicamentos (como antihistamínicos, antipiréticos ou corticosteroides) antes do tratamento para minimizar os sintomas ou após o tratamento para tratar a reação alérgica.
• Urticária.
• Inchaço no local da infusão, inclusive vazamento no tecido em torno da veia.

Efeitos colaterais comuns (podem afetar de 1 a 10 em cada 100 pessoas)

• Diarreia.
• Erupção cutânea.
• Coceira.

Comunicação de efeitos colaterais

Se você tiver efeitos colaterais, converse com seu médico. Isso inclui quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula. Ao comunicar efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para Diluição para Infusão

Cada frasco de Mepsevii contém 10 mg de alfavestronidase em 5 mL de solução.

Mepsevii deve ser administrado pela via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

O princípio ativo é a alfavestronidase.

Cada frasco de 5 mL contém 10 mg de alfavestronidase.

Os outros ingredientes são: Cloreto de sodio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, histidina, polissorbato 80, água para injetáveis

O Mepsevii é administrado e monitorado por seu médico. Ele verificará se foi administrada a dose correta e tomará as medidas necessárias. Em estudos clínicos, não foi relatado nenhum caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB18.

Mecanismo de ação

A mucopolissacaridose tipo VII é uma doença do armazenamento lisossómico caracterizada pela deficiência da enzima beta-glucuronidase (GUS), que resulta na acumulação de glicosaminoglicanos (GAG) nas células de todo o corpo provocando lesões em múltiplos tecidos e órgãos.

A Vestronidase Alfa é uma forma recombinante da GUS humana que se destina a fornecer uma enzima GUS exógena para captação pelos lisossomas celulares e subsequente catabolismo dos GAG acumulados nos tecidos afetados.

Eficácia e segurança clínicas

O programa clínico para Vestronidase Alfa incluiu 23 doentes com MPS VII não tratados (naïve), dos 5 meses aos 25 anos de idade, provenientes de 4 ensaios clínicos que receberam a Vestronidase Alfa em doses de até 4 mg/kg uma vez de duas em duas semanas durante 132 semanas. Dezanove dos doentes tinham menos de 18 anos de idade.

Estudos 301 e 202

Foi realizado um ensaio clínico de fase 3 multicêntrico, cruzado único, aleatório e controlado com placebo, com ocultação inicial (Estudo UX003-CL301, designado por Estudo 301), no qual 12 doentes com MPS VII receberam Vestronidase Alfa, 4 mg/kg a cada duas semanas, durante 24 a 48 semanas. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente em ocultação por 4 grupos: 3 doentes receberam Vestronidase Alfa imediatamente durante 48 semanas (Grupo A), 3 doentes receberam placebo durante 8 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 40 semanas (Grupo B), 3 doentes receberam placebo durante 16 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 32 semanas (Grupo C) e 3 doentes receberam placebo durante 24 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 24 semanas (Grupo D). Os doentes participantes no Estudo 301 foram elegíveis para passar para o Estudo UX003-CL202 (designado por Estudo 202), um ensaio de extensão aberto no qual os doentes receberam doses adicionais de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa, por via intravenosa, a cada duas semanas, durante até 144 semanas.

Dos 12 doentes participantes no Estudo UX003-CL301, 4 eram do sexo masculino e 8 eram do sexo feminino, com idades entre os 8 e 25 anos (idade mediana de 14 anos). Nove doentes tinham menos de 18 anos de idade. O diagnóstico de MPS VII foi confirmado através do ensaio de atividade enzimática da GUS em 5 doentes, por genotipagem em 3 doentes e através de ensaios tanto enzimáticos como de genotipagem em 4 doentes. Os doentes com MPS VII que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas foram excluídos deste estudo. A população extremamente pequena de doentes com MPS VII a nível global levou à necessidade de inclusão de todos os doentes capazes de participar neste ensaio clínico, o que resultou num grupo altamente variável. Os parâmetros finais clínicos não foram passíveis de avaliação em alguns doentes devido à extensão da doença, à idade ou ao nível cognitivo (23 das 72 avaliações [~32%] em 6 domínios para 12 doentes não foram passíveis de avaliação no início do estudo).

O parâmetro final primário incidiu sobre a redução percentual da excreção urinária de GAG (sulfato de dermatano, DS) antes e após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa. O principal parâmetro final secundário refere-se à pontuação do índice de doentes responsivos a nível clínico multidomínio (MDRI), que consiste em seis domínios [teste de caminhada de seis minutos (6MWT), capacidade vital forçada (FVC), flexão de ombros, acuidade visual, teste de proficiência motora de BruininksOseretsky (BOT-2) para avaliação da motricidade fina e da motricidade grossa] após 24 semanas de tratamento e pontuação total de fadiga como medido pela Escala Multidimensional de Fadiga/Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL).

As diferenças importantes mínimas (MID) foram pré-especificadas para seis domínios de MDRI, bem como fadiga, sendo: 6MWT (≥ 23 metros e ≥ 10% de alteração desde o início do estudo), FVC (5% de alteração absoluta ou 10% de alteração relativa desde o início do estudo na % FVC prevista), flexão de ombros (alteração de 20 graus da amplitude de movimento de ambos os ombros), acuidade visual (3 linhas [corrigida, ambos os olhos]), motricidade fina BOT-2 (precisão da motricidade fina: 8 alteração de 0,72 e destreza manual: alteração de 1,47), motricidade grossa BOT-2 (equilíbrio: 0,57, e velocidade de corrida e agilidade: 0,59) e fadiga (10 pontos da pontuação total).

Parâmetro final primário

Após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa, foi obtida uma redução rápida e contínua da excreção de uGAG (DS) bastante significativa, com uma alteração percentual de -64,82% (±2,468%) (p < 0,0001) obtida pela média dos mínimos quadrados (LS) (±SE). Todos os 12 doentes responderam ao tratamento, pré-especificado como uma redução ≥ 50% no uGAG em, pelo menos, uma consulta, durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Paralelamente, a resposta de uGAG (% na alteração desde a semana 0 do estudo) mostra uma magnitude da redução de uGAG semelhante em todos os grupos depois do cruzamento para tratamento ativo.

Principal parâmetro final secundário

Índice de Doentes Responsivos a Nível Clínico Multidomínio (MDRI) Para os parâmetros finais clínicos (secundários), foram observadas respostas benéficas embora não em todos os doentes. Após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa, os resultados globais do MDRI, tanto as análises pré-especificadas como post-hoc (6 domínios MDRI mais o domínio da fadiga) foram positivos, com um aumento de +0,5 domínios (p = 0,0527) e de +0,8 domínios (p = 0,0433), incluindo fadiga, respetivamente (teste “t”).

Outras investigações

O Estudo UX003-CL201 (designado por Estudo 201) foi um ensaio de exploração de dose, de grupo único, aberto, que contou com a participação de três doentes com MPS VII, entre os 5 e os 25 anos de idade. Após 120 semanas de exposição a Vestronidase Alfa, um doente apresentou uma melhoria de 21% em relação ao início do estudo na capacidade vital forçada (% FVC prevista) nos testes da função pulmonar para além de uma melhoria de 105 metros no 6MWT. Outros dois doentes com hepatoesplenomegalia no início do estudo apresentaram uma redução do volume hepático (24% e 53%) e do volume do baço (28% e 47%) após 36 semanas de tratamento.

O Estudo UX003-CL203 (designado por Estudo 203) é um estudo de grupo único, aberto e não controlado, a decorrer, que conta com oito doentes com menos de 5 anos de idade numa dose de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa, a cada duas semanas, durante um período de 48 semanas de tratamento e semanas adicionais durante o período de continuação opcional, para avaliação da redução da excreção urinária de GAG, da velocidade de crescimento e da hepatoesplenomegalia.

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da Vestronidase Alfa foi avaliada num total de 19 doentes com MPS VII, incluindo 15 doentes pediátricos e 4 adultos de 3 ensaios clínicos. Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração sérica máxima (C_máx) foi de 20,0 ± 8,1 µg/ml (média ± DP; intervalo: 6,6 a 34,9 µg/ml) e a área sob a curva de concentração versus tempo a partir de zero até à última concentração mensurável (AUC0-t) foi de 57,4 ± 23,9 µg*h/ml (média ± DP; intervalo: 18,8 a 97,0 µg*h/ml). A farmacocinética da Vestronidase Alfa é independente do tempo com repetição da dosagem. Os dados farmacocinéticos limitados num estado estacionário sugerem o aumento proporcional da dose na exposição à Vestronidase Alfa ao longo do intervalo da dose de 1 a 4 mg/kg a cada duas semanas.

Distribuição

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão do volume total de distribuição (Vss) foi de 0,26 ± 0,13 l/kg (intervalo: 0,10 a 0,60 l/kg).

Biotransformação

A Vestronidase Alfa é uma enzima recombinante humana, que é, por conseguinte, eliminada por degradação proteolítica em pequenos péptidos e aminoácidos.

Eliminação

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão da taxa de depuração total (CL) foi de 0,079 ± 0,045 l/h/kg (intervalo: 0,038 a 0,20 l/h/kg); a média ± desvio-padrão da semivida de eliminação (t1/2) foi de 2,6 ± 0,6 horas (intervalo: 0,9 a 3,6 horas).

Excreção

Não foram realizados estudos de excreção no ser humano. Não se prevê que a Vestronidase Alfa seja eliminada através de excreção renal ou fecal.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única em ratos, toxicidade de dose repetida em murganhos e macacos jovens com MPS VII, de fertilidade e de desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos.

Não foram realizados estudos sobre o desenvolvimento pré- e pós-natal.

Não foram realizados estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade com Vestronidase Alfa. Com base no modo de ação, não se prevê que a rhGUS seja tumorigénica.

Fonte: conteúdo extraído da Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

Os frascos fechados devem ser armazenados no refrigerador (2 °C a 8 °C).

Não congele.

Número de lote, e data de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Se não for possível o uso imediato, a solução diluída pode ser armazenada por um período de até 36 horas sob refrigeração de 2 C a 8 C seguido de um período de até 6 horas à temperatura ambiente e um máximo de 25°C.

Característica do Medicamento

O Solução incolora levemente amarelo não deve conter partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não descarte nenhum medicamento no esgoto ou lixo doméstico. Pergunte ao farmacêutico como descartar medicamentos que você não usa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Veja a bula na íntegra para ter as informações completas sobre as advertências.

• Ocorreu anafilaxia com a administração do Mepsevii já na primeira dose, portanto deve haver um suporte médico profissional apropriado e prontamente disponível quando da administração de Mepsevii.
• Observe atentamente os pacientes durante a infusão de Mepsevii e nos 60 minutos seguintes.
• Interrompa imediatamente a infusão de Mepsevii se o paciente apresentar anafilaxia.

Registro MS: 1.3964.0001

Farm. Resp.: 
Camila Jarimba
CRF SP 94337

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Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda
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88471 Laupheim
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Embalado por:
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545 Assembly Dr Rockford, IL 61109
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Telefone: 0800 770 44 81

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.