Bula do Vestronidase Alfa

O Vestronidase Alfa é indicado para o tratamento das manifestações não neurológicas da mucopolissacaridose VII (MPS VII; síndrome de Sly).

Fonte: conteúdo extraído da Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

Hipersensibilidade potencialmente fatal (reação anafilática) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

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O tratamento deve ser supervisionado por um profissional de saúde com experiência no tratamento de doentes com MPS VII ou outras doenças metabólicas hereditárias. A administração de Vestronidase Alfa deve ser feita por um profissional de saúde com formação apropriada e com capacidade para tratar urgências médicas.

A dose recomendada de Vestronidase Alfa é de 4 mg/kg de peso corporal administrada por perfusão intravenosa a cada duas semanas.

Para minimizar o risco de reações de hipersensibilidade, deve ser administrado um anti-histamínico sem ação sedativa, com ou sem um medicamento antipirético, 30-60 minutos antes do início da perfusão. A perfusão deve ser evitada se o doente tiver uma doença respiratória ou febril aguda.

Populações especiais

Idosos

A segurança e a eficácia de Vestronidase Alfa em doentes com mais de 65 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Nestes doentes, não se recomenda um regime posológico alternativo.

Compromisso renal e hepático

A segurança e a eficácia de Vestronidase Alfa em doentes com compromisso renal ou hepático não foram avaliadas. Nestes doentes, não se recomenda um regime posológico alternativo.

População pediátrica

A posologia na população pediátrica é a mesma que a utilizada em adultos.

Modo de administração

Apenas para uso intravenoso.

O volume total diluído da solução para perfusão deve ser administrado com um regime de titulação do débito durante aproximadamente 4 horas.

O débito de perfusão deve ser o seguinte:

Perfusão de 2,5% do volume total na primeira hora, seguido pelo restante ao longo das três horas subsequentes. Deverá ter-se em consideração qualquer espaço morto nas linhas para garantir que 2,5% do volume de perfusão total é administrado ao doente durante a primeira hora de perfusão. O débito mais baixo administrado a um doente no programa de desenvolvimento clínico foi de 0,5 ml/hora durante os primeiros 30 minutos de perfusão, seguido de 1 ml/hora nos 30 minutos seguintes, igualando 0,75 ml como o volume total mais baixo perfundido durante a primeira hora.

Não irrigue a linha que contém Vestronidase Alfa para evitar um bolus rápido de enzima perfundida. Devido ao baixo débito de perfusão, pode ser adicionada uma solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) suplementar através de uma linha separada (piggy-back ou tubo em Y) para manter um fluxo intravenoso suficiente. Após a primeira hora, o débito pode ser aumentado para perfundir a solução para perfusão restante ao longo de 3 horas, conforme tolerado.

O débito de perfusão pode ser diminuído, temporariamente interrompido ou descontinuado em caso de reações de hipersensibilidade.

Não proceda à perfusão de Vestronidase Alfa combinada com outros medicamentos na tubagem de perfusão. A compatibilidade com outros medicamentos não foi avaliada.

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Resumo do perfil de segurança

A avaliação das reações adversas baseou-se na exposição de 23 doentes dos 5 meses aos 25 anos de idade, em 4 ensaios clínicos, que receberam Vestronidase Alfa em doses de até 4 mg/kg uma vez a cada duas semanas durante 132 semanas. Dezanove dos doentes tinham menos de 18 anos de idade.

As reações adversas mais frequentes observadas nestes 4 ensaios clínicos em 23 doentes tratados com Vestronidase Alfa foram reações anafilatoides (13%), urticária (13%), tumefação do local de perfusão* (13%), extravasamento no local de perfusão (8,7%), prurido (8,7%), diarreia (8,7%) e erupção cutânea (8,7%). A maioria das reações adversas foi de gravidade ligeira a moderada. Foi observada uma única reação adversa de convulsão febril num doente (4,3%), que recuperou sem sequelas.

Lista tabulada das reações adversas

A Tabela 1 enumera as reações adversas notificadas em 4 ensaios clínicos em 23 doentes tratados com Vestronidase Alfa.

As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000) e muito raras (< 1/10.000).

Tabela 1 Reações adversas notificadas em doentes tratados com Vestronidase Alfa

Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA	Termo preferido MedDRA	Frequência
Doenças do sistema imunitário	Reação anafilatoide	Muito frequentes
Doenças do sistema nervoso	Convulsão febril*	Frequentes
Doenças gastrointestinais	Diarreia	Frequentes
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Urticária	Muito frequentes
	Erupção cutânea	Frequentes
	Prurido
Perturbações gerais e reações no local de administração	Tumefação do local de perfusão**	Muito frequentes
	Extravasamento no local de perfusão	Frequentes

*Consultar a descrição de reações adversas selecionadas para obter mais pormenores sobre a convulsão febril em 1 dos 23 doentes do ensaio.
**Uma reação adversa de tumefação periférica está incluída no âmbito da frequência de tumefação do local de perfusão dado que o acontecimento é classificado como problema do cateter intravenoso.

Descrição de reações adversas selecionadas

Convulsão febril

Um doente que estava a receber uma dose de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa sofreu uma convulsão febril durante o tratamento na semana 66, 3 dias após ter recebido a vacina contra a difteria, o tétano e a tosse convulsa. A perfusão foi interrompida, o doente recebeu anticonvulsivantes, antipiréticos e antibióticos, tendo-se resolvido a convulsão febril. Posteriormente, o doente foi novamente tratado sem recorrência e continuou o tratamento com Vestronidase Alfa. Este acontecimento foi determinado como estando possivelmente relacionado com a Vestronidase Alfa devido à associação temporal com a perfusão.

Imunogenicidade

Dezasseis dos 23 doentes (70%) que participaram em 4 ensaios clínicos desenvolveram anticorpos (ADA) anti-beta-glucuronidase recombinante humana (rhGUS), tendo nove desses doentes desenvolvido ainda anticorpos neutralizantes (NAb) em, pelo menos, uma ocasião, mas não foi consistente ao longo do tempo. Não existe uma correlação definitiva entre o título de anticorpos e o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes. Na maioria dos doentes, foi sugerido um padrão de imunogenicidade atenuada com a exposição crónica através do declínio dos títulos de anticorpos ao longo do tempo com tratamento contínuo. A presença de ADA (não-NAb e NAb) não parece afetar a redução do marcador farmacodinâmico, glicosaminoglicanos (GAG) urinários.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

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Não foram realizados estudos de interação. Dado que se trata de uma proteína recombinante humana e a sua ação enzimática ocorre no interior dos lisossomas, não se prevê interação da Vestronidase Alfa com outros medicamentos.

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Os efeitos do tratamento com Vestronidase Alfa devem ser avaliados periodicamente e a descontinuação do tratamento deve ser considerada em casos em que não se observem benefícios evidentes (incluindo a estabilização das manifestações da doença).

Como as lesões nos órgãos terminais progridem ao longo do tempo, é mais difícil para o tratamento reverter as lesões ou mostrar melhorias. O médico responsável pelo tratamento deve ter em consideração que a administração de Vestronidase Alfa não afeta as complicações irreversíveis (p. ex., deformidades do esqueleto).

Não se prevê que a Vestronidase Alfa, na exposição observada em humanos, atravesse a barreira hematoencefálica, pelo que não é provável que tenha impacto nas manifestações neurológicas da doença.

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a Vestronidase Alfa, pelo que deve estar prontamente disponível suporte médico apropriado aquando da administração de Vestronidase Alfa.

A perfusão deve ser evitada se o doente tiver uma doença respiratória ou febril aguda.

Recomenda-se a administração de pré-medicação com anti-histamínicos sem ação sedativa, com ou sem antipiréticos, 30–60 minutos antes do início da perfusão.

É importante administrar a Vestronidase Alfa seguindo o plano de débito de perfusão recomendado.

Se ocorrerem reações de hipersensibilidade graves, deve suspender imediatamente a perfusão de Vestronidase Alfa e iniciar tratamento apropriado. O tratamento das reações de hipersensibilidade deve basear-se na gravidade da reação e inclui interrupção temporária ou descontinuação da perfusão e/ou administração de anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides adicionais para reações ligeiras a moderadas. Considere a administração rápida de solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para tensão arterial baixa e de oxigénio para hipoxia. Os doentes devem ser observados durante um mínimo de 60 minutos após concluída a perfusão de Vestronidase Alfa.

Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade e instruídos a consultar imediatamente um médico em caso de ocorrência de tais sinais e sintomas. Os riscos e os benefícios da readministração de Vestronidase Alfa devem ser tidos em conta após uma reação de hipersensibilidade grave.

Compressão da medula espinal/cervical

A compressão da medula espinal ou cervical é uma complicação conhecida e grave da MPS VII. Durante a terapêutica de substituição enzimática, podem ocorrer lesões na medula espinal devido à mobilidade aumentada do pescoço e da coluna vertebral. Os doentes com MPS VII medicados com Vestronidase Alfa devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de compressão da medula espinal ou de instabilidade do pescoço, incluindo dor cervical ou dorsalgia, fraqueza dos membros, alteração dos reflexos ou incontinência urinária e fecal. Deve procurar-se imediatamente tratamento clínico apropriado.

Dieta com baixo teor de sódio

Este medicamento contém 17,8 mg de sódio por frasco e é administrado numa solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para perfusão. Para cada frasco de dose, incluindo o volume de diluente correspondente, a ingestão de sódio é de 35,5 mg. Esta quantidade é equivalente a 1,8% da ingestão diária máxima de sódio (2 g) recomendada pela OMS. O Vestronidase Alfa é considerado como tendo um alto teor de sódio. Este aspeto deverá ser considerado durante a diluição do medicamento em doentes que se encontram numa dieta com baixo teor de sódio ou em doentes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitam de restringir a ingestão de sódio e de água total.

Gravidez

Não existem quaisquer dados sobre a utilização de Vestronidase Alfa em mulheres grávidas. Em estudos realizados em animais com Vestronidase Alfa não foram observados efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez ou ao desenvolvimento embriofetal. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Vestronidase Alfa durante a gravidez, exceto se os potenciais benefícios para a mãe superarem os riscos teóricos para o feto.

Amamentação

Não existem quaisquer dados de estudos em mulheres que amamentam. Não se conhece se a Vestronidase Alfa é excretada no leite humano, mas não se prevê exposição sistémica através do leite materno. Devido à falta de dados em humanos, deve-se administrar a Vestronidase Alfa a uma mulher que esteja a amamentar apenas se os potenciais benefícios da Vestronidase Alfa para a mãe e os benefícios da amamentação do bebé superarem os potenciais riscos teóricos para o bebé.

Fertilidade

Não se encontram disponíveis dados em humanos sobre o efeito da Vestronidase Alfa na fertilidade. Em estudos realizados em animais com a Vestronidase Alfa não foi observado qualquer impacto na fertilidade masculina ou feminina.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do Vestronidase Alfa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB18.

Mecanismo de ação

A mucopolissacaridose tipo VII é uma doença do armazenamento lisossómico caracterizada pela deficiência da enzima beta-glucuronidase (GUS), que resulta na acumulação de glicosaminoglicanos (GAG) nas células de todo o corpo provocando lesões em múltiplos tecidos e órgãos.

A Vestronidase Alfa é uma forma recombinante da GUS humana que se destina a fornecer uma enzima GUS exógena para captação pelos lisossomas celulares e subsequente catabolismo dos GAG acumulados nos tecidos afetados.

Eficácia e segurança clínicas

O programa clínico para Vestronidase Alfa incluiu 23 doentes com MPS VII não tratados (naïve), dos 5 meses aos 25 anos de idade, provenientes de 4 ensaios clínicos que receberam a Vestronidase Alfa em doses de até 4 mg/kg uma vez de duas em duas semanas durante 132 semanas. Dezanove dos doentes tinham menos de 18 anos de idade.

Estudos 301 e 202

Foi realizado um ensaio clínico de fase 3 multicêntrico, cruzado único, aleatório e controlado com placebo, com ocultação inicial (Estudo UX003-CL301, designado por Estudo 301), no qual 12 doentes com MPS VII receberam Vestronidase Alfa, 4 mg/kg a cada duas semanas, durante 24 a 48 semanas. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente em ocultação por 4 grupos: 3 doentes receberam Vestronidase Alfa imediatamente durante 48 semanas (Grupo A), 3 doentes receberam placebo durante 8 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 40 semanas (Grupo B), 3 doentes receberam placebo durante 16 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 32 semanas (Grupo C) e 3 doentes receberam placebo durante 24 semanas e, em seguida, Vestronidase Alfa durante 24 semanas (Grupo D). Os doentes participantes no Estudo 301 foram elegíveis para passar para o Estudo UX003-CL202 (designado por Estudo 202), um ensaio de extensão aberto no qual os doentes receberam doses adicionais de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa, por via intravenosa, a cada duas semanas, durante até 144 semanas.

Dos 12 doentes participantes no Estudo UX003-CL301, 4 eram do sexo masculino e 8 eram do sexo feminino, com idades entre os 8 e 25 anos (idade mediana de 14 anos). Nove doentes tinham menos de 18 anos de idade. O diagnóstico de MPS VII foi confirmado através do ensaio de atividade enzimática da GUS em 5 doentes, por genotipagem em 3 doentes e através de ensaios tanto enzimáticos como de genotipagem em 4 doentes. Os doentes com MPS VII que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas foram excluídos deste estudo. A população extremamente pequena de doentes com MPS VII a nível global levou à necessidade de inclusão de todos os doentes capazes de participar neste ensaio clínico, o que resultou num grupo altamente variável. Os parâmetros finais clínicos não foram passíveis de avaliação em alguns doentes devido à extensão da doença, à idade ou ao nível cognitivo (23 das 72 avaliações [~32%] em 6 domínios para 12 doentes não foram passíveis de avaliação no início do estudo).

O parâmetro final primário incidiu sobre a redução percentual da excreção urinária de GAG (sulfato de dermatano, DS) antes e após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa. O principal parâmetro final secundário refere-se à pontuação do índice de doentes responsivos a nível clínico multidomínio (MDRI), que consiste em seis domínios [teste de caminhada de seis minutos (6MWT), capacidade vital forçada (FVC), flexão de ombros, acuidade visual, teste de proficiência motora de BruininksOseretsky (BOT-2) para avaliação da motricidade fina e da motricidade grossa] após 24 semanas de tratamento e pontuação total de fadiga como medido pela Escala Multidimensional de Fadiga/Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL).

As diferenças importantes mínimas (MID) foram pré-especificadas para seis domínios de MDRI, bem como fadiga, sendo: 6MWT (≥ 23 metros e ≥ 10% de alteração desde o início do estudo), FVC (5% de alteração absoluta ou 10% de alteração relativa desde o início do estudo na % FVC prevista), flexão de ombros (alteração de 20 graus da amplitude de movimento de ambos os ombros), acuidade visual (3 linhas [corrigida, ambos os olhos]), motricidade fina BOT-2 (precisão da motricidade fina: 8 alteração de 0,72 e destreza manual: alteração de 1,47), motricidade grossa BOT-2 (equilíbrio: 0,57, e velocidade de corrida e agilidade: 0,59) e fadiga (10 pontos da pontuação total).

Parâmetro final primário

Após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa, foi obtida uma redução rápida e contínua da excreção de uGAG (DS) bastante significativa, com uma alteração percentual de -64,82% (±2,468%) (p < 0,0001) obtida pela média dos mínimos quadrados (LS) (±SE). Todos os 12 doentes responderam ao tratamento, pré-especificado como uma redução ≥ 50% no uGAG em, pelo menos, uma consulta, durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Paralelamente, a resposta de uGAG (% na alteração desde a semana 0 do estudo) mostra uma magnitude da redução de uGAG semelhante em todos os grupos depois do cruzamento para tratamento ativo.

Principal parâmetro final secundário

Índice de Doentes Responsivos a Nível Clínico Multidomínio (MDRI) Para os parâmetros finais clínicos (secundários), foram observadas respostas benéficas embora não em todos os doentes. Após 24 semanas de tratamento com Vestronidase Alfa, os resultados globais do MDRI, tanto as análises pré-especificadas como post-hoc (6 domínios MDRI mais o domínio da fadiga) foram positivos, com um aumento de +0,5 domínios (p = 0,0527) e de +0,8 domínios (p = 0,0433), incluindo fadiga, respetivamente (teste “t”).

Outras investigações

O Estudo UX003-CL201 (designado por Estudo 201) foi um ensaio de exploração de dose, de grupo único, aberto, que contou com a participação de três doentes com MPS VII, entre os 5 e os 25 anos de idade. Após 120 semanas de exposição a Vestronidase Alfa, um doente apresentou uma melhoria de 21% em relação ao início do estudo na capacidade vital forçada (% FVC prevista) nos testes da função pulmonar para além de uma melhoria de 105 metros no 6MWT. Outros dois doentes com hepatoesplenomegalia no início do estudo apresentaram uma redução do volume hepático (24% e 53%) e do volume do baço (28% e 47%) após 36 semanas de tratamento.

O Estudo UX003-CL203 (designado por Estudo 203) é um estudo de grupo único, aberto e não controlado, a decorrer, que conta com oito doentes com menos de 5 anos de idade numa dose de 4 mg/kg de Vestronidase Alfa, a cada duas semanas, durante um período de 48 semanas de tratamento e semanas adicionais durante o período de continuação opcional, para avaliação da redução da excreção urinária de GAG, da velocidade de crescimento e da hepatoesplenomegalia.

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da Vestronidase Alfa foi avaliada num total de 19 doentes com MPS VII, incluindo 15 doentes pediátricos e 4 adultos de 3 ensaios clínicos. Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração sérica máxima (C_máx) foi de 20,0 ± 8,1 µg/ml (média ± DP; intervalo: 6,6 a 34,9 µg/ml) e a área sob a curva de concentração versus tempo a partir de zero até à última concentração mensurável (AUC0-t) foi de 57,4 ± 23,9 µg*h/ml (média ± DP; intervalo: 18,8 a 97,0 µg*h/ml). A farmacocinética da Vestronidase Alfa é independente do tempo com repetição da dosagem. Os dados farmacocinéticos limitados num estado estacionário sugerem o aumento proporcional da dose na exposição à Vestronidase Alfa ao longo do intervalo da dose de 1 a 4 mg/kg a cada duas semanas.

Distribuição

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão do volume total de distribuição (Vss) foi de 0,26 ± 0,13 l/kg (intervalo: 0,10 a 0,60 l/kg).

Biotransformação

A Vestronidase Alfa é uma enzima recombinante humana, que é, por conseguinte, eliminada por degradação proteolítica em pequenos péptidos e aminoácidos.

Eliminação

Após a administração repetida de uma dose de 4 mg/kg a cada duas semanas a doentes com MPS VII, a média ± desvio-padrão da taxa de depuração total (CL) foi de 0,079 ± 0,045 l/h/kg (intervalo: 0,038 a 0,20 l/h/kg); a média ± desvio-padrão da semivida de eliminação (t1/2) foi de 2,6 ± 0,6 horas (intervalo: 0,9 a 3,6 horas).

Excreção

Não foram realizados estudos de excreção no ser humano. Não se prevê que a Vestronidase Alfa seja eliminada através de excreção renal ou fecal.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única em ratos, toxicidade de dose repetida em murganhos e macacos jovens com MPS VII, de fertilidade e de desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos.

Não foram realizados estudos sobre o desenvolvimento pré- e pós-natal.

Não foram realizados estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade com Vestronidase Alfa. Com base no modo de ação, não se prevê que a rhGUS seja tumorigénica.

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Mucopolissacaridose, Síndrome de Sly