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Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clínica

A administração da Vortioxetina nos estudos de toxicidade geral em camundongos, ratos e cães foi principalmente associada com sinais clínicos relacionados ao sistema nervoso central (SNC). Estes incluem salivação (ratos e cães), dilatação das pupilas (cães), e um episódio de convulsão em cada um dos dois cães. Um nível sem-efeito para convulsões foi estabelecido com a margem de segurança correspondente de 5, considerando a dose terapêutica máxima recomendada de 20 mg/dia. A toxicidade de órgão-alvo foi restrita aos rins (ratos) e ao fígado (camundongos e ratos). As alterações nos rins dos ratos (glomerulonefrite, obstrução tubular renal, material cristalino no túbulo renal) e no fígado dos camundongos e ratos (hipertrofia hepatobiliar, necrose hepatóxica, hiperplasia do duto biliar, material cristalino nos dutos biliares) foram observados em exposição 10 vezes maior (camundongos) e 2 vezes maior (ratos) que a exposição humana na dose terapêutica máxima recomendada de 20 mg/dia. Estes achados foram principalmente atribuídos à obstrução específica nos roedores, por material cristalino relacionado à Vortioxetina, dos túbulos renais e os dutos da bile, respectivamente, e consideradas de baixo risco a humanos.

A Vortioxetina não foi genotóxica em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Com base nos resultados de estudos convencionais de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos ou ratos, não se considera que a Vortioxetina ofereça um risco de carcinogenicidade a humanos.

A Vortioxetina não teve efeito sobre a fertilidade de ratos, desempenho de acasalamento, órgãos reprodutivos ou sobre a morfologia e motilidade do esperma. A Vortioxetina não foi teratogênica em ratos ou coelhos, mas foi observada toxicidade reprodutiva em termos de efeitos sobre o peso fetal e atraso na ossificação em ratos em exposição 10 vezes maior que a exposição humana na dose terapêutica máxima recomendada de 20 mg/dia. Efeitos similares foram observados em coelhos em exposição sub-terapêutica.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, a Vortioxetina foi associada com aumento na mortalidade de filhotes, redução no ganho de peso corporal e atraso no desenvolvimento de filhotes em doses que não resultaram em toxicidade materna e com exposições associadas semelhantes às obtidas em humanos após a administração de Vortioxetina 20 mg/dia.

Material relacionado à Vortioxetina foi distribuído ao leite de ratas lactantes.

Em estudos de toxicidade juvenil em ratos, todas as descobertas relacionadas ao tratamento com a Vortioxetina foram consistentes com as observadas em animais adultos.

Estudos em humanos

Eficácia e segurança clínica:

A eficácia e a segurança da Vortioxetina foram estudadas em um programa clínico no transtorno depressivo maior (TDM) que incluiu aproximadamente 10.000 pacientes no total, dos quais mais de 6.200 foram tratados com a Vortioxetina. O programa incluiu 12 estudos de curto prazo placebo-controlados, 3 estudos de curto-prazo com comparadores ativos (agomelatina, escitalopram e venlafaxina XR), 1 estudo de longo prazo de prevenção de recaída e 5 estudos abertos de longo prazo.

Eficácia no TDM em estudos de curto-prazo, placebo-controlados:

A eficácia da Vortioxetina foi demonstrada em pelo menos um grupo de dose em 9 dos 12 estudos de curto-prazo placebo-controlados, mensurada pela melhora da pontuação total na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery e Åsberg (MADRS) ou na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton de 24-itens (HAM-D24), e apoiada pela relevância clínica, demonstrada pelas proporções de respondedores, de remitentes e pela melhora na pontuação da Impressão Clínica Global – Melhora (CGI-I).

A eficácia da Vortioxetina aumentou com o aumento da dose. Além disso, a Vortioxetina, no intervalo de dose de 5-20 mg/dia, demonstrou eficácia sobre uma ampla faixa de sintomas depressivos (avaliados pela melhora de todas as pontuações individuais na MADRS) e sobre os sintomas de ansiedade na depressão (avaliados usando a pontuação total na Escala de Hamilton para Ansiedade, HAM-A).

Eficácia e tolerabilidade no TDM em estudos de curto-prazo, com comparadores ativos:

A Vortioxetina demonstrou vantagens em relação a antidepressivos em 3 estudos com comparadores ativos.

Pacientes com resposta inadequada ao tratamento com ISRS/IRSN

Em um estudo comparativo de 12 semanas duplo-cego, de doses flexíveis, em pacientes com depressão moderada a grave que trocaram o tratamento antidepressivo após uma resposta inadequada no episódio atual a um ISRS/IRSN, a Vortioxetina 10-20 mg/dia foi significativamente melhor que a agomelatina 25-50 mg/dia, conforme avaliado pela melhora da pontuação total na MADRS. A relevância clínica foi apoiada pela proporção de remitentes e pela melhora das pontuações na CGI-I e na Escala deIncapacidade de Sheehan (SDS).

Estudo comparativo versus venlafaxina XR

Em um estudo comparativo de 8 semanas, duplo-cego, dose-fixa, em pacientes com depressão moderada a grave, a Vortioxetina 10 mg/dia foi pelo menos tão efetiva quanto à venlafaxina XR 150 mg/dia, conforme avaliado pela melhora da pontuação total na MADRS. A relevância clínica foi apoiada pela proporção de remitentes e melhora das pontuações nas escalas CGI-I e SDS.

Pacientes com disfunção sexual emergente do tratamento na depressão

Em um estudo comparativo de 8 semanas, duplo-cego, de doses-flexíveis, em pacientes com baixos níveis de sintomas depressivos (pontuação na Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade [CGI-S] < 3 ao início) e com disfunção sexual emergente do tratamento (TESD) e induzida por ISRS, a Vortioxetina 10-20 mg/dia foi significativamente melhor do que o escitalopram 10-20 mg/dia na melhora da TESD induzida por ISRS, conforme mensurado pela mudança na pontuação total do Questionário de Mudanças no Funcionamento Sexual - Versão Breve (CSFQ-14). Os pacientes em ambos os grupos de tratamento tiveram uma manutenção similar do efeito antidepressivo.

Manutenção:

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada em um estudo de prevenção de recaída. Pacientes em remissão após um período inicial de tratamento aberto de 12 semanas com a Vortioxetina foram randomizados para Vortioxetina 5 ou 10 mg/dia ou placebo e observados quanto à recaída durante um período duplo-cego de pelo menos 24 semanas (24 a 64 semanas). A Vortioxetina foi superior (p=0,004) ao placebo na medida primária de eficácia, o tempo para recaída no TDM, com uma proporção de risco de 2, ou seja, o risco de recaída foi duas vezes maior no grupo do placebo do que no grupo da Vortioxetina.

Idosos:

No estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 8 semanas, de doses fixas dedicado a pacientes idosos (idade ≥ 65 anos) deprimidos, a Vortioxetina 5 mg/dia foi superior ao placebo conforme medido pela melhora das pontuações totais na MADRS e na HAM-D 24.

No intervalo de dose de 5 a 20 mg/dia da Vortioxetina, a eficácia e a tolerabilidade nos idosos esteve de acordo com os resultados na população adulta.

Pacientes com depressão grave ou altos níveis de sintomas de ansiedade:

A eficácia antidepressiva também foi demonstrada em pacientes gravemente deprimidos (pontuação total na MADRS ≥ 30 ao início) e em pacientes deprimidos com altos níveis de sintomas ansiosos (pontuação total HAMA ≥ 20 ao início) nos estudos de curto prazo, o que incluiu o estudo em idosos, e no estudo de prevenção de recaída de longo prazo.

Disfunção cognitiva na depressão:

Em um estudo de curto prazo no TDM dedicado a idosos (≥ 65 anos de idade), a Vortioxetina (5 mg/dia) demonstrou efeitos positivos em relação ao placebo tanto em um teste neuropsicológico de função executiva, velocidade de processamento e atenção, o Teste de Substituição de Símbolos por Dígitos (DSST) como em um teste de aprendizado e memória, o Teste de Aprendizado Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT), enquanto a referência ativa, a duloxetina, se diferenciou do placebo somente no RAVLT.

Além disso, a Vortioxetina foi superior ao placebo em uma variedade de testes neuropsicológicos que envolvem os processos cognitivos mencionados acima em um estudo desenhado para avaliar a disfunção cognitiva no TDM em adultos (≤ 65 anos de idade). A Vortioxetina (10 e 20 mg/dia) foi superior ao placebo em uma medida de resultado primária, uma pontuação composta de cognição que compreende dois testes neuropsicológicos, o DSST e o RAVLT. Uma melhora no desempenho foi observada em todas as medidas secundárias de desempenho cognitivo e em um desfecho de função cognitiva reportado pelo paciente.

Em ambos os estudos, o efeito da Vortioxetina no desempenho cognitivo foi principalmente um efeito independente ao invés de um efeito indireto em função da melhora dos sintomas depressivos.

Qualidade de vida relacionada à saúde e funcionamento geral:

A Vortioxetina foi superior ao placebo na qualidade de vida relacionada à saúde, conforme avaliado usando-se o Resumo de Componentes Mentais de 36 Itens (SF-36) e as Pontuações Total e de Satisfação de Vida do Questionário de Bem-Estar, Satisfação e Qualidade de Vida. Isso foi embasado pelas melhoras clinicamente relevantes na classificação de saúde geral conforme mensurado usando-se o EQ-5D (índice EuroQol) e no funcionamento geral conforme avaliado pela pontuação total na Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS) nas áreas de trabalho, vida social e vida familiar versus placebo ou comparador ativo (agomelatina). Além disso, os efeitos superiores em relação ao placebo sobre a qualidade de vida relacionada à saúde foram mantidos no estudo de longa-duração de prevenção de recaída.

Tolerabilidade e segurança:

A segurança e a tolerabilidade da Vortioxetina foram estabelecidas em estudos de curto e longo prazos ao longo do intervalo de dose de 5 a 20 mg/dia1-5. Vide a seção “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Vortioxetina?” quanto a informações sobre efeitos indesejáveis.

A Vortioxetina não aumentou a incidência de insônia ou sonolência em relação ao placebo.

Em estudos clínicos de curto e longo prazo controlados por placebo, os potenciais sintomas de descontinuação foram sistematicamente avaliados após a interrupção abrupta do tratamento com a Vortioxetina. Não houve diferenças clinicamente relevantes ao placebo na incidência ou natureza dos sintomas de descontinuação após o tratamento de curto prazo (6-12 semanas) ou de longo prazo (24-64 semanas) com a Vortioxetina.

A incidência de reações sexuais adversas relatadas pelos pacientes foi baixa e semelhante a do placebo em estudos clínicos de curto e longo prazo com a Vortioxetina. Em estudos que usaram a Escala de Experiência Sexual do Arizona (ASEX), a incidência de disfunção sexual emergente do tratamento (TESD) e a classificação total do ASEX não demonstraram diferenças significativas com relação ao placebo em sintomas de disfunção sexual para doses de 5-20 mg/dia, entretanto doses mais elevadas foram associadas com um aumento numérico na TESD.

A Vortioxetina não teve efeitos, em relação ao placebo, sobre o peso corporal, frequência cardíaca e pressão arterial em estudos clínicos de curto e longo prazo.

Nenhuma alteração clinicamente significativa foi observada em avaliações hepáticas e renais em estudos clínicos.

A Vortioxetina não demonstrou nenhum efeito clinicamente significativo sobre parâmetros de ECG, incluindo os intervalos de QT, QTc, PR e QRS, em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). Em um estudo dedicado à avaliação do intervalo QTc em indivíduos saudáveis, em doses de até 40 mg/dia, nenhum potencial para o prolongamento do intervalo de QTc foi observado.

População pediátrica:

Não foram realizados estudos clínicos com o uso de Vortioxetina em crianças e adolescentes, portanto a segurança e a eficácia de Vortioxetina na população pediátrica ainda não foram estabelecidas.

Referências

Alvarez E et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Jun;15(5):589-600.
Henigsberg N et al. J Clin Psychiatry. 2012 Jul;73(7):953-9.
Boulenger JP et al. J Psychopharmacol. 2012 Nov;26(11):1408-16.
Katona C et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012 Jul;27(4):215-23.
McIntyre RS et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17(10): 1557-1567.
Montgomery SA et al. Hum Psychopharmacol. 2014 Sep;29(5):470-82.
Wang G et al. Curr Med Res Opin. 2015; 31(4): 785-794.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da Vortioxetina está relacionado à modulação direta da atividade de receptores serotoninérgicos e à inibição do transportador de serotonina (5-HT). Dados pré-clínicos indicam que a Vortioxetina é uma antagonista dos receptores 5-HT₃, 5-HT₇, e 5-HT_1D, agonista parcial do receptor 5-HT_1B, agonista do receptor 5-HT_1A e inibidora do transportador de 5-HT, levando à modulação da neurotransmissão em diversos sistemas, o que inclui os sistemas de serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA e glutamato.

Acredita-se que essa atividade multimodal seja responsável pelos efeitos ansiolítico, antidepressivo e pela melhora da função cognitiva, aprendizado e memória, observados com a Vortioxetina nos estudos em animais. Além disso, um estudo comportamental em animais machos indica que a Vortioxetina não induz disfunção sexual. Entretanto, a contribuição precisa de cada um dos alvos individuais para o perfil farmacodinâmico final observado permanece obscura e é necessário cautela na extrapolação de dados de estudos em animais diretamente para humanos.

Em humanos, dois estudos de tomografia de emissão de pósitrons (PET) foram conduzidos usando-se ligantes de transportador de 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB) para quantificar a ocupação dos transportadores 5-HT no cérebro com diferentes doses de Vortioxetina. A média da ocupação dos transportadores de 5-HT nas regiões de interesse foi de aproximadamente 50% com 5 mg/dia, 65% com 10 mg/dia e aumentou para mais de 80% com 20 mg/dia. A Vortioxetina demonstrou efeitos antidepressivos clínicos em ocupações dos transportadores de 5-HT tão baixas como 50%.

Farmacocinética

Absorção

A Vortioxetina é lentamente e bem absorvida após a administração oral e o pico da concentração plasmática é alcançado dentro de 7 a 11 horas. Após múltiplas doses de 5, 10, ou 20 mg/dia, valores médios de C_max de 9 a 33 ng/mL foram observados. A biodisponibilidade absoluta é de 75%. Nenhum efeito dos alimentos sobre a farmacocinética foi observado.

Distribuição

O volume médio de distribuição (Vss) é de 2600 L, o que indica uma extensa distribuição extravascular. A Vortioxetina é altamente ligada às proteínas plasmáticas (98 a 99%) e a ligação parece ser independente das suas concentrações plasmáticas.

Biotransformação

A Vortioxetina é amplamente metabolizada no fígado, primariamente através da oxidação, com subsequente conjugação de ácido glucurônico.

In vitro, as isoenzimas do citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6 estão envolvidas no metabolismo da Vortioxetina. Nenhum efeito inibidor ou indutor da Vortioxetina foi observado in vitro quanto às isoenzimas de CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4/5.

A Vortioxetina é um inibidor e substrato pobre de glicoproteína P (P-gp).

O principal metabólito da Vortioxetina é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A meia-vida de eliminação média e a depuração oral são de 66 horas e 33 L/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 do metabólito inativo da Vortioxetina são excretados na urina e aproximadamente 1/3 nas fezes. Apenas quantidades insignificantes da Vortioxetina são excretadas nas fezes. Concentrações plasmáticas de estado de equilíbrio são obtidas em aproximadamente 2 semanas.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética é linear e independente do tempo no intervalo da dose estudada (2,5 a 60 mg/dia).

Em concordância com a meia-vida, o índice de acúmulo é 5 a 6 baseado na AUC0-24h após doses múltiplas de 5 a 20 mg/dia.

Populações especiais

Idosos:

Em indivíduos idosos saudáveis (com idade ≥65 anos; n=20), a exposição à Vortioxetina aumentou em até 27% (C_max e AUC) em comparação com indivíduos controle jovens e saudáveis (idade ≤45 anos) após múltiplas doses de 10 mg/dia. Nenhum ajuste na dose é necessário.

Comprometimento renal:

Após uma dose única de 10 mg da Vortioxetina, o comprometimento renal estimado usando-se a fórmula de Cockcroft-Gault (leve, moderado ou grave; n=8 por grupo), causou aumentos modestos de exposição (até 30%), em comparação com controles saudáveis. Em pacientes com doença renal em estágio final, apenas uma pequena fração da Vortioxetina foi perdida durante o processo de diálise (AUC e C_max foram 13% e 27% menores; n=8) após uma dose única de 10 mg da Vortioxetina. Não é necessário um ajuste de dose com base na função renal, no entanto, recomenda-se cautela no tratamento destes pacientes.

Comprometimento hepático:

A farmacocinética em indivíduos (N = 6-8) com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Critérios ChildPugh A, B ou C, respectivamente) foi comparada com voluntários saudáveis. Após doses de 10 ou 5 mg, as alterações na AUC foram menores que 10% nos indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada e 44% maiores nos com insuficiência hepática grave, enquanto a C_max foi 24% inferior.

Com base na função hepática, nenhum ajuste na dose é necessário , no entanto, recomenda-se cautela.

Metabolizadores pobres de CYP2D6

A concentração plasmática da Vortioxetina foi aproximadamente duas vezes maior em metabolizadores pobres de CYP2D6 do que em metabolizadores extensivos. Nesta população (metabolizadores pobres CYP2D6), a presença de inibidores potentes da CY3A4/2C9 pode levar a uma exposição potencialmente maior.

Assim como para todos os pacientes, dependendo da resposta individual, um ajuste da dose deve ser considerado.