Bula do Myograf

Este medicamento é destinado ao tratamento e prevenção da neutropenia, que é uma diminuição de neutrófilos (células brancas) no sangue.

Myograf^® (filgrastim) é indicado para os seguintes casos:

• Neutropenia resultante de quimioterapia citotóxica (medicamentos utilizados para morte das células do câncer). Em pacientes com câncer recebendo quimioterapia mielossupressora (que causa supressão da produção de células sanguíneas da medula óssea), especialmente após mielossupressão severa pelo tratamento com antineoplásicos, o filgrastim auxilia na profilaxia da neutropenia, diminuindo a queda dos níveis de neutrófilos, encurtando a duração da neutropenia e acelera a recuperação dos níveis de neutrófilos, desse modo, reduz os riscos de complicações infecciosas;
• Neutropenia após transplante de medula óssea;
• Neutropenia causada pela síndrome mielodisplásica (proliferação clonal das células da medula óssea caracterizada por pancitopenia devido a defeitos de maturação), neutropenia causada pela anemia aplásica (neutropenia causada por falha na medula óssea em produzir número adequado de elementos sanguíneos periféricos); neutropenia congênita (neutropenia presente desde o nascimento), neutropenia idiopática (neutropenia de causa desconhecida), síndrome mielodisplásica com neutropenia e neutropenia periódica.

Como o Myograf funciona?

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Myograf^® apresenta como princípio ativo filgrastim, que estimula a proliferação e maturação de neutrófilos (tipo de célula branca) no sangue. As células brancas fazem parte do sistema imunológico e auxiliam o corpo no combate a infecções.

O filgrastim encurta o período de neutropenia grave e reduz a morbidade secundária a infecções bacterianas e fúngicas. Quando utilizado como parte de um esquema de quimioterapia intensiva, o filgrastim pode diminuir a frequência de hospitalização para neutropenia febril e das interrupções no protocolo quimioterápico.

Myograf^® (filgrastim) é contra-indicado a pacientes com história de hipersensibilidade conhecida ao filgrastim, a outros componentes da fórmula e a proteínas derivadas de Escherichia coli. Também é contra-indicado a pacientes com grave distúrbio funcional renal, hepático, pulmonar ou cardiovascular, a pacientes com leucemia mielóide com decréscimo não aparente de granulócitos (grupo de células brancas, dividido em neutrófilos, eosinófilos e basófilos) imaturos na medula óssea e a pacientes com leucemia mielóide com granulócitos imaturos encontrados no sangue periférico.

Myograf^® (filgrastim) deve ser administrado por via subcutânea ou infusão intravenosa durante 30 minutos.

Myograf^® (filgrastim) não pode ser diluído em soluções de cloreto de sódio, pois pode ocorrer precipitação. Se necessário, pode ser diluído em solução de glicose 5%.

O filgrastim pode ser adsorvido em vidro ou materiais plásticos e, portanto, não deve ser diluído abaixo da concentração mínima recomendada de 2 mcg/mL.

Quando o produto for diluído a uma concentração inferior a 15 mcg/mL de filgrastim, deve-se adicionar albumina sérica humana a uma concentração final de 2 mg/mL, para proteger da adsorção.

Usar somente uma dose por frasco; não reutilizar o frasco. Descartar porções não usadas do produto.

Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas, antes da administração.

Posologia do Myograf

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O esquema de dose de Myograf^® (filgrastim) depende da queda do nível de neutrófilos e da intensidade de quimioterapia.

Myograf^® (filgrastim) não deve ser administrado antes de 24 a 48 horas após a quimioterapia citotóxica.

Para pacientes com neutropenia grave e em esquemas de quimioterapia intensiva, é adequado administrar 2,5 mcg/kg/dia de Myograf^® (filgrastim) continuamente por pelo menos 7 dias até que os neutrófilos voltem aos níveis normais de 5,0 x 10⁹ /L.

Para pacientes com esquemas de quimioterapia leve e supressão da medula óssea não severa, é recomendado administrar uma dose baixa de Myograf^® (filgrastim) de 1,25 mcg/kg/dia, para profilaxia da neutropenia, até que a contagem dos neutrófilos retorne aos níveis seguros e permaneçam estáveis.

Para pacientes com queda aparente na contagem de neutrófilos após a quimioterapia (< 1,0 x 10⁹ /L), é recomendado administrar 5 mcg/kg/dia de Myograf^® (filgrastim) até que os neutrófilos voltem aos níveis normais de 5,0 x 10⁹ /L. O uso de Myograf^® (filgrastim) pode ser descontinuado quando a contagem de neutrófilos estiver estável.

Tumor

Myograf^® (filgrastim) é indicado para neutropenia induzida por quimioterapia. A dose inicial recomendada para pacientes adultos com queda na contagem de neutrófilos para 1,0 x 10⁹ /L (leucócitos 2,0 x 10⁹ /L) é 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia após o início da quimioterapia. A dose inicial recomendada para pacientes pediátricos com queda na contagem de neutrófilos para 0,5 x 10⁹ /L (leucócitos 1,0 x 109 /L) é 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia após o início da quimioterapia. O uso de Myograf^® (filgrastim) deve ser descontinuado quando a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 10⁹ /L e leucócitos a 10,0 x 10⁹ /L.

Neutropenia causada por quimioterapia em leucemia aguda

Para pacientes com leucemia aguda após quimioterapia, cujos níveis de leucócitos são menores que 1,0 x 10⁹ /L, mieloblasto (célula precursora de granulócito, que dá origem a neutrófilos, eosinófilos e basófilos maduros) da medula óssea é aparentemente decrescente, ou mieloblasto não é encontrado no sangue periférico, a dose recomendada de Myograf^® (filgrastim) para pacientes adultos é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia; para pacientes pediátricos é de 2 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia. O uso de Myograf^® (filgrastim) deve ser descontinuado quando a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 10⁹ /L e leucócitos a 10,0 x 10⁹ /L.

Síndrome mielodisplásica com neutropenia

A dose recomendada de Myograf^® (filgrastim) para pacientes adultos com contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x 10⁹ /L é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia. O uso de Myograf^® (filgrastim) deve ser descontinuado quando a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 10⁹ /L.

Neutropenia causada por anemia aplásica

A dose recomendada de Myograf^® (filgrastim) para pacientes adultos com contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x 10⁹ /L é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia. Descontinuar ou diminuir a dose conforme a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 10⁹ /L.

Neutropenia periódica, neutropenia associada com doença autoimune e neutropenia crônica

A dose recomendada de Myograf^® (filgrastim) para pacientes adultos e pediátricos com contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x 10⁹ /L é de 1 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia. Descontinuar ou diminuir a dose conforme a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 10⁹ /L.

Aumento de neutrófilos em pacientes recebendo transplante de medula óssea

A dose recomendada de Myograf^® (filgrastim) para pacientes adultos é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia, do 2º ao 5º dia do transplante de medula óssea; e para pacientes pediátricos é 2 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia, do 2º ao 5º dia do transplante de medula óssea. O uso de Myograf^® (filgrastim) deve ser descontinuado quando a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 10⁹ /L e leucócitos a 10,0 x 10⁹ /L.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Myograf? 

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Myograf^® (filgrastim) deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se a dose for esquecida, entre em contato com o médico ou enfermeiro. O esquecimento de doses pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Myograf^® (filgrastim) deve ser usado sob a supervisão de um médico.

Myograf^® (filgrastim) deve ser administrado após 24 a 48 horas após o término da quimioterapia. Não deve ser administrado antes ou concomitantemente com a quimioterapia.

O hemograma completo deve ser realizado duas vezes por semana durante a terapia com filgrastim, para o monitoramento da contagem de neutrófilos.

A segurança e eficácia da administração crônica de filgrastim não foram estabelecidas. Em estudos clínicos de administração crônica, não foram observadas reações alérgicas, exceto aumento no tamanho do baço relatado em literatura estrangeira.

Na literatura também foram relatadas algumas reações alérgicas, tais como exantema (erupção cutânea), urticária (reação vascular da pele, caracterizada por vermelhidão e formação de feridas), edema (inchaço) da face, dispnéia (falta de ar), taquicardia (aumento da frequência dos batimentos cardíacos) e hipotensão (pressão arterial anormalmente baixa), ocorrendo em 30 minutos após o uso da medicação (a taxa de ocorrência < 1/4000). Se essas reações ocorrerem, o uso de filgrastim deve ser descontinuado imediatamente e terapia apropriada iniciada. A maioria desses sintomas desaparecerá logo após o início do uso de anti-histamínicos, corticosteróides, agente broncoespasmolítico e/ou adrenalina.

Uso em pacientes idosos

A função fisiológica de pacientes idosos é comparativamente baixa. Cuidados devem ser tomados na administração, especialmente na escolha e intervalo das doses.

Uso pediátrico

Cuidados devem ser tomados para o uso pediátrico de filgrastim. Não é recomendado o uso em recém-nascidos e lactentes, visto que a segurança não foi estabelecida.

O filgrastim tem sido utilizado no tratamento de pacientes pediátricos de 4 meses a 17 anos, uma vez ao dia. Não foram observados efeitos de toxicidade a longo prazo nessas crianças e seu crescimento, desenvolvimento, características sexuais e endócrinas não foram alteradas.

Gravidez

A segurança do uso de filgrastim em mulheres grávidas não foi estabelecida. Na ausência de dados clínicos na gravidez, o benefício terapêutico deve ser avaliado em relação aos riscos potenciais para o curso da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não é conhecido se filgrastim é excretado no leite humano. Devido aos riscos potenciais aos lactentes, a amamentação não é recomendada em mulheres que recebem Myograf^® (filgrastim).

De acordo com o estudo pós-comercialização realizado para o produto Myograf^® (filgrastim) foram observadas as seguintes reações adversas:

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor óssea, febre, fadiga e astenia (fraqueza);
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anorexia, rash cutâneo (vermelhidão na pele), náusea, vômito, febre neutrofílica, dor de cabeça, dor no peito, dores, diarréia e dor de garganta;
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação da membrana mucosa, dispnéia, constipação e elevação das enzimas aspartato e alanina aminotransferase.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada frasco-ampola de Myograf^® contém:

Filgrastim (rHuG-CSF)	300 mcg
Veículo q.s.p.	1 mL

Veículo: ácido acético, acetato de sódio, manitol, polissorbato 80 e água para injeção.

Apresentação do Myograf

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Solução injetável Myograf^® 300 mcg/mL

Embalagens contendo 5 frascos-ampola com 1 mL.

Uso subcutâneo / infusão intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

A administração de filgrastim acima da dose segura pode causar hematúria, presença de proteína na urina e aumento significativo da atividade de fosfatase alcalina no soro sangüíneo. Porém, após 5 semanas de recuperação, todos os índices voltam ao normal.

Quando administrado muito acima da dose segura, pode causar diminuição do apetite, redução do peso corpóreo, fraqueza, como também hematúria, presença de proteína na urina e lesão aparente no fígado; esses sintomas são eliminados ou aliviados rapidamente com a suspensão do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Considerando a sensibilidade das células mielóides de rápida divisão, o uso de filgrastim não é recomendado no período de 24 horas antes e até 24 a 48 horas após à quimioterapia citotóxica.

Interações medicamentosas entre filgrastim e outros fármacos não foram completamente avaliadas. Fármacos que podem potencializar a liberação de neutrófilos, como lítio, devem ser utilizados com cautela.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Filgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Filgrastim e o medicamento comparador Neupogen^®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine^® no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador

Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva

Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado Granulokine^® subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O estudo mostrou que o uso de Granulokine^® apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau IV (número de leucócitos < 0,5 x 10⁹/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo.

O uso do Granulokine^® em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Referência bibliográfica:

Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony- stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with smallcell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164–70.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador

Blackwell e cols. ¹ conduziram um estudo de fase III para comparar Filgrastimcom o produto referência (Neupogen, Amgen) em 218 pacientes com câncer de mama em tratamento com quimioterapia citotóxica adjuvante ou neoadjuvante com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.

As pacientes elegíveis foram randomizadas para um de quatro braços de tratamento durante 6 ciclos de quimioterapia:

Dois braços receberam o mesmo G-CSF (Filgrastim ou o produto referência), enquanto dois braços receberam um dos medicamentos, alternadamente, a cada ciclo. A dose usada de filgrastim foi 5 µg/kg/dia a partir do D2 da quimioterapia até que a CAN fosse superior a 1,0 x 10⁹/L após seu nadir ou pelo período máximo de 14 dias. A variável primária de eficácia foi o tempo de duração da neutropenia (número de dias consecutivos com neutropenia grave [CAN < 0,5 x 10⁹/L]) no primeiro ciclo de quimioterapia, considerando uma margem de não-inferioridade de 1 dia. Também foram avaliados o número de dias com febre, incidência de neutropenia febril, incidência e duração de hospitalizações por neutropenia febril, frequencia de infecções por ciclo e ao longo de todos os ciclos, tempo para recuperação dos neutrófilos (dias entre o nadir da CAN e a elevação da mesma acima da 2 x 10⁹/L) e gravidade da neutropenia (valor mais baixo da CAN) para cada ciclo. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos e pela imunogenicidade.

Este estudo demonstrou não-inferioridade de Filgrastim em relação ao produto referência para a varável primária de eficácia:

A duração da neutropenia no 1º ciclo foi de 1,17 ± 1,11 dias para Filgrastim e 1,20 ± 1,02 dias para o produto referência (diferença, 0,04 dias; limite inferior do IC95%, -0,26 dias). Não se observaram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos desfechos secundários, como mostra a Tabela 1. Não se observaram diferenças significantes na gravidade da neutropenia; a mediana do nadir da CAN para Filgrastim foi de 0,3 x 10⁹/L (range: 0- 8,87) e para o produto referência foi de 0,25 x 10⁹/L (range: 0-8,39). Alternar Filgrastim com o produto referência (ou vice-versa) não teve impacto significativo em termos de eficácia ou segurança do tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Um paciente (braço Filgrastim) morreu devido a tromboembolismo pulmonar (evento não relacionado ao medicamento de estudo). Nenhum paciente apresentou formação de anticorpos neutralizadores.

Tabela 1. Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Filgrastim com o produto referência. Adaptado da referência¹:

-	1º cicloTodos os ciclos
	Filgrastim (Z)	Referência (R)	Não alternaram tratamento (Z + R)	Alternaram (Z > R ou R < Z)	Filgrastim contínuo	Referência contínuo
Febre	7 (6,6%)	3 (2,8%)	8 (9,3%)	12 (13,5%)	6 (15%)	2 (4,3%)
Neutropenia febril	5 (4,7%)	2 (1,9%)	2 (2,3%)	6 (6,7%)	2 (5%)	0
Hospitalização por neutropenia febril	1 (0,9%)	1 (0,9%)	2 (2,3%)	1 (1,1%)	2 (5%)	0
Infecção	2 (1,9%)	2 (1,9%)	6 (7%)	9 (10,1%)	2 (5%)	4 (8,7%)

Z, Filgrastim; R, Referência (Neupogen^®, Amgen).

Um estudo de fase III (EP06-301) não comparativo foi realizado em 170 mulheres com câncer da mama (estágios II a IV) em quimioterapia citotóxica. A dose utilizada foi 300 µg para as pacientes com peso < 60 kg e 480 µg para aquelas com peso ≥ 60 kg. Dez pacientes (6%) apresentaram neutropenia febril no primeiro ciclo, o que não foi observado nos ciclos subsequentes. Oitenta pacientes (47%) apresentaram neutropenia grave após o 1º ciclo de tratamento, que teve duração de 1,8 ± 1,4 dias (número de dias consecutivos com CAN < 0,5 x 10⁹/L). Nos ciclos subsequentes, a incidência de neutropenia grave variou de 15 a 21%, com duração semelhante ao 1º ciclo².

Dados de 5 estudos pós-comercialização de Filgrastim, realizados na Europa, comprovaram a eficácia e segurança do medicamento na prática clínica real. Estes estudos foram conduzidos em 12 centros Europeus, e incluíram 1320 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer (42% câncer de mama; 16% câncer de pulmão; 15% linfoma/leucemia). Apenas 2,2% dos pacientes incluídos (n=29) desenvolveram neutropenia febril durante o seguimento, e 8,5% (n =104) apresentaram neutropenia grave (CAN < 500/mm3 ). Estes achados são considerados equivalentes ao que se observou em estudos prévios com G-CSF. Nenhum relato de anticorpos neutralizadores foi feito no período póscomercialização de Filgrastim³.

Referências bibliográficas:

¹Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R, Stiegler G, Singh P, Schwebig A, Kramer S et al: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26(9):1948-1953.
²Gascon P, Fuhr U, Sorgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M: Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010, 21(7):1419-1429.
³Gascon P, Tesch H, Verpoort K, Rosati MS, Salesi N, Agrawal S, Wilking N, Barker H, Muenzberg M, Turner M: Clinical experience with Zarzio(R) in Europe: what have we learned? Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2013, 21(10):2925-2932.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Código ATC: L03AA02.

Mecanismo de ação

G-CSF humano, é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Filgrastim contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa aumentos acentuados nas contagens de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores nos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, filgrastim também pode induzir um aumento secundário no número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação ao valor basal; alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia já antes do tratamento. Elevações das contagens de neutrófilos são dose-dependentes em doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim mostram função normal ou melhorada conforme demonstrado por testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com filgrastim, as contagens de neutrófilos circulantes diminuíram em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais de 1 a 7 dias.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

O uso de filgrastim em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibiótico e a hospitalização após a quimioterapia de indução para leucemia mielogênica aguda ou terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não foi reduzida em nenhum cenário. A duração de febre não foi reduzida em pacientes submetidos à terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea.

O uso de filgrastim, sozinho ou após quimioterapia, mobiliza células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico. Esses PBPCs autólogos podem ser colhidos e infundidos após terapia citotóxica em altas doses, no lugar de ou além do transplante de medula óssea. A infusão de PBPC acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com filgrastim experimentaram recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa no tempo de recuperação plaquetária sem suporte quando comparados ao transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo europeu retrospectivo avaliando o uso de G-CSF após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu um aumento no risco de GvHD, mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Em um estudo internacional retrospectivo separado em pacientes com leucemia mielóide aguda e crônica, não foi observado efeito sobre o risco de GvHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplante alogênico, incluindo os resultados de nove estudos prospectivos randomizados, oito estudos retrospectivos e um estudo controlado por caso, não detectou um efeito nos riscos de GvHD aguda, GvHD crônica ou mortalidade precoce relacionada ao tratamento.

Risco Relativo (95% IC) de GvHD and TRM Seguindo tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea
Publicação	Período do estudo	N	Grau Agudo II-IV GvHD	GvHD Crônica	TRM
MetaAnáse (2003)	1986- 2001a	1198	1.08 (0.87, 1.33)	1.02 (0.82, 1.26)	0.70 (0.38, 1.31)
Estudo Retrospectivo Europeu (2004)	1992- 2002b	1789	1.33 (1.08, 1.64)	1.29 (1.02, 1.61)	1.73 (1.30, 2.32)
Estudo retrospectivo internacional (2006)	1995- 2000b	2110	1.11 (0.86, 1.42)	1.10 (0.86, 1.39)	1.26 (0.95, 1.67)

^a Análise inclui estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos usaram GM-CSF.
^b Análise inclui placiente recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Uso de filgrastim para mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante alogênico de PBPC

Em doadores normais, uma dose de 1 MU / kg / dia (10 μg / kg / dia) administrada por via subcutânea por 4-5 dias consecutivos permite uma coleta de ≥4 x 10⁶ CD34⁺ células / kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores após duas leucaféreses.

O uso de filgrastim em pacientes, crianças ou adultos, com SCN (neutropenia congênita, cíclica e idiopática grave) induz um aumento sustentado da CAN no sangue periférico e uma redução da infecção e eventos relacionados.

O uso de filgrastim em pacientes com infecção pelo HIV mantém a contagem normal de neutrófilos para permitir a dosagem programada de antiviral e / ou outro medicamento mielossupressor. Não há evidências de que pacientes com infecção pelo HIV tratados com filgrastim apresentem um aumento na replicação do HIV.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Estudos randomizado, duplo-cegos, de dose única e múltipla, cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético de Filgrastim foi comparável com o produto comparador após administração subcutânea e intravenosa.

Absorção

Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmax de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é aproximadamente 150 mL/kg. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, administrada intravenosa ou subcutaneamente.

Eliminação

A mediana da meia-vida de eliminação sérica (t1/2) de filgrastim após as doses subcutâneas únicas variou de 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) a 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e foi prolongada após 7 dias de dosagem para 8,5-14 horas, respectivamente.

A infusão contínua com filgrastim durante um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se do transplante de medula óssea autólogo, não resultou em nenhuma evidência de acúmulo do medicamento nas meias-vidas de eliminação comparáveis.

Segurança pré-clínica

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico. Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.

Comprometimento da fertilidade

O filgrastim não apresentou efeito observado na fertilidade de ratos machos e fêmeas.

Teratogenicidade

Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 µg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal.

Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto de referência, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 µg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 µg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.

Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 µg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (≥ 20 µg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 µg/kg/dia).

Conservar o produto sob refrigeração (2 a 8 °C). Não congelar. Proteger da luz. Evitar agitação.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Myograf^® (filgrastim) apresenta-se na forma de solução incolor a levemente amarelada, límpida e livre de material particulado visível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0646.0170

Farm. Resp.:
Francisco Antonio Pinheiro Vilar
CRF-SP Nº 8.299

Fabricado por:
Xiamen Amoytop Biotech Co., Ltd.
Wengjiao Road, 330
Haicang, Xinyang Industrial Zone
Xiamen, Fujian, China

Importado e Embalado por:
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira

SAC Bergamo:
0800-113653

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.