Omaveloxolona

É indicado para o tratamento de ataxia de Friedreich (AF) em adultos e adolescentes com 16 anos de idade ou mais.

Este medicamento é para uso oral.

Omaveloxolona deve ser tomado de estômago vazio, pelo menos 1 horas antes de comer ou 2 horas depois de comer.

As cápsulas de Omaveloxolona devem ser engolidas inteiras e não devem ser esmagadas ou mastigadas.

Para pacientes que não conseguirem engolir as cápsulas inteiras, as cápsulas de Omaveloxolona podem ser abertas e espalhadas em 2 colheres de sopa (30 mL) de purê de maçã e misturadas homogeneamente. Os pacientes devem consumir imediatamente toda a mistura de purê de maçã com o medicamento com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes de comer ou 2 horas após comer. A mistura de purê de maçã com o medicamento não deve ser armazenada para uso futuro.

Dosagem

A dose recomendada de Omaveloxolona é de 150 mg (3 cápsulas de 50 mg cada), ingeridas oralmente, uma vez ao dia.

Uso concomitante com inibidores e indutores da CYP3A4

As doses recomendadas para uso concomitante de Omaveloxolona com inibidores fortes ou moderados ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 são descritos na Tabela abaixo.

Pediátrico

A segurança e eficácia de Omaveloxolona em crianças e adolescentes com idade inferior a 16 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Idosos

A segurança e eficácia de Omaveloxolona em pacientes com 65 anos ou mais não foram estabelecidas. Não é necessário ajuste posológico com base na idade.

Pacientes com insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal moderada e grave na farmacocinética do Omaveloxolona é desconhecido.

Pacientes com insuficiência hepática

As dosagens recomendadas para pacientes com insuficiência hepática estão descritas na Tabela abaixo.

Tabela 4. Ajuste de dose recomendado para pacientes com insuficiência hepática

Dose perdida

Se a dose de Omaveloxolona for perdida, a próxima dose deve ser administrada no horário marcado no próximo dia. Não se deve tomar uma dose duplicada para compensar uma dose esquecida.

Se a dose de Omaveloxolona for perdida por vômito, a dose não deve ser reposta por uma dose adicional.

Testes recomendados antes e durante o tratamento com Omaveloxolona

ALT, AST, bilirrubina, BNP, e parâmetros lipídicos devem ser monitorados antes de iniciar o tratamento com Omaveloxolona e durante o tratamento.

Os aumentos no Peptídeo Natriurético Cerebral [BNP] que foram observados para pacientes tratados com omaveloxolona não foram associados com sobrecarga de fluidos ou insuficiência cardíaca, e podem ser considerados indicativos de melhorias no metabolismo, em vez de retenção de fluidos. O tratamento com omaveloxolona não resultou em aumento da pressão arterial.

Os tópicos de interesse em segurança estão relacionados à segurança hepática (devido às elevações transitórias de ALT, AST e GGT), alterações de peso corporal (maior perda média de peso observada em pacientes tratados com omaveloxolona), infecções e infestações e segurança cardiovascular.

Foram observadas anormalidades laboratoriais de hematologia e bioquímica sérica durante o tratamento; no entanto, as alterações foram transitórias e não revelaram nenhum sinal de segurança adicional. Um pequeno aumento no pulso foi observado em pacientes tratados com omaveloxolona.

No geral, o tratamento com omaveloxolona foi bem tolerado, a despeito da população restrita e do pequeno banco de dados de segurança.

Distúrbios gastrintestinais

Náusea foi o termo preferido mais frequente (33,3% para o grupo omaveloxolona, e 13,5% para placebo), seguido por diarreia (19,6% para o grupo omaveloxolona e 9,6% para placebo) e vômito (15,7% para o grupo omaveloxolona e 11,5% para placebo). Dentro da SOC Distúrbios do sistema nervoso, cefaleia foi o termo preferido mais comum e relatado com mais frequência no grupo de tratamento com omaveloxolona (37,3% vs. 25,0%).

Nenhum caso de superdose foi observado no programa de desenvolvimento da omaveloxolona.

Os dados disponíveis para dosagem repetida de 150 mg não indicam nenhuma preocupação de segurança com esta dose. 

Um estudo de interação medicamentosa foi conduzido com omaveloxolona em indivíduos saudáveis. O estudo 408-C-1806 avaliou a coadministração de doses únicas de midazolam, repaglinida, metformina e rosuvastatina/digoxina com doses múltiplas de omaveloxolona, bem como a coadministração de uma dose única de omaveloxolona com doses múltiplas de genfibrozila, itraconazol e verapamil.

Os resultados do estudo mostraram que a exposição sistêmica de midazolam, repaglinida, metformina e um coquetel de rosuvastatina/digoxina permaneceu inalterada ou reduzida após a coadministração com omaveloxolona em comparação com quando administrado isoladamente. Em incubações primárias de hepatócitos humanos, concentrações de omaveloxolona ≤3 μM foram bem toleradas e causaram pouca ou nenhuma alteração na atividade enzimática do citocromo (CYP)1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5.

Os resultados deste estudo não sugerem risco de segurança pela coadministração de omaveloxolona com estes substratos CYP3A4/5, CYP2C8, transportador de glicoproteína P (P-gp), transportador de cátions orgânicos 1 e proteína de resistência ao câncer de mama; no entanto, a atividade farmacológica desses medicamentos pode ser impactada pelas exposições sistêmicas reduzidas.

Como a omaveloxolona é um indutor fraco do CYP3A4 e pode reduzir a exposição dos substratos do CYP3A4, o uso concomitante de contraceptivos hormonais com omaveloxolona pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais.

A exposição sistêmica da omaveloxolona foi semelhante quando administrada isoladamente ou quando administrada com gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8). Portanto, não são previstas interações medicamentosas clinicamente significativas quando a omaveloxolona é coadministrada com um inibidor do CYP2C8.

Um aumento na exposição sistêmica de omaveloxolona foi observado após a coadministração com itraconazol em comparação com omaveloxolona administrada isoladamente (aumentos de aproximadamente 4 e 3 vezes na área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 extrapolado para o infinito e concentração plasmática máxima (Cmax), respectivamente). Como o itraconazol é um forte inibidor do CYP3A4, os resultados deste estudo são consistentes com os achados in vitro, onde o CYP3A4 foi implicado como a principal enzima contribuinte para o metabolismo da omaveloxolona.

A exposição sistêmica da omaveloxolona aumentou em aproximadamente 24% a 28% após a coadministração com verapamil em comparação com a administração de omaveloxolona isolada. O verapamil é um inibidor forte conhecido do transportador P-gp; no entanto, também é um inibidor moderado do CYP3A. Estudos in vitro mostraram que a omaveloxolona é um substrato para o transportador P-gp e a enzima CYP3A4. Embora seja difícil delinear completamente o impacto da inibição da P-gp especificamente, os achados deste estudo indicam que a coadministração com um inibidor do transportador P-gp pode ter efeitos menores na exposição à omaveloxolona.

Uso na gravidez e lactação

Os efeitos da omaveloxolona no desenvolvimento fetal humano não são conhecidos, e mulheres grávidas e lactantes foram excluídas dos estudos clínicos. Para gerenciar quaisquer riscos potenciais, mulheres e homens com potencial reprodutivo foram obrigados a usar um método confiável de controle de natalidade durante os estudos clínicos. Gravidez e amamentação foram critérios para descontinuação permanente em todos os estudos de omaveloxolona.

Em 24 de março de 2022, no banco de dados de segurança da requerente, nenhuma mulher que foi exposta à omaveloxolona engravidou durante qualquer estudo de omaveloxolona. Além disso, não houve gestações em parceiros de pacientes do sexo masculino expostos à omaveloxolona durante sua participação em um estudo.

Não há dados humanos sobre o uso de omaveloxolona em mulheres grávidas ou em mulheres expostas por meio de um parceiro masculino tratado com omaveloxolona. A omaveloxolona foi investigada em um estudo de toxicidade na fertilidade em ratos, estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, e em um estudo de toxicidade no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos.

No estudo de fertilidade em ratos, a omaveloxolona não produziu efeitos adversos nos índices reprodutivos ou de fertilidade masculinos ou femininos na dose mais alta administrada (ou seja, 10 mg/kg/dia), mas aumentou as perdas e reabsorções pré e pós-implantação (precoce e tardia), diminuiu o número de locais de implantação e embriões viáveis observados, e definiu o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) em 3 mg/kg/dia.

No estudo de toxicidade embriofetal em ratos, não foram observadas toxicidades de desenvolvimento na dose mais alta administrada de 10 mg/kg/dia. No estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, partos e abortos precoces foram associados à toxicidade materna, incluindo redução do peso corporal gestacional e consumo de alimentos; um NOAEL de 3 mg/kg/dia foi determinado.

O NOAEL de desenvolvimento no coelho foi determinado em 10 mg/kg/dia, e nenhuma malformação fetal foi observada. No estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o NOAEL materno foi a dose mais alta avaliada (10 mg/kg/dia), enquanto o NOAEL para função reprodutiva foi de 3 mg/kg/dia devido ao aumento de filhotes natimortos e diminuição da sobrevivência dos filhotes. Na geração F1, o NOAEL foi de 3 mg/kg/dia devido à redução do peso corporal médio e ao número reduzido de corpos lúteos e locais de implantação, e não foram observados efeitos na função comportamental ou outros achados de desenvolvimento.

Concentrações significativas de omaveloxolona foram encontradas no leite, expondo assim os ratos recém-nascidos durante o desmame. Malformações não foram observadas em animais expostos intrauterinamente à omaveloxolona durante a gestação. Efeitos adversos na prole foram associados à toxicidade materna, observada como diminuição do peso corporal gestacional materno.

Coletivamente, os estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento mostraram que a omaveloxolona não foi associada a nenhum efeito direto no feto, com apenas efeitos adversos geralmente associados a problemas de tolerabilidade materna prontamente aparentes (ou seja, diminuição do peso corporal e má condição geral).

Os ratos geralmente exibiram um perfil de tolerabilidade mais favorável em comparação aos coelhos, pois os NOAELs em ratos se correlacionaram com múltiplos de segurança clínica (com base na AUC0-24) que foram pelo menos 2,0 vezes, enquanto os coelhos tiveram um NOAEL associado a exposições abaixo daquelas observadas em pacientes com AF na dose máxima recomendada para humanos (MHRD) de 150 mg.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Não há efeitos conhecidos na capacidade de dirigir e usar máquinas associados ao uso de omaveloxolona. Por meio dos estudos clínicos de omaveloxolona até o momento, não houve relatos em participantes de ensaios clínicos de que omaveloxolona afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas ou prejudica a capacidade mental.

Mecanismo de ação

A omaveloxolona é um potente ativador do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Ela ativa o Nrf2 ligando-se ao seu regulador negativo, proteína 1 associada ao ECH semelhante a Kelch (Keap1), que permite que o Nrf2 se desloque para o núcleo e regule a transcrição de seus genes-alvo. O sistema Keap1–Nrf2 regula muitos aspectos do metabolismo celular e bioenergético, desempenhando um papel importante na restauração da função mitocondrial.

A omaveloxolona tem demonstrado efeitos benéficos em vários modelos não clínicos relevantes para a ataxia de Friedreich (AF). Em células isoladas de pacientes com AF, a omaveloxolona aumentou a atividade de Nrf2, restaurou o equilíbrio redução-oxidação (redox) e melhorou a função mitocondrial. A omaveloxolona também diminuiu as espécies reativas de oxigênio, preveniu a despolarização da membrana mitocondrial, diminuiu a morte celular em neurônios primários cultivados e resgatou a disfunção mitocondrial causada pelo estresse oxidativo e sobrecarga de ferro em células musculares cultivadas. A omaveloxolona suprime a produção de citocinas em células inflamatórias, incluindo células micróglias ativadas.

• Parecer Público do Medicamento Skyclarys.