Bula do Oxigen Injetável

Oxigen injetável está indicado na profilaxia e tratamento das alterações neurológicas isquêmicas decorrentes de espasmo dos vasos cerebrais após hemorragia subaracnóidea espontânea por ruptura de aneurisma ou hemorragia traumática.

Oxigen é contra-indicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ao nimodipino ou qualquer outro componente da fórmula.

Utilizar este produto preferencialmente com bomba de infusão, seguindo as orientações:

Tendo em vista que o nimodipino é absorvido pelo cloreto de polivinila (PVC), deve-se usar somente materiais (frasco e equipo) de polietileno para infusão.

Produto não diluído

Oxigen deve ser utilizado preferencialmente não diluído e com bomba de infusão. Deve ser administrado com válvula reguladora de três vias em co-infusão com soluções para infusão (glicose a 5%, NaCl 0,9%, soro glicofisiológico, Ringer lactato, dextran 40, manitol, albumina ou sangue).

A válvula de 3 vias deve ser utilizada para conectar o perfusor de polietileno do produto e o tubo de co-infusão, como o cateter, preferencialmente venoso central, inserido no paciente. Tem-se preferência pelo cateter central, pois quando a infusão é feita por via periférica há risco de flebite.

Transferir o produto para a seringa de 50 ml e ajustar a bomba de infusão para 5 mL/hora (1 mg de nimodipino/hora). Paralelamente, ajustar o gotejador do soro, em co-infusão, para 17 gotas/minuto (50 mL/hora) e iniciar a infusão. Se houver boa tolerabilidade, a partir da 3ª hora elevar a dose de nimodipino, ajustando a bomba de infusão para 10 mL/hora (2 mg de nimodipino/hora); o gotejamento do soro, então, deverá passar para 33 gotas/minuto (100 mL/hora).

Produto diluído

Em casos de emergência e na falta da bomba de infusão, pode-se utilizar o produto diluído em soro para infusão gota a gota. Diluir 50 mL (10 mg de nimodipino) em soro glicosado, fisiológico ou glicofisiológico, substitutos do plasma e expansores de volume, para 500 mL de solução a injetar. Ajustar o gotejamento para 17 gotas/minuto (1 mg de nimodipino ou 50 mL/hora).

Se houver boa tolerabilidade, a partir da 3ª hora o gotejamento deverá passar para 33 gotas/minuto (2 mg de nimodipino = 100 mL/hora).

Estabilidade do produto

A substância ativa de Oxigen injetável é levemente fotossensível, e, por isso, caso o produto seja administrado por bomba de infusão, em ambiente com luz solar direta, deve-se proteger o conjunto de infusão com envoltórios opacos à luz; se o produto for utilizado sob luz artificial ou com luz diurna difusa, pode ser empregado por 10 horas sem proteção. Este período é suficiente para a administração das doses normalmente recomendadas.

Nos casos em que o produto foi diluído, a estabilidade diminui para 4 horas; após este período há risco de precipitação. Findo o prazo, substituir por outro recentemente diluído. Utilizar o produto diluído em temperatura mínima de 25^OC; caso o ambiente esteja abaixo desta temperatura, aquecer levemente o soro em banho-maria antes da diluição.

Posologia do Oxigen Injetável

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A administração intravenosa de Oxigen injetável deve ser iniciada até 4 dias após a hemorragia subaracnóide para prevenir vasoespasmo cerebral; este tratamento deve ser mantido por 14 dias. Nos casos de seqüelas isquêmicas decorrentes deste vasoespasmo, deve-se iniciar a terapêutica intravenosa o mais rápido possível, mantendo-a durante um período de 5 a 14 dias.

Em ambos os casos recomenda-se continuar o tratamento com Oxigen por via oral, por 7 dias, na dose de 2 comprimidos de Oxigen ou 1,5 mL de Oxigen solução oral, a cada 4 horas.

Infusão intravenosa

No início do tratamento, devese administrar 1 mg [5 ml de Oxigen] por hora, durante as primeiras 2 horas. Esta dose corresponde a aproximadamente 15 mcg/kg de peso corporal/hora.

Verificando-se boa tolerância após as primeiras 2 horas, em especial na ausência de redução tensional importante, deve-se aumentar a dose para 2 mg de Oxigen/hora (aproximadamente 10 mL ou 30 mcg/kg de peso corporal/ hora). Para garantir a diluição suficiente de Oxigen, recomenda-se que o volume de infusão associado não seja inferior a 1.000 ml/dia.

Nos casos de pacientes com peso corporal inferior a 70 kg e/ou pressão arterial lábil, pode-se iniciar o tratamento com uma dose de 0,5 mg [= 2,5 mL de Oxigen/hora]. Nos pacientes com sinais de intolerância, deve-se reduzir a dose.

Nos casos de insuficiência renal ou hepática severa (especialmente cirrose hepática), sua ação pode ser potencializada e os efeitos colaterais mais pronunciados (ex.: hipotensão arterial). Nesses casos a dose deverá, se necessário, ser reduzida de acordo com os níveis tensionais e o ECG.

Se durante o tratamento profilático com o Oxigen ocorrer intervenção cirúrgica da hemorragia subaracnóide, recomenda-se manter o tratamento intravenoso pós-operatório por, no mínimo, 5 dias. Recomenda-se, ainda, continuar administrando Oxigen durante anestesia geral, neurocirurgias e angiografias cerebrais.

Instilação intracisternal

No caso de utilizar-se esta via de administração durante ato cirúrgico de aneurisma, recomenda-se diluir 1 mL de Oxigen injetável em 19 mL de solução Ringer. Esta solução pode ser instilada diretamente sobre o tecido cerebral, devendo-se, primeiramente, elevar a temperatura da solução ao nível da temperatura corporal.

No caso de edema cerebral generalizado, ou quando existe acentuado aumento da pressão intracraniana, Oxigen injetável deverá ser usado com precaução.

Na administração de Oxigen injetável, não utilizar infusores e frascos de polivinila pois o nimodipino é absorvido pelo cloreto de polivinila (PVC); dessa maneira, deve-se usar somente elementos de polietileno para infusão.

Uso na gravidez e lactação

Oxigen injetável, como todo medicamento, somente deve ser administrado na gravidez sob rigoroso controle médico; devem-se avaliar as vantagens e os riscos decorrentes do tratamento.

Deve ser levado em consideração que o preparado contém 23,7% em volume de álcool (200 mg de álcool em 1 mL de solução de infusão).

O uso do produto durante a amamentação é contra-indicado, em conseqüência de não se dispor de dados sobre sua passagem para o leite materno.

Os efeitos adversos geralmente relatados com o uso de Oxigen injetável são:

• Cefaléia;
• Flush cutâneo;
• Distúrbios gastrintes tinais;
• Hipotensão (no caso de valores iniciais elevados da pressão arterial);
• Náuseas;
• Tonturas;
• Astenia;
• Sensação de calor.

Em casos raros, especialmente nos doentes que reagem rapidamente ao nimodipino, podem surgir dores no peito, fato que deve ser comunicado ao médico.

Ligeira redução tensional, queda da freqüência cardíaca ou, mais raramente, aumento da freqüência cardíaca, extra-sístole, rubefação facial, sudorese, flebite, aumento das transaminases, aumento da fosfatase alcalina e da gama-glutamil-transferase e comprometimento da função renal com aumento da uréia e/ou creatinina sérica têm sido relatados.

Apresentação

Solução injetável

Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 ml com perfusor de polietileno.

Composição

Cada mL da solução contém

Nimodipino 0,2 mg.

Excipientes: álcool etílico, macrogol, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico e água para injetáveis.

Nos casos de intoxicação aguda pode-se esperar queda acentuada da pressão arterial, acompanhada de taquicardia ou bradicardia.

Para o tratamento da hipotensão arterial, administrar dopamina, noradrenalina ou substâncias simpaticomiméticas. Perfusão de gluconato de cálcio parece indicada. Não existe antídoto específico.

O uso concomitante de Oxigen com anti-hipertensivos pode levar a um aumento da potência destes últimos; desta maneira, nimodipino não deve ser associado a outros antagonistas do cálcio, beta-bloqueadores ou anti-hipertensivos. Se for imprescindível recorrer a tal associação, deve-se manter o paciente sob rigorosa vigilância.

O suco de toranja (grapefruit) inibe o metabolismo oxidativo das diidropiridinas. Portanto, a ingestão concomitante de suco de toranja e Nimodipino comprimido revestido não é recomendada, pois pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de Nimodipino.

Resultados de Eficácia

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Redução do vaso espasmo na hemorragia subaracnóidea (HSA) e deficiências neurológicas isquêmicas causadas por espasmos dos vasos cerebrais

Meta-análise envolvendo 8 estudos com um total de 1514 pacientes avaliou a eficácia e a segurança do Nimodipino na prevenção do vasoespasmo cerebral em pacientes com hemorragia subaracnóide aneurismática. Comparado com o grupo placebo, o uso de Nimodipino resultou aumento de 64% na recuperação clínica total dos pacientes, aumento de 79% na recuperação clínica parcial, diminuição de 74% dos óbitos e redução de 46% de vasoespasmo cerebral sintomático, além da diminuição de 48% na ocorrência de infarto cerebral. As diferenças entre hemorragia recorrente e reações adversas entre os grupos placebo e Nimodipino não foram estatisticamente significativas. A conclusão da meta-analise foi que Nimodipino pode melhorar significativamente os critérios clínicos de avaliação, assim como reduzir a ocorrência de vasoespasmo cerebral sintomático, déficits de função neurológica tardia (todos os casos), bem como infarto cerebral. Outro estudo defende resultados semelhantes, favoráveis ao uso de Nimodipino em HSA.

O aumento de cálcio intracelular livre é relacionado à mediação de morte neuronal durante o envelhecimento normal e na doença de Alzheimer. Provavelmente o processo de morte celular se dá através da ativação de sistemas enzimáticos destrutivos e da interrupção de processos intracelulares vitais.

Estudos têm demonstrado o efeito do Nimodipino na melhoria dos sintomas cognitivos e comportamentais em pacientes com síndromes cerebrais orgânicas crônicas ou na doença de Alzheimer.

A melhora clínica na memória e na atenção foi observada em cerca de 70% de pacientes com demência em estudos de vigilância após comercialização do produto na Europa.

Demências degenerativas

Em pacientes com Demência de Alzheimer (DA) mais severa, com pontuação total no Mini Exame do Estado Mental (MEEM) entre 12 e 18, o uso de Nimodipino 180mg por dia foi significativamente maior que o placebo em 13 dos 17 estudos avaliados em relação à pontuação total da escala ADAS (Alzheimer´s Disease Assessment Scale) (p=0,01) e escores de cognição (p=0,035), bem como para pontuação total do MEEM (p=0,006).

Em 12 desses estudos de demência, principalmente relacionadas a processos cerebrais degenerativos, envolvendo cerca de 400 pacientes em cada grupo de tratamento, 58% dos doentes tratados com Nimodipino foram classificados como "muito a melhorou muito, 20% como melhorou ligeiramente, e 22% não apresentaram alteração. Os resultados do placebo foram de 17%, 11% e 72%, respectivamente.

Esses resultados sugerem que um subconjunto específico de pacientes com DA moderada a grave apresentam uma diminuição da deterioração cognitiva durante o tratamento sintomático com Nimodipino 180mg por dia medido pelo teste de memória seletiva de Buschke (Buschke Selective Reminding test).

Apesar de não alterar a progressão da DA, esse estudo demonstrou eficácia do Nimodipino para casos moderado a grave de DA em relação a desempenho cognitivo. Além da eficácia, Nimodipino foi bem tolerado nas doses de 90mg e 180mg por dia.

Seis estudos que utilizaram a escala “Sandoz Clinical Assessment Geriatric” (SCAG) demonstraram maior benefício do uso de Nimodipino sobre o placebo. Outro estudo que comparou Nimodipino com um derivado de ergot (co-dergocrine; ergoloid mesylates) também sugeriu superioridade do Nimodipino. O efeito adverso potencial mais preocupante com o uso de longo prazo do Nimodipino seria sintomas extrapiramidais induzidos pela utilização do antagonista do cálcio, o que mais comumente ocorre com o uso de flunarizina ou cinarizina, mas também com verapamil. Evidências em animais sugerem que esses efeitos são menos prováveis com Nimodipino, um bloqueador de canal de cálcio tipo L desprovido da atividade bloqueadora do receptor D-2.

Estudo com 30 pacientes e um grupo-controle com placebo com síndromes cerebrais orgânicas mostrou superioridade do Nimodipino. A resposta ao tratamento com Nimodipino não foi afetada pela etiologia da degeneração cerebral. Nimodipino foi bem tolerado até a dose de 180mg por dia. Outro estudo com 352 pacientes com síndromes cerebrais orgânicas demonstrou resultado semelhante a favor do uso de Nimodipino.

Demências vasculares

O uso de Nimodipino associado a outros tratamentos anti-hipertensivos resultou em melhora na função cognitiva em um pequeno (n = 25) ensaio aberto de Nimodipino. A amostra foi composta por pacientes ambulatoriais com idade de 70 a 80 anos, com doença vascular cerebral crônica, deterioração cognitiva leve, leve a moderada hipertensão arterial (sistólica maior que 160 mmHg, diastólica superior a 95 mmHg), e aterosclerose vaso cerebral. Após 24 semanas verificou-se melhora da função neuropsicológica em 72% dos pacientes.

Outro estudo demonstrou eficácia do Nimodipino no tratamento de demência degenerativa primária ou demência multi-infarto em 178 pacientes idosos com declínio cognitivo leve a moderado. Os indivíduos que receberam Nimodipino apresentaram melhora estatisticamente significativa em todas as medidas de resultados. O número e a gravidade de efeitos adversos eram insignificantes.

Depressão

Pacientes que apresentam doença cerebrovascular ou fatores de risco vascular, associados ao início tardio de depressão, se beneficiam da terapia adjuvante com Nimodipino oral, 90 mg por dia a longo prazo, podendo otimizar o tratamento com antidepressivos dos episódios de depressão maior e diminuir recaídas. (DSM- IV).

Referências Bibliográficas

1. Wadworth AN, McTavish D. Nimodipine. Drugs & Aging. 1992; 2 (4): 262-286.
2. Liu GJ, Luo J, Zhang LP, Wang ZJ, Xu LL, He GH, Zeng YJ, Wang YF. Meta-analysis of the effectiveness and safety of prophylactic use of nimodipine in patients with an aneurysmal subarachnoid haemorrhage. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011; 10(7):834-44.
3. Tomassoni D, Lanari A, Silvestrelli G, Traini E and Amenta F. Nimodipine and Its Use in Cerebrovascular Disease: Evidence from Recent Preclinical and Controlled Clinical Studies. 2008; 30(8): 744-766.
4. Fritze J & Walden J: Clinical findings with nimodipine in dementia: test of the calcium hypothesis. J Neural Transm 1995; 46(suppl):439-453.
5. Morich FJ, Bieber F, Lewis JM, et al. Nimodipine in the treatment of probable Alzheimer's disease: results of two multicentre trials. Clin Drug Invest 1996; 11:185-195.
6. Schneider LS & Tariot PN. Emerging drugs for Alzheimer's disease. Med Clin N Am 1994; 78:911- 934.
7. Davidson M & Stern RG. The treatment of cognitive impairment in Alzheimer's disease: beyond the cholinergic approach. Psychiatr Clin North Am 1991; 14:461-482.
8. Bernhardt T, Kubler J, & Erzigkeit H. Impairment of cerebral function in old age: nimodipine in general practice. Eur J Clin Res 1995; 7:205-215.
9. Parnetti L, Senin U, Carosi M, et al: Mental deterioration in old age: results of two multicenter, clinical trials with nimodipine. Clin Ther 1993; 15:394-406.
10. Pittera A, Basile GM, & Ciancitto S. Effect of nimodipine on chronic organic brain syndrome: analysis of performance tests during medium-term treatment with the calcium antagonist. Curr Ther Res 1990; 48:707-715.
11. Tedeschi D. Calcium regulation in brain aging by nimodipine: a multicenter trial in Italy. Curr Ther Res 1991; 50:553-563.
12. Melina D, Guerrera G, Colivicchi F, et al. Antihypertensive effect of nimodipine in elderly patients with chronic cerebrovascular disease: a preliminary report. Curr Ther Res 1990; 48:52-57.
13.Ban TA, Morey L, Aguglia E, et al: Nimodipine in the treatment of old age dementias. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 1990; 14:525-551
14. Taragano FE, Allegri R, Vicario, et al. A double blind, randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of augmenting standard antidepressant therapy with nimodipine in the treatment of ‘vascular depression’. International Journal of Geriatric Psychiatry 2001; 16(3): 254-260.

Características Farmacológicas

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O Nimodipino tem efeito fundamentalmente antivasoconstritor e anti-isquêmico cerebral. As vasoconstrições provocadas in vitro por várias substâncias vasoativas (p. ex. serotonina, prostaglandinas e histamina) ou por sangue ou produtos da degradação sanguínea podem ser evitadas ou eliminadas com Nimodipino.

Os estudos realizados em pacientes com transtornos agudos da perfusão cerebral mostraram que o Nimodipino dilata os vasos sanguíneos cerebrais, aumentando o fluxo sanguíneo cerebral. Em geral, o aumento na perfusão é mais acentuado na região cerebral lesada ou subperfundida do que nas regiões sadias. O Nimodipino reduz significativamente a lesão neurológica isquêmica e a mortalidade em pacientes com hemorragia subaracnóidea.

O Nimodipino protege os neurônios e estabiliza suas funções, promove o fluxo sanguíneo cerebral e amplia a tolerabilidade isquêmica agindo nos receptores neuronais e vasculares cerebrais ligados ao canal de cálcio. Outros pesquisadores demonstram que isso não leva a fenômeno de roubo. Demonstrou-se clinicamente que o Nimodipino melhora os transtornos de memória e a concentração em pacientes com comprometimento da função cerebral.

Outros sintomas típicos também foram favoravelmente influenciados, tendo-se demonstrado os efeitos benéficos na avaliação da impressão clínica global e dos transtornos individuais, pela observação do comportamento e por testes psicométricos de desempenho.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15^oC e 30^oC). Proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses, a partir da data de fabricação.

Reg. MS - 1.1213.0042

Farmacêutico Responsável:
Alberto Jorge Garcia Guimarães
CRF-SP nº 12.449

Biosintética Farmacêutica LTDA.
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São Paulo - SP
CNPJ nº 53.162.095/0001-06
Indústria Brasileira

Biosintética Assistance:
0800-0151036
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