Bula do Panhematin

Panhematin (hemina injetável) serve para o tratamento dos ataques recorrentes de porfiria aguda intermitente temporariamente relacionados com o ciclo menstrual em mulheres afetadas, quando o tratamento inicial com glicose é sabido ou suspeito de ser inadequado.

Se você teve um ataque de porfiria aguda intermitente seu médico determinará o melhor curso de tratamento. Após 1 ou 2 dias de terapia com carboidratos, seu médico poderá recomendar o uso de Panhematin. Panhematin deve ser administrado apenas por médicos experientes no tratamento de porfirias em hospitais onde os recursos clínicos e laboratoriais recomendados estejam disponíveis.

O objetivo do tratamento com Panhematin é reduzir a produção e o acúmulo de certas substâncias químicas em seu corpo. O acúmulo dessas substâncias é o que causa os sintomas, como a dor abdominal intensa.

O tratamento com Panhematin para as porfirias agudas não cura a doença, apenas alivia os sintomas das crises agudas. Após o tratamento os sintomas podem voltar, embora possa haver intervalo maior e melhora de alguns sintomas neurológicos.

Não tome Panhematin se você tiver alergia grave (hipersensibilidade) a este medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 16 anos.

Panhematin deve ser administrado apenas na forma de infusão intravenosa.

Dose

Panhematin deve ser usado apenas sob a supervisão direta de médicos e profissionais de saúde experientes no tratamento das porfirias.

O diagnóstico de porfiria aguda deve ser confirmado antes de iniciar o tratamento com Panhematin. O diagnóstico se faz pela presença de sintomas clínicos sugestivos de porfiria aguda e pelo resultado do exame de urina, mostrando quantidade aumentada de porfobilinogênio (PBG) na urina.

O benefício clínico de Panhematin depende do seu uso imediato. Para ataques leves de porfiria (dor leve, sem vômitos, sem paralisia, sem hiponatremia, sem convulsões), recomenda-se terapia com glicose enquanto se aguarda o tratamento com hemina ou se a hemina estiver indisponível. Para ataques moderados a graves (dor forte ou prolongada, vômito persistente, hiponatremia, convulsão, psicose e neuropatia) o tratamento com hemina deve ser imediato. Além do tratamento com Panhematin, outras medidas necessárias devem ser consideradas, como a eliminação dos fatores desencadeantes.

A dose de Panhematin é de 1 a 4 mg/kg/dia de hemina durante 3 a 14 dias com base nos sinais clínicos. A dose padrão na prática clínica é de 3 a 4 mg/kg/dia. Repetir a dose nos casos mais graves, após 12 horas de intervalo. Não exceder 6 mg/kg em um período de 24 horas.

Após a reconstituição, cada mL de Panhematin contém o equivalente a aproximadamente 7 mg de hemina (abaixo, tabela de cálculo de dosagem):

Devem ser monitoradas as concentrações urinárias dos compostos ALA - ácido δ-aminolevulínico; PBG – porfobilinogênio; Uroporfirina e Coproporfirina durante a terapia com Panhematin. A eficácia é demonstrada pela redução de um ou mais desses compostos.

Preparo e Administração

Panhematin não contém conservantes e sofre rápida decomposição química em solução, por isso deve ser reconstituído imediatamente antes do uso.

A reconstituição de Panhematin deve ser realizada de forma asséptica pela adição de 48 mL de água para injetáveis ao frasco-ampola de dose única contendo 350mg de hemina. Agite bem por um período de 2 a 3 minutos para facilitar a dissolução.

Panhematin pode ser administrado diretamente do frasco-ampola. Após a primeira retirada do frasco-ampola, descartar qualquer parte não utilizada da solução restante.

Usar filtro estéril de 0,45 micra ou menor para remover qualquer material particulado não dissolvido.

Não adicione outra droga ou agente químico a uma mistura líquida de Panhematin.

Administrar por infusão intravenosa durante um período de pelo menos 30 minutos por meio de um cateter separado.

Após a infusão, lave a veia com 100 mL de NaCl 0,9%.

Após a primeira retirada do frasco-ampola, descarte qualquer parte não utilizada da solução restante.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Aplicar assim que perceber o esquecimento, observando que o intervalo para a dose seguinte não seja inferior a 12h e que a dose total aplicada não exceda 6mg/kg/num período de 24 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A tampa do frasco-ampola contém látex de borracha natural.

Limitações de Uso

Antes de administrar Panhematin, deve-se considerar um período apropriado de terapia com glicose (400 g glicose/dia de 1 a 2 dias).

Ataques de porfiria podem progredir até ocorrer lesão neuronal irreversível. O tratamento com Panhematin pretende evitar que um ataque atinja o estágio crítico de degeneração neuronal.

Panhematin não é eficaz na reparação da lesão neuronal.

Risco de Flebite

Panhematin pode causar flebite (inflamação de veia), por isso deve-se utilizar uma veia calibrosa do braço ou um cateter venoso central para administração para minimizar o risco de flebite.

Ferro e Ferritina sérica

Podem ocorrer aumentos de ferro e de ferritina no sangue quando se usa Panhematin repetidamente. Por isso o ferro e a ferritina devem ser dosadas no sangue de pacientes que recebem Panhematin várias vezes. Nesses casos deve ser considerado tratamento de quelação de ferro.

Efeitos anticoagulantes

Panhematin tem efeito anticoagulante leve e de curta duração. Por isso, recomenda-se evitar o uso de medicamentos anticoagulantes (como heparina, cumarina, varfarina e outros) durante o tratamento com Panhematin.

Efeitos renais

Não use Panhematin em doses maiores que as recomendadas. Foi observada insuficiência renal reversível (falha na função dos rins, que depois voltou ao normal) com uma dose excessiva de hemina (12,2 mg/kg em uma infusão única). Não foi observada piora da função renal com o uso de hemina na dosagem recomendada.

Agentes infecciosos transmissíveis

Panhematin pode levar ao risco de transmissão de agentes infecciosos, por exemplo, vírus e, teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ, conhecido como doença da vaca louca), pois é produzido a partir do sangue humano. Esse risco é reduzido pela triagem dos doadores de sangue, testes e inativação de vírus. Apesar dessas medidas, o produto ainda pode transmitir doenças. Também existe a possibilidade de que agentes infecciosos desconhecidos estejam presentes no produto.

Todas as infecções consideradas por um médico como tendo sido possivelmente transmitidas por este produto devem ser relatadas pelo médico ou por outro profissional de saúde à Recordati Rare Diseases.

As reações adversas mais comuns (que ocorrem em >1% dos pacientes) são:

Dor de cabeça, febre, reações no local da infusão e flebite (inflamação das veias).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Gravidez

Fale com seu médico caso esteja grávida ou planejando engravidar.

Não se sabe se Panhematin pode afetar o bebê durante a gravidez ou se pode afetar a capacidade de ter filhos. Assim, seu médico deve decidir se Panhematin deve ser administrado durante a gravidez.

O uso de Panhematin na pré-eclâmpsia grave deve ser evitado por causa do risco de aumentar o distúrbio de coagulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Amamentação

Não se sabe se Panhematin passa para o leite materno. Assim, seu médico deve decidir se Panhematin deve ser administrado durante a amamentação.

Informe seu médico se estiver amamentando.

Uso pediátrico

Não se sabe se Panhematin é seguro e eficaz em pacientes pediátricos com idade inferior a 16 anos.

Pacientes idosos

É necessário avaliar com cuidado a dose para pacientes maiores de 65 anos de idade, iniciando no intervalo de dose mais baixa, considerando o funcionamento do fígado, dos rins e do coração e a existência de outras doenças ou tratamentos quando do uso de Panhematin.

Pó liofilizado para solução injetável em embalagem com 1 frasco-ampola de dose única com 350mg de hemina.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

O equivalente a 350 mg de hemina para ser reconstituído com 48ml de água para injetáveis.

Cada 48 mL do produto reconstituído fornece o equivalente a aproximadamente 336 mg de hemina (7 mg/mL).

Excipientes: carbonato de sódio e sorbitol.

Como este medicamento será administrado por um médico ou profissional de saúde experiente, é pouco provável que você receba uma dose mais alta que a indicada. Se você acredita que tomou uma quantidade maior que a indicada de Panhematin, informe imediatamente seu médico, mesmo que não apresente sintomas.

Foi observada insuficiência renal reversível em um caso no qual uma dose excessiva de hemina (12,2 mg/kg) foi administrada em infusão única. O tratamento desse caso consistiu em ácido etacrínico e manitol.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve evitar o uso de drogas indutoras do citocromo P450 (CYP), como estrogênios (por exemplo, contraceptivos orais), barbitúricos (medicamentos que ajudam a dormir e drogas às vezes usadas para tratar epilepsia) ou esteroides (medicamentos hormonais), pois esses medicamentos podem desencadear ou agravar um ataque.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Redução da Fertilidade

Hemina não foi mutagênico em sistemas de bactérias in vitro e não foi clastogênico em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo. Não há dados disponíveis sobre o potencial de carcinogenicidade ou comprometimento da fertilidade em animais.

Estudos Clínicos

A eficácia de Hemina para o tratamento dos ataques recorrentes de porfiria aguda intermitente foi avaliado em cinco estudos abertos, um estudo de uso compassivo, estudos de casos e um estudo observacional que investigou resultados relatados por paciente com porfirias agudas.

Estudos Abertos

Nos cinco estudos abertos iniciais^,1-5 99 pacientes com porfirias agudas (72 com porfiria aguda intermitente, PAI) foram tratados com 3 a 4 mg/kg/dia de hemina uma ou duas vezes ao dia. Dos 99 pacientes nestes estudos, 30 receberam administração prévia ou concomitante de glicose. Os pacientes apresentaram uma resposta clínica em 85,5% (141/165) no decurso do tratamento (Figura 1). A resposta clínica foi definida pela melhora dos sintomas e redução da dor. Todos os pacientes apresentaram uma resposta laboratorial que foi definida como normalização do ácido aminolevulínico (ALA) e do porfobilinogênio (PBG) na urina.

Watson et al¹ estudaram o uso do tratamento com hemina em 15 pacientes com porfirias agudas, dos quais 11 definidas como PAI. Sete pacientes eram do sexo feminino e quatro do sexo masculino com idades variando entre 19 e 45 anos com evidências bioquímicas de PAI. Preparações de 4 mg/kg IV de hemina foram infundidas em intervalos de 12 ou 24 horas por 1 a 4 dias após administração de glicose de várias durações e dosagens em todos os pacientes. Todos os pacientes, com exceção de um, apresentaram uma clara resposta clínica, a maioria das quais foi rápida após a infusão de hemina. Todos os pacientes também apresentaram resposta laboratorial baseada na redução de 58% a 100% nos níveis de ALA e PBG na urina.

Pierach et al² avaliaram o uso de 2 a 4 mg/kg de hemina intravenosa em 57 pacientes com porfirias agudas, dos quais 43 definidas como PAI. Dos 82 ataques individuais de porfiria aguda intermitente com 476 infusões de hemina (82 ciclos de tratamento) administrados, uma resposta clínica foi observada em 74 (90%) ataques agudos. Uma resposta laboratorial foi observada para os pacientes que níveis elevados de ALA e PBG na urina antes do tratamento com hemina.

McColl et al³ relataram o uso de 4 mg/kg de hemina intravenosa administradas a cada 12 ou 24 horas por três a cinco dias no tratamento de 13 ataques de porfiria aguda em oito pacientes. Sete desses oito pacientes apresentavam PAI. Cinco pacientes com PAI eram do sexo feminino e dois eram do sexo masculino com uma média de idade de 25 anos (variação de 19 a 31 anos). Todos os pacientes apresentavam quadro clínico e laboratorial de um ataque de porfiria aguda no momento da administração da hemina. Todos os pacientes obtiveram uma resposta laboratorial de aproximadamente 50% de redução na ALA e PBG na urina em comparação com os valores pré-tratamento. Além disso, a resposta clínica foi observada após o tratamento com hemina em um total de sete ataques em cinco pacientes com PAI.

Lamon et al⁴ reportaram 12 pacientes com porfirias agudas, dos quais 11 apresentavam PAI. Esses pacientes com PAI receberam 190 infusões de aproximadamente 2 a 4 mg/kg de hemina intravenosa administradas a cada 12 ou 24 horas por 3 a 13 dias como 20 sessões separadas de tratamento, quando uma elevada administração de carboidratos (300 g por um mínimo de 72 horas) e medidas de suporte não tiveram sucesso. Os níveis de ALA e PBG urinários foram dosados, e os sinais e sintomas clínicos de PAI foram registrados. De cada 20 sessões de tratamento para ataques agudos, houve resposta clínica para 14 delas. Todos os pacientes tiveram reduções significantes nos níveis de ALA e/ou PBG após tratamento com hemina (valores de p variaram de 0,001 a 0,05).

Em outro estudo realizado por Lamon et al⁵ , sete pacientes com ataques agudos de porfiria receberam 11 ciclos de hemina (cada ciclo: 1 mg/kg a cada 24 horas por 3 a 13 dias). Antes e durante a administração de hemina, os pacientes foram mantidos em uma dieta com 250 a 300 g/24h de carboidratos. Os pacientes tiveram tratamento devido a ALA e PBG elevados na urina e evidências clínicas de um ataque agudo. A resposta química de uma redução em ALA e PBG ocorreu em cada paciente (exceto um valor de PBG de um paciente) quando o tratamento durou cinco dias ou mais (p<0,001).

Figura 1: Dados de eficácia sobre hemina na Porfiria Aguda Intermitente de cinco estudos abertos

Estudo de Uso Compassivo

No estudo de uso compassivo, multicêntrico, aberto, não comparativo6 , 130 pacientes foram incluídos com um diagnóstico de porfiria aguda e foram tratados com hemina. Os pacientes receberam hemina para ataques agudos [N=90 (69%)], profilaxia [N=19 (15%)], ou ambos [N=21 (16%)]. Houve um subgrupo de pacientes no grupo “ambos” (ataques agudos e profilaxia) que foram tratados para ataques agudos antes de receber o tratamento profilático. Setenta e dois por cento dos pacientes eram do sexo feminino e 28% eram do sexo masculino. A hemina foi administrada a 111 pacientes (incluídos nos grupos de tratamento de “ataque agudo” e “ambos”) para o tratamento de 305 ataques agudos e a 40 pacientes (incluídos nos grupos de tratamento “profilaxia” e “ambos”) para tratamento profilático. Dos 40 pacientes que receberam profilaxia, 19 receberam apenas profilaxia e 21 pacientes receberam tratamento para até três ataques agudos antes de receber tratamento profilático. O tratamento profilático variou amplamente em frequência, com a maioria dos regimes de hemina administrados uma vez por semana. A resposta clínica era alcançada se o médico determinasse que os sintomas de admissão estavam resolvidos, se houvesse uma resposta clinicamente aceitável, ou se o paciente entrasse em remissão.

Uma resposta clínica avaliada pelo médico foi alcançada para todos os ataques agudos em 81 (73%) dos 111 pacientes.

Noventa e quatro pacientes (85%) de 111 tiveram resposta clínica ≥1 e 17 pacientes (15%) de 111 não tiveram resposta. Dentre 31 dos 40 pacientes que receberam profilaxia com hemina por >1 mês, 21 (68%) não necessitaram tratamento subsequente com hemina para ataques agudos.

Estudos de Casos

Em 234 sessões, os pacientes receberam terapia com hemina conforme prescrito normalmente por seus médicos com a maioria recebendo doses dentro da faixa recomendada de 3 mg/kg/dia a 4 mg/kg/dia por pelo menos uma sessão de tratamento. Nesses pacientes, o tratamento com hemina foi administrado imediatamente em 33% dos recipientes, no primeiro dia do início dos sintomas em 50%, e dentro de três dias em 75%. Esses grupos não foram mutuamente exclusivos. A maioria dos pacientes [108/111 (97,3%)] recebeu uma dose de pelo menos 3 mg/kg/dia e apenas três pacientes (2,7%) receberam uma dose de hemina inferior a 2 mg/kg/dia. Houve seis pacientes (5,4%) que receberam doses superiores a 6 mg/kg/dia por uma ou mais sessões de tratamento.

Estudo Observacional de Resultados Relatados por Pacientes

Um estudo observacional investigou resultados relatados por 108 pacientes com porfirias agudas⁷.

Dos 108 pacientes, 90 estavam com PAI e relataram o seguinte:

• 55% relataram ter recebido hemina durante ataques agudos, e 74% desses pacientes avaliaram a terapia com Hemina como muito bem-sucedida no tratamento da dor abdominal e de outros sintomas;
• 50% relataram ter recebido tratamento com opioides durante um ataque agudo, e 44% desses pacientes relataram que os opioides foram efetivos.

A eficácia da terapia com hemina foi avaliada juntamente com infusões de glicose, dietas ricas em carboidratos e medicamentos para dor em uma escala de zero a dez, sendo zero menos efetivo, e dez, altamente efetivo. As infusões de hemina pontuaram 7,9; as infusões de glicose pontuaram 4,4 (p=0,0781), as dietas ricas em carboidratos receberam a pontuação de 4,7 (p=0,0021); e os medicamentos para dor tiveram 4,2 pontos (p=0,0049).

Referências Bibliográficas

1. Watson, CJ, et al, Use of Hematin in the Acute Attack of the “Inducible” Hepatic Porphyrias, Adv Intern Med. 1978;23:265-286.
2. Pierach CA, Bossenmaier I, Cardinal R, Weimer M, Watson CJ. Hematin therapy in porphyric attacks. Klinische Wochenschrift. 1980;58(16):829-832.
3. McColl KE, Moore MR, Thompson GG, Goldberg A. Treatment with haematin in acute hepatic porphyria. The Quarterly journal of medicine. 1981;50(198):161-174.
4. Lamon, JM, Hematin Therapy for Acute Porphyria, Medicine. 1979;58(3):252-269.
5. Lamon JM. Hematin Therapy in Acute Porphyria. Clin Res. 1977;25(3):471A.
6. Anderson, KE and Collins, S, Open-Label Study of Hemin for Acute Porphyria: Clinical Practice Implications. American Journal of Medicine. 2006;119(9):801.
7. Bonkovsky HL, Maddukuri VC, Yazici C, Anderson KE, Bissell M, et al. Acute porphyrias in the USA: features of 108 subjects from porphyrias consortium. Am J Med. 2014; 127(12):1233-1241.

Características Farmacológicas

Hemina (hemina para injeção) é um inibidor enzimático derivado de células vermelhas do sangue processadas. A hemina para injeção era conhecida previamente como hematina. O termo hematina tem sido usado para descrever o produto da reação química da solução de hemina e carbonato de sódio. Hemina e hematina são complexos de metaloporfirinas que contêm ferro ligado a íons cloreto ou hidroxila, respectivamente.

Mecanismo de ação

O heme atua na limitação da síntese hepática e/ou restringe a síntese de porfirina. Essa ação ocorre provavelmente devido à inibição do ácido δ-aminolevulínico sintetase, a enzima que regula a velocidade da via biossintética de porfirina/heme. O mecanismo exato pelo qual a hemina produz melhora sintomática em pacientes com episódios agudos de porfirias hepáticas não foi elucidado.

O tratamento com Hemina para as porfirias agudas não é curativo. Após a descontinuação do tratamento com Hemina, os sintomas geralmente voltam, embora em alguns casos haja remissão prolongada. Alguns sintomas neurológicos melhoraram de semanas a meses após a terapia, embora pouca ou nenhuma resposta tenha sido observada no período de tratamento.

Farmacocinética

Após a administração intravenosa de hemina em pacientes não acometidos por icterícia, pode-se observar um aumento no urobilinogênio fecal que é aproximadamente proporcional à quantidade de hemina administrada. Isso sugere uma via entero-hepática com ao menos uma via de eliminação. Os metabólitos de bilirrubina também são excretados na urina após injeções de hemina.

Outros aspectos da farmacocinética humana não foram definidos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C).

Panhematin deve ser reconstituído imediatamente antes do uso. Após a infusão, qualquer quantidade que eventualmente sobre deverá ser descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Pó negro estéril liofilizado. Após reconstituição o líquido não é transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.7126.0002

Farm. Resp.:
Priscila M. Valcesia Camargo
CRF-SP 38.165

Fabricado por:
Sagent Pharmaceuticals, Inc.
Raleigh, Estados Unidos da América

Embalado por:
Packaging Coordinators, LLC Philadelphia, Estados Unidos da América

Importado e Registrado por:
Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda - ME
Av. Piraíba, 296, sala 9 parte B - Barueri - SP – Brasil
CNPJ 53.056.057/0001-79

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.