Bula do Pegaspargase

Pegaspargase é indicado como um componente da terapia antineoplásica combinada de pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Pegaspargase é contraindicado nos seguintes casos:

• Histórico de reações alérgicas graves ao Pegaspargase;
• Histórico de trombose grave com terapia prévia com L-asparaginase;
• Histórico de pancreatite com terapia prévia com L-asparaginase;
• Histórico de eventos hemorrágicos graves com terapia prévia com L-asparaginase.

Pegaspargase deve ser prescrito por médicos e administrado por profissionais de saúde com experiência no uso de produtos antineoplásicos. Deve ser administrado apenas em ambiente hospitalar onde houver equipamento apropriado de reanimação disponível.

Quando Pegaspargase é administrado por via intramuscular, o volume em um único local de injeção deve ser limitado a 2 mL. Se o volume a ser administrado é maior do que 2 mL, múltiplos locais de injeção devem ser utilizados. Pegaspargase não contém conservantes. Use apenas uma dose por frasco; descarte o produto não utilizado.

Diluir Pegaspargase com cloreto de sódio 0,9% injetável ou dextrose 5% injetável para preparar uma infusão. Para administração intravenosa, usar Pegaspargase imediatamente após a diluição. Se o uso imediato não for possível, Pegaspargase pode ser armazenado sob temperatura refrigerada (2°C a 8°C) por até 48 horas a partir do tempo de preparação até a completa administração. Proteger as bolsas de infusão da luz solar direta.

Não infundir outros medicamentos intravenosos através da mesma linha intravenosa enquanto infundir Pegaspargase.

Posologia do Pegaspargase

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Pegaspargase, em geral, é empregado como parte de protocolos quimioterápicos em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Pacientes pediátricos e adultos ≤ 21 anos

A dose recomendada de Pegaspargase em pacientes com área de superfície corpórea ≥ 0,6m2 e com idade ≤ 21 anos é de 2500 U (equivalentes a 3,3 mL de Pegaspargase)/m² de área de superfície corpórea a cada 14 dias.

Crianças com área de superfície corpórea < 0,6m2 devem receber 82,5 U (equivalentes a 0,1 mL de Pegaspargase)/kg de peso corpóreo a cada 14 dias.

Adultos > 21 anos

A menos que prescrito de outra forma, a posologia recomendada em adultos com idade > 21 anos é de 2000 U/m2 a cada 14 dias.

O tratamento deve ser monitorado com base na atividade mínima da asparaginase sérica, quantificada antes da próxima administração de Pegaspargase. Caso os valores da atividade da asparaginase não atinjam os níveis alvo, a troca para uma preparação de asparaginase diferente poderá ser considerada.

Populações especiais

Insuficiência renal

Como a Pegaspargase é uma proteína com alto peso molecular, não é excretada por via renal e nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Idosos

Existem dados limitados disponíveis para pacientes com mais de 65 anos de idade.

As seguintes reações adversas graves estão descritas em maiores detalhes em outras seções do rótulo:

• Anafilaxia e reações alérgicas graves;
• Trombose grave;
• Pancreatite;
• Intolerância à glicose;
• Coagulopatia;
• Hepatotoxicidade e função hepática anormal.

As reações adversas mais comuns com Pegaspargase são reações alérgicas (incluindo anafilaxia), hiperglicemia, pancreatite, trombose no sistema nervoso central (SNC), coagulopatia, hiperbilirrubinemia e elevação das transaminases.

Hiperlipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) tem sido relatada em pacientes expostos ao Pegaspargase.

Experiência dos estudos clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variantes, as taxas de reação adversa observadas não podem ser diretamente comparadas às taxas em outros estudos clínicos e não podem refletir as taxas observadas na prática clínica.

Tratamento de LLA em primeira linha

Os dados apresentados abaixo são derivados de 2 estudos em pacientes com LLA de risco padrão que receberam Pegaspargase como um componente de quimioterapia de primeira linha com múltiplos agentes.

O Estudo 1 foi um estudo randomizado (1:1), controlado por ativo que admitiu 118 pacientes, com uma idade mediana de 4,7 anos (1,1-9,9 anos), dos quais 54% eram do sexo masculino e 65% brancos, 14% hispânicos, 8% negros, 8% asiáticos e 6% outros. Dos 59 pacientes no Estudo 1 que foram randomizados para Pegaspargase, 48 pacientes (81%) receberam todas as 3 doses planejadas de Pegaspargase, 6 (10%) receberam 2 doses, 4 (7%) receberam 1 dose e 1 paciente (2%) não recebeu o tratamento designado.

O Estudo 2 é um estudo de desenho multifatorial em andamento no qual todos os pacientes receberam Pegaspargase como um componente de vários regimes quimioterápicos com múltiplos agentes; dados de segurança parciais estão disponíveis para 2.770 pacientes. Os participantes do estudo tinham uma idade mediana de 4 anos (1-10 anos), e eram 55% do sexo masculino, 68% brancos, 18% hispânicos, 4% negros, 3% asiáticos e 7% outros. De acordo com o protocolo, o cronograma de Pegaspargase variou por grupo de tratamento, com doses intermitentes de Pegaspargase por até 10 meses.

No Estudo 1, informações de segurança detalhadas foram coletadas para reações adversas pré-especificadas identificadas como reações adversas induzidas pela asparaginase e para reações adversas não hematológicas de grau 3 e 4 de acordo com os Critérios de Toxicidade e Complicação do Grupo de Câncer para Criança (Children’s Cancer Group, CCG). A incidência por paciente, por grupo de tratamento, para essas reações adversas selecionadas que ocorrem em uma gravidade de grau 3 ou 4 é apresentada na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 - (Estudo 1) Incidência por paciente das Reações Adversas de grau 3 e 4 selecionadas:

	Pegaspargase (n = 58)	L-asparaginase de E. coli nativa (n = 59)
Testes hepáticos anormais	3 (5%)	5 (8%)
Elevação das transaminases1	2 (3%)	4 (7%)
Hiperbilirrubinemia	1 (2%)	1 (2%)
Hiperglicemia	3 (5%)	2 (3%)
Trombose no sistema nervoso central	2 (3%)	2 (3%)
Coagulopatia2	1 (2%)	3 (5%)
Pancreatite	1 (2%)	1 (2%)
Reações alérgicas clínicas à asparaginase	1 (2%)	0

¹ Aspartato aminotransferase, alanino aminotransferase.
² Tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial prolongado; ou hipofibrinogenemia.

Dados de segurança foram coletados no Estudo 2 apenas para as toxicidades não hematológicas de grau 3 e 4 de acordo com os Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute (CTC NCI) versão 2.0.

Neste estudo, a incidência por paciente para as seguintes reações adversas que ocorreram durante os ciclos de tratamento nos quais os pacientes receberam Pegaspargase foram:

Elevação das transaminases, 11%; coagulopatia, 7%; hiperglicemia, 5%; trombose/hemorragia no SNC, 2%; pancreatite, 2%; reação alérgica clínica, 1%; e hiperbilirrubinemia, 1%. Houve 3 mortes devido à pancreatite.

LLA anteriormente tratada

Informações sobre reações adversas foram obtidas de 5 estudos clínicos que incluíram um total de 174 pacientes com LLA recidivada que receberam Pegaspargase como um agente único ou em combinação com quimioterapia com múltiplos agentes. O perfil de toxicidade de Pegaspargase em pacientes com LLA recidivante anteriormente tratada é similar ao relatado acima, com exceção das reações alérgicas clínicas. As reações adversas mais comuns de Pegaspargase foram reações alérgicas clínicas, elevação das transaminases, hiperbilirrubinemia e coagulopatias. Os eventos adversos mais comuns devido ao tratamento com Pegaspargase foram trombose (4%), hiperglicemia exigindo insulinoterapia (3%) e pancreatite (1%).

Reações alérgicas

As reações alérgicas incluíram as seguintes:

Broncoespasmo, hipotensão, edema laríngeo, eritema ou inchaço local, erupção cutânea sistêmica e urticária.

Tratamento de LLA em primeira linha

Entre os 58 pacientes tratados com Pegaspargase admitidos no Estudo 1, reações alérgicas clínicas foram relatadas por 2 pacientes (3%).

Um paciente apresentou uma reação alérgica de grau 1 e o outro, urticária de grau 3; ambos ocorreram durante a primeira fase de intensificação tardia do estudo.

LLA anteriormente tratada

Entre os 62 pacientes com LLA recidivada e reações de hipersensibilidade prévias à asparaginase, 35 pacientes (56%) apresentavam um histórico de reações alérgicas clínicas à L-asparaginase de Escherichia (E.) coli nativa, e 27 pacientes (44%) apresentavam um histórico de reações alérgicas clínicas a ambas L-asparaginase de E. coli nativa e Erwinia nativa. Vinte (32%) desses 62 pacientes apresentaram reações alérgicas clínicas ao Pegaspargase.

Entre os 112 pacientes com LLA recidivada sem reações de hipersensibilidade prévias à asparaginase, 11 pacientes (10%) apresentaram reações alérgicas clínicas ao Pegaspargase.

Tabela 2 - Incidência de reações alérgicas clínicas, no geral e por grau de gravidade:

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade, definido como o desenvolvimento de anticorpos de ligação e/ou neutralizantes ao produto.

No Estudo 1, pacientes tratados com Pegaspargase foram avaliados para evidência de anticorpos de ligação usando um método de ensaio enzimático imunoabsorvente (elisa). A incidência de formação de anticorpo de “altos títulos” especificado pelo protocolo foi 2% na indução (n = 48), 10% na intensificação tardia 1 (n = 50) e 11% na intensificação tardia 2 (n = 44). Há informação insuficiente para determinar se o desenvolvimento de anticorpos está associado com um aumento do risco de reações alérgicas clínicas, alteração da farmacocinética ou perda de eficácia anti-leucêmica.

A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio e, a incidência observada da positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciado por diversos fatores incluindo manipulação da amostra, medicações concomitantes e doença de base. Portanto, comparação da incidência de anticorpos para Pegaspargase com a incidência de anticorpos com outros produtos pode ser errônea.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foi realizado estudo de interação medicamentosa formal, entre Pegaspargase e outros medicamentos.

Anafilaxia e reações alérgicas graves

Anafilaxia e reações alérgicas graves podem ocorrer em pacientes que estão recebendo Pegaspargase. O risco de reações alérgicas graves é maior em pacientes com hipersensibilidade conhecida às outras formas da L-asparaginase. Observar os pacientes por 1 hora após a administração de Pegaspargase em um ambiente com equipamento de ressuscitação e outros agentes necessários para tratar anafilaxia (por exemplo, epinefrina, oxigênio, esteroides intravenosos, anti histamínicos). Suspender Pegaspargase em pacientes com reações alérgicas graves.

Trombose

Eventos trombóticos graves, incluindo trombose do seio sagital, podem ocorrer em pacientes que estão recebendo Pegaspargase. Suspender Pegaspargase em pacientes com eventos trombóticos graves.

Pancreatite

Pancreatite pode ocorrer em pacientes que estão recebendo Pegaspargase. Avaliar os pacientes com dor abdominal para evidência de pancreatite. Suspender Pegaspargase em pacientes com pancreatite.

Intolerância à glicose

Intolerância à glicose pode ocorrer em pacientes que estão recebendo Pegaspargase. Em alguns casos, a intolerância à glicose é irreversível. Monitorar a glicose sérica.

Coagulopatia

Aumento do tempo de protrombina, aumento do tempo de tromboplastina parcial e hipofibrinogenemia podem ocorrer em pacientes que estão recebendo Pegaspargase. Monitorar os parâmetros da coagulação no período basal e periodicamente durante e após o tratamento.

Iniciar tratamento com plasma fresco-congelado para substituir os fatores de coagulação em pacientes com coagulopatia grave ou sintomática.

Hepatotoxicidade e função hepática anormal

Hepatotoxicidade e função hepática anormal, incluindo elevações de AST (TGO), ALT (TGP), fosfatase alcalina, bilirrubina (direta e indireta) e diminuição da albumina sérica e fibrinogênio plasmático podem ocorrer. Realizar o monitoramento adequado.

Gestação

Estudos reprodutivos em animais não foram conduzidos com Pegaspargase. Também não se sabe se Pegaspargase pode causar dano fetal quando administrado a gestantes ou pode afetar a capacidade reprodutora. Pegaspargase deve ser administrado a gestantes se claramente necessário.

Categoria “D” de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactantes

Não se sabe se Pegaspargase é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e por causa do potencial de reações adversas graves em lactentes com Pegaspargase, deve-se tomar a decisão de suspender a amamentação ou suspender o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso geriátrico

Estudos clínicos de Pegaspargase não incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente que os pacientes mais jovens.

Mulheres em idade fértil / Contracepção em homens e mulheres

Homens e mulheres devem utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento e por, no mínimo, 6 meses após a suspensão de Pegaspargase. Como não pode ser excluída uma interação indireta entre os componentes da contracepção oral e a pegaspargase, os contraceptivos orais não são considerados seguros o suficiente nesta situação clínica. Outro método, além dos contraceptivos orais, deve ser utilizado em mulheres férteis.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Pegaspargase pode exercer uma influência importante na capacidade de dirigir e operar máquinas, por alterar a capacidade de reação.

Os pacientes devem ser orientados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem confusão ou sonolência ou outras reações adversas que possam comprometer a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Teratogenicidade, mutagenicidade e reprodução

Nenhum estudo de carcinogenicidade de longo prazo em animais foi realizado com Pegaspargase.

Nenhum estudo relevante abordando o potencial mutagênico foi conduzido.

Pegaspargase não exibiu um efeito mutagênico quando testado com as cepas de Salmonella typhimurium no ensaio de Ames.

Nenhum estudo foi realizado sobre o comprometimento da fertilidade.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos LLA em primeira linha

A segurança e eficácia de Pegaspargase foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, com controle ativo (Estudo 1). Neste estudo foram randomizados, na proporção de 1:1, Pegaspargase ou L-asparaginase nativa de E. coli, 118 pacientes pediátricos com idade de 1 a 9 anos e LLA de risco padrão, não tratada anteriormente, como parte de uma terapia combinada.

O Pegaspargase foi administrado por via intramuscular, na dose de 2500 Unidades/m2, no Dia 3 da fase de Indução de 4 semanas e no Dia 3 de cada uma dasfases de Intensificação Tardia (DI) de 8 semanas. A L-asparaginase nativa de E. coli foi administrada por via intramuscular, na dose de 6.000 Unidades/m2, três vezes por semana, por 9 doses durante a fase de indução e por 6 doses durante cada fase de intensificação tardia.

A determinação primária da eficácia foi baseada na demonstração da depleção da asparagina similar (magnitude e duração) nos grupos de Pegaspargase e L-asparaginase nativa de E. coli. O objetivo especificado pelo protocolo foi atingir uma concentração sérica de asparagina ≤ 1 µM. A proporção de pacientes com este nível de depleção foi similar entre os 2 braços do estudo, durante todas as 3 fases de tratamento, nos timepoints especificados pelo protocolo.

Em todas as fases de tratamento, as concentrações séricas de asparagina diminuíram dentro de 4 dias após a primeira dose de asparaginase na fase de tratamento, permanecendo baixas por aproximadamente 3 semanas para os grupos de Pegaspargase e L-asparaginase nativa de E. coli.

As concentrações séricas de asparagina durante a fase de indução são demonstradas na Figura 1. Os padrões de depleção da asparagina sérica nas duas fases de intensificação tardia são similares ao padrão de depleção da asparagina sérica na fase de indução.

Figura 1 - Asparagina sérica média (± erro padrão) durante a fase de indução do Estudo 1:

Observação: Pegaspargase (2500 Unidades/m² por via intramuscular) foi administrado no Dia 3 da fase de indução de 4 semanas. A Lasparaginase nativa de E. coli (6000 Unidades/m² por via intramuscular) foi administrada 3 vezes por semana, por 9 doses durante a indução.

As concentrações de asparagina no líquido cefalorraquidiano (LCR) foram determinadas em 50 pacientes durante a fase de indução. A asparagina no LCR foi reduzida de uma concentração pré-tratamento média de 3,1 µM para 1,7 µM no Dia 4 ± 1 e 1,5 µM em 25 ± 1 dias após a administração de Pegaspargase. Estes achados foram similares aos observados no grupo de tratamento com a L-asparaginase nativa de E. coli.

Embora a Sobrevida Livre de Eventos (SLE) em três anos para os braços de estudo com Pegaspargase e L-asparaginase nativa de ^{E. coli} fosse semelhante e na faixa de 80%, o Estudo 1 não foi projetado para avaliar as diferenças nas taxas de SLE.

Pacientes com LLA hipersensíveis à Asparaginase

A segurança e eficácia do Pegaspargase foi avaliada em 4 estudos abertos que registraram um total de 42 pacientes com múltiplas recaídas de leucemia aguda [39 (93%) com LLA] com histórico de reação alérgica clínica prévia à asparaginase. A hipersensibilidade à asparaginase foi definida por histórico de rash sistêmico, urticária, broncoespasmo, edema laríngeo, hipotensão, ou eritema local, urticária, ou inchaço, superior a 2 centímetros, pelo menos 10 minutos após a administração de qualquer forma de L-asparaginase nativa de E. coli. Todos os pacientes receberam Pegaspargase na dose de 2.000 ou 2.500 Unidades/m² administradas por via intramuscular ou intravenosa a cada 14 dias.

Os pacientes receberam Pegaspargase como agente único ou em combinação com outras quimioterapias. A taxa de resposta à reindução foi de 50% (intervalo de confiança de 95%: 35%, 65%), com base em 36% de remissões completas e 14% de remissões parciais. Estes resultados foram semelhantes às taxas de resposta globais relatadas para pacientes com LLA que receberam quimioterapia de reindução de segunda linha contendo L asparaginase nativa de E. coli. A atividade antitumoral também foi observada com o Pegaspargase como agente único. Três respostas (1 remissão completa e 2 remissões parciais) foram observadas em 9 pacientes adultos e pediátricos com LLA recidivado e hipersensibilidade à L-asparaginase nativa de E. coli.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Considera-se que o mecanismo de ação de Pegaspargase seja baseado em morte seletiva das células leucêmicas devido à depleção da asparagina plasmática. Algumas células leucêmicas são incapazes de sintetizar a asparagina devido à falta de asparagina sintetase e são dependentes de uma fonte exógena de asparagina para sobrevivência. A depleção de asparagina, que resulta do tratamento com a enzima L-asparaginase, mata as células leucêmicas. As células normais, no entanto, são menos afetadas pela depleção devido a sua capacidade de sintetizar a asparagina.

Farmacodinâmica

No Estudo 1, a farmacodinâmica foi avaliada em 57 pacientes pediátricos recém diagnosticados com LLA de risco padrão que receberam três doses intramusculares de Pegaspargase (2.500 Unidades/m²), uma durante a fase de tratamento de indução e duas na fase de intensificação tardia.

A atividade farmacodinâmica foi avaliada através de medições seriadas de asparagina no soro (n = 57) e líquido cefalorraquidiano (LCR) (n = 50). Os dados para a depleção de asparagina foram apresentados nos resultados de eficácia.

Farmacocinética

Avaliações farmacocinéticas foram baseadas em um ensaio enzimático medindo a atividade da asparaginase. A farmacocinética sérica foi avaliada em 34 pacientes pediátricos recém diagnosticados com LLA de risco padrão no Estudo 1 após administração intramuscular de 2.500 Unidades /m2. A meia-vida de eliminação de Pegaspargase foi aproximadamente 5,8 dias durante a fase de indução. Meias-vidas de eliminação similares foram observadas durante a fase de intensificação tardia 1 e intensificação tardia 2. Concentrações maiores que 0,1 Unidade/mL foram observadas em mais de 90% das amostras dos pacientes tratados com Pegaspargase durante a fase de intensificação tardia 1 e intensificação tardia 2 por aproximadamente 20 dias.

Em 3 estudos farmacocinéticos, 37 pacientes com LLA recidivada receberam 2.500 Unidades/m2 de Pegaspargase por via intramuscular a cada 2 semanas. A meia-vida plasmática de Pegaspargase foi 3,2 ± 1,8 dias em 9 pacientes que eram hipersensíveis anteriormente à Lasparaginase nativa de E. coli e 5,7 ± 3,2 dias em 28 pacientes não hipersensíveis. A área sob a curva de concentração-tempo (AUC) foi 9,5 ± 4,0 unidades internacionais/mL/dia nos pacientes hipersensíveis anteriormente e 9,8 ± 6,0 unidades internacionais/mL/dia nos pacientes não hipersensíveis.