Pemazyre 9mg, caixa com 14 comprimidos

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por via oral.

A dose recomendada é 1 comprimido de Pemigatinibe de 13,5 mg tomado uma vez por dia durante 14 dias, seguido de 7 dias sem tomar Pemigatinibe.

Uso na gravidez e lactação

A administração de pemigatinibe a ratos acasalados foi associada à diminuição do crescimento fetal e malformações com 0,1 mg/kg por dia e perda total pós-implantação precoce com ≥0,3 mg/kg por dia. Ligantes do fator de crescimento de fibroblastos e FGFRs são amplamente expressos durante o desenvolvimento, e a sinalização FGF-FGFR é essencial durante o desenvolvimento embrionário. Camundongos deficientes para qualquer um dos vários genes FGF e FGFR exibem fenótipos letais de organogênese prejudicada. Não existem dados disponíveis sobre a utilização de pemigatinibe em mulheres grávidas. No entanto, com base em resultados em animais e no seu mecanismo de ação, o pemigatinibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

Não existem dados sobre a presença de pemigatinibe ou dos seus metabolitos no leite humano, os efeitos do pemigatinibe na criança amamentada ou na produção de leite.

Retirada e Efeito rebote

Não foram identificados efeitos de abstinência e rebote do pemigatinibe.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

O pemigatinibe tem capacidade mínima de penetrar através da barreira hematoencefálica e não se espera que afete a capacidade mental. Também não se espera que produza efeitos sedativos ou influencie diretamente a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Os dados de segurança demonstram que o perfil de segurança do pemigatinibe administrado de acordo com o regime posológico proposto de 13,5 mg uma vez ao dia no esquema de 2 semanas com/1 semana sem e em todos os outros regimes posológicos avaliados até o momento foi aceitável para as populações em estudo.

Os eventos adversos emergentes ao tratamento mais comuns são: 

• Hiperfosfatemia, alopecia, diarreia, fadiga, disgeusia, náusea, constipação, estomatite, boca seca, diminuição do apetite e toxicidade ungueal, foram consistentes com a inibição do FGFR e/ou uma população oncológica.

As reações adversas mais comuns (≥ 15%) foram:

• Hiperfosfatemia, alopecia, diarreia, fadiga, toxicidade ungueal, disgeusia, náusea, constipação, estomatite, boca seca, olho seco, artralgia, hipofosfatemia, pele seca e síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar. As reações adversas graves mais comuns foram hiponatremia, aumento da creatinina no sangue e fadiga.

A dose diária total mais elevada de pemigatinibe testada em estudos clínicos foi de 20 mg QD no Estudo INCB 54828-101. Não ocorreram toxicidades limitantes da dose neste nível de dose.

A sobredosagem não foi definida para cada um dos estudos clínicos deste pedido. No entanto, 1 participante teve um TEAE de grau 1 de overdose acidental (medicamento do estudo) nos dias 16 a 20. O participante do Estudo INCB 54828-201 apresentou aumento simultâneo de fósforo no sangue de Grau 1, que foi resolvido, e nenhum outro TEAE no momento do evento. O tratamento de suspeita de sobredosagem com pemigatinibe deve consistir em medidas gerais de suporte medidas.

Dois estudos clínicos foram realizados com base em estudos in vitro demonstrando que a solubilidade do pemigatinibe é dependente do pH e que o pemigatinibe é metabolizado predominantemente pelo CYP3A4: um estudo DDI (INCB 54828-106) para avaliar o efeito da coadministração de agentes modificadores do pH gástrico (esomeprazol ou ranitidina) na exposição ao pemigatinibe e um estudo DDI (INCB 54828-104) para avaliar o efeito da coadministração de um inibidor forte do CYP3A4 (itraconazol) ou indutor (rifampicina) na farmacocinética do pemigatinibe. Os resultados do primeiro estudo demonstraram um efeito modesto (ou seja, não clinicamente significativo) do esomeprazol ou ranitidina concomitantes na exposição global do pemigatinibe. Os resultados deste último estudo demonstraram um efeito clinicamente significativo da coadministração de itraconazol ou rifampicina na exposição ao pemigatinibe; a média geométrica da Cmax e da AUC do pemigatinibe aumentou 17% e 88%, respectivamente, com itraconazol concomitante, e a média geométrica da Cmax e da AUC do pemigatinibe diminuiu 62% e 85%, respectivamente, com rifampicina concomitante.

Os resultados do metabolismo mediado pelo CYP3A4 foram expandidos através da modelagem PBPK. Os resultados demonstraram que a coadministração de um indutor moderado do CYP3A4 diminui a exposição em termos de AUC em mais de 50%, enquanto as AUCs do pemigatinibe simuladas pelo modelo aumentaram aproximadamente 50% com a coadministração de inibidores moderados do CYP3A4. Este aumento na exposição com a administração concomitante de inibidores moderados do CYP3A4 é coberto pela variabilidade interpaciente e pelo intervalo de exposição qualificado. Não foi prevista nenhuma IDD entre pemigatinibe e um indutor fraco do CYP3A4 ou um inibidor fraco do CYP3A4.

O efeito de medicamentos concomitantes, incluindo inibidores e indutores do CYP3A4, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor de histamina-2, ligantes de fosfato e diuréticos nos desfechos farmacocinéticos da população também foi avaliado usando dados dos estudos INCB 54828-101, -102 e -202. O uso concomitante de quelantes de fosfato foi considerado um efeito estatisticamente preditor significativo de CL/F. No entanto, a contribuição dos ligantes de fosfato para a alteração da CL/F do pemigatinibe não foi clinicamente significativa. Nenhum outro medicamento concomitante foi considerado preditor significativo de CL/F de pemigatinibe.

Mecanismo de ação

O pemigatinibe é um inibidor da quinase de molécula pequena do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) 1, 2 e 3. O pemigatinibe inibe a fosforilação e sinalização do FGFR e diminui seletivamente a viabilidade celular em linhagens de células cancerosas com ativação de alterações genéticas do FGFR, incluindo mutações pontuais, amplificações e fusões ou rearranjos.

Estas alterações genéticas nos genes FGFR resultam na ativação da sinalização FGFR que apoia a proliferação e sobrevivência de células malignas.