Bula do Peyona

Peyona^® é destinado ao tratamento da interrupção da respiração primária em recém-nascidos prematuros (apneia primária em recém-nascidos prematuros).

Essa interrupção da respiração deve-se ao fato de os centros respiratórios da criança nascida prematura ainda não estarem completamente desenvolvidos.

A principal ação da cafeína é como um estimulante do sistema nervoso central. Essa é a base do efeito do Peyona^® no tratamento da falta de ar no recém-nascido.

A cafeína atua sob três mecanismos de ação:

Como um antagonista dos receptores de adenosina A1 e A2A no Sistema Nervoso Central, como um inibidor fraco da atividade de fosfodiesterase e o terceiro mecanismo de ação da cafeína é a mobilização de cálcio a partir de armazenamento intracelular , inibindo os canais de cálcio.

O citrato de cafeína, com isso, estimula o centro respiratório gerando um acréscimo da força muscular local, aumentando assim, a frequência das respirações. Tem efeito direto sobre o miocárdio, aumentando o volume de ejeção ventricular e a média da pressão arterial em recém-nascidos.

Consequentemente, ocorre um maior consumo de oxigênio e uma redução da quantidade de gás carbônico disponível na corrente sanguínea, combatendo a falta de ar no recém-nascido.

O início de ação da cafeína do Peyona^® ocorre dentro de minutos após infusão. Nos casos de administração por via oral o início de ação é de 30 minutos a 2 horas.

Quando houver hipersensibilidade ou alergia à cafeína ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Peyona^® deve ser utilizado apenas em uma unidade de cuidados intensivos neonatais, que disponha de instalações adequadas para a observação e acompanhamento dos pacientes. O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no atendimento intensivo neonatal.

Peyona^® deve ser administrado por infusão intravenosa controlada, utilizando uma bomba de infusão com seringa ou outro dispositivo para infusão volumétrica.

Este método também é conhecido como "gotejamento".

Algumas das doses (doses de manutenção) podem ser administradas por via oral.

A dose de ataque de 20 mg de citrato de cafeína por kg do peso corporal deve ser administrada por infusão intravenosa lenta durante 30 minutos sob supervisão do seu médico.

Após um intervalo de 24 horas, as doses de manutenção de 5 mg por kg do peso corporal podem ser administradas por infusão intravenosa lenta durante 10 minutos a cada 24 horas. Alternativamente, as doses de manutenção de 5 mg por kg de peso corporal podem ser administradas por administração oral, assim como através de um tubo nasogástrico a cada 24 horas.

Observe que a dose de cafeína base é a metade da dose expressa como citrato de cafeína. 20 mg de citrato de cafeína são equivalentes a 10 mg de base de cafeína.

Peyona^® trata-se de uma solução para infusão intravenosa ou oral. O medicamento é de uso exclusivo em recém-nascidos.

As doses de ataque e de manutenção de citrato de cafeína recomendadas são fornecidas na tabela a seguir, a qual esclarece a relação entre o volume da injeção e as doses administradas expressas como citrato de cafeína.

-	Dose de citrato de cafeína (Volume)	Dose de citrato de cafeína (mg/kg) do peso corporal	Via de administração	Frequência
Dose de ataque	1,0 mL/kg peso corporal	20 mg/kg peso corporal	Infusão intravenosa (durante 30 minutos)	Uma vez
Dose de manutenção*	0,25 mL/kg peso corporal	5 mg/kg peso corporal	Infusão intravenosa (durante 10 minutos) ou através de administração oral	A cada 24 horas*

*Começando 24 horas após a dose de ataque.

O médico poderá solicitar monitoramento periódico das concentrações plasmáticas ao longo do tratamento para evitar toxicidade.

Embora a faixa terapêutica de concentração plasmática da cafeína não tenha sido determinada na literatura, os níveis de cafeína nos estudos associados ao benefício clínico variaram de 8 a 30 mg/L, não tendo surgido normalmente preocupações de segurança com níveis plasmáticos inferiores a 50 mg/l.

O medicamento não deve ser administrado via injeção intramuscular, subcutânea, intratecal ou intraperitoneal.

Duração do Tratamento

A duração do tratamento está estritamente relacionada à idade gestacional e comumente continua até 34 semanas após a idade de concepção. A eficácia e segurança do tratamento com cafeína foram avaliadas após 12 dias em recém-nascidos prematuros de 28 a 33 semanas de idade gestacional no estudo clínico pivotal controlado por placebo.

A duração do tratamento de apnéia da prematuridade em um amplo estudo multicêntrico recente em recém-nascidos prematuros com 25-30 semanas de idade gestacional relatou um período de tratamento mediano de 37 dias.

Pacientes com função dos rins ou fígado comprometida

A segurança do Peyona^® em pacientes com insuficiência da função dos rins não foi estabelecida.

Nestes pacientes é sugerido um cuidado particular na administração. O médico deverá avaliar o risco benefício do tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É de responsabilidade exclusiva do médico o monitoramento da administração da dose de ataque e manutenção nos respectivos horários.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Apneia (falta de ar) da prematuridade é um diagnóstico de exclusão. O termo médico diagnóstico de exclusão refere-se a uma doença ou condição médica cuja presença não pode ser confirmada com total certeza, somente a partir de exames ou testes. O diagnóstico é feito, portanto, através da eliminação de outras causas possíveis para os sinais e sintomas do paciente.

Outras causas de apneia (por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central, doença primária dos pulmões, anemia, infecção grave, distúrbios do metabolismo, anormalidades do coração ou apneia obstrutiva) devem ser descartados ou tratados adequadamente antes do início do tratamento com Peyona^®. A falta de resposta ao tratamento com cafeína (confirmada, se necessário, através da medição dos níveis plasmáticos) pode ser indicação de outra causa de apneia.

Peyona^® deve ser usado apenas por especialistas em unidades de terapia intensiva neonatal, cujas instalações adequadas estão disponíveis para observação e monitoramento de seu filho, sob a supervisão de um médico especialista em terapia intensiva de recém-nascidos.

Se você ingeriu cafeína ou utilizou medicamentos que contêm teofilina durante sua gravidez comunique seu médico.

Também informe ao médico se seu filho recém-nascido já foi anteriormente tratado com teofilina.

Como a cafeína é um estimulante do sistema nervoso central e convulsões foram relatadas em casos de superdose de cafeína, deve-se ter muito cuidado se o medicamento Peyona^® for utilizado em recém-nascidos com distúrbios convulsivos. Adicionalmente, se seu filho possuir problemas cardíacos o medicamento deve ser utilizado com acompanhamento de seu médico.

Peyona^® deve ser administrado com cautela em recém-nascidos prematuros com comprometimento da função renal (dos rins) ou hepática (do fígado).

O citrato de cafeína deve ser usado com precaução em crianças que sofrem de refluxo gastroesofágico (retorno anormal do conteúdo do estômago) uma vez que o tratamento pode exacerbar essa condição.

O citrato de cafeína causa um aumento generalizado do metabolismo, o que pode resultar em maiores necessidades energéticas e nutricionais durante a terapia.

A formação de urina pelo rim (diurese) e perda de sais minerais (eletrólitos) induzida pelo citrato de cafeína podem exigir a correção dos desequilíbrios de fluidos e eletrólitos.

Gravidez e lactação

Se você (a mãe) está amamentando seu filho durante o tratamento com Peyona^® não beba café ou outros produtos com elevado teor de cafeína, pois a cafeína é transferida para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, Peyona^® pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os manifestem. No entanto, é difícil distinguir as complicações frequentes que se manifestam nos bebês prematuros das complicações da própria doença.

Segue a classificação referente às frequências de reações adversas:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações inflamatórias locais no lugar da perfusão.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas.

Frequência desconhecida

• Infecção do sangue;
• Alterações do açúcar no sangue ou soro (hipoglicemia e hiperglicemia), atraso no crescimento e intolerância alimentar;
• Estimulação do sistema nervoso central, como irritabilidade, nervosismo e inquietação, lesão cerebral e crise convulsiva;
• Surdez;
• Doenças cardíacas, tais como aceleração dos batimentos cardíacos (taquicardia);
• Regurgitação, aumento da aspiração do conteúdo do estômago, doença intestinal grave com sangue nas fezes (enterocolite necrosante);
• Aumento da frequência urinária e aumento de determinados componentes da urina (sódio e cálcio);
• Alterações sanguíneas (redução da hemoglobina no tratamento prolongado e diminuição do hormônio da tireoide no início do tratamento).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para infusão intravenosa ou oral 20 mg/mL

Embalagens com 10 ampolas de 1 mL.

Solução para infusão intravenosa ou oral.

Uso pediátrico em recém-nascidos.

Cada ampola com 1 mL de Peyona^® contém:

Citrato de cafeína	20 mg*
Excipientes q.s.p	1 mL

Excipientes: ácido cítrico, citrato de sódio e água para injeção.

* Um mL de Peyona^® contém 20 mg de citrato de cafeína (equivalente a 10 mg de cafeína).

Se seu filho receber uma quantidade maior do que deveria do medicamento Peyona^® ele poderá apresentar febre, respiração rápida (taquipneia), nervosismo, tremores musculares, vômitos, açúcar elevado no sangue (hiperglicemia), diminuição do potássio no sangue (hipocalemia), concentração sanguínea elevada de certas substâncias químicas (ureia), número elevado de certas células do sangue (leucócitos) e crises convulsivas.

Nestes casos, deve ser suspenso imediatamente o tratamento com Peyona^® e o médico de seu filho deverá tratar a superdose.

Se você tiver perguntas adicionais sobre a utilização deste medicamento, consulte o médico de seu filho.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Durante o tratamento com Peyona^® não use outros medicamentos sem antes falar com o seu médico. É possível que o médico tenha que ajustar a dose ou mudar um dos medicamentos citados abaixo por outro distinto:

• Teofilina (utilizada para tratar problemas respiratórios);
• Doxapram (usado para tratar problemas respiratórios);
• Cimetidina (usada para tratar doenças do estômago);
• Cetoconazol (usado para tratar infecções fúngicas);
• Fenobarbital (utilizados para tratar a epilepsia);
• Fenitoína (usada para tratar a epilepsia).

Peyona^® pode aumentar o risco de doença intestinal grave, que provocará a ocorrência de fezes sanguinolentas (enterocolite necrosante), quando administrada com certos medicamentos utilizados para tratar doenças do estômago (como antagonistas dos receptores H2 da histamina e os inibidores da bomba de prótons que diminuem a secreção de ácido gástrico).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia clínica do Citrato de Cafeína foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, que comparou Citrato de Cafeína e placebo em 85 recém-nascidos prematuros (idade de gestação entre 28 e <33 semanas) com apneia da prematuridade. As crianças receberam uma dose de ataque de 20 mg/kg de Citrato de Cafeína por via intravenosa. Após, foi administrada uma dose diária de manutenção de 5 mg/kg de Citrato de Cafeína por via oral ou intravenosa (através de uma sonda de alimentação) por 10-12 dias.

O protocolo permitiu a recuperação dos pacientes com a utilização do Citrato de Cafeína, nos casos em que a apneia continuou sem controle. Nestes casos, os bebês receberam uma segunda dose de 20 mg/kg de Citrato de Cafeína, entre o primeiro dia do tratamento e o oitavo.

O número de dias sem apneia foi maior no grupo tratado com Citrato de Cafeína (3,0 dias comparado com 1,2 dias no grupo placebo, P = 0,005), além disso, o percentual de pacientes sem episódios de apneia durante um intervalo ≥ 8 dias também foi mais elevado (22% com cafeína versus 0% com placebo).⁰¹

Em um estudo multicêntrico e controlado com placebo (n = 2006) foram investigados resultados no curto e longo prazo (18-21 meses) em recém-nascidos prematuros tratados com Citrato de Cafeína.

Os bebês que receberam Citrato de Cafeína ingeriram uma dose de ataque de 20 mg/kg, seguido de uma dose diária de manutenção de 5 mg/kg. Se a apneia persistia, a dose de manutenção diária podia ser aumentada para 10 mg/kg como dose máxima. A dose de manutenção foi ajustada uma vez por semana, dependendo da mudança de peso, e poderia ser administrada por via oral quando a criança tolerava a nutrição enteral plena.

O tratamento com cafeína reduziu a taxa de displasia broncopulmonar e melhorou a taxa de sobrevivência sem comprometimento neurológico.

A magnitude e a propensão dos efeitos da cafeína sobre a morte e incapacidades diferiram dependendo do grau de suporte respiratório necessário para os bebês no momento da randomização.

Tais fatos indicaram um maior efeito benéfico para as crianças que receberam apoio respiratório [como podemos ver na tabela de oportunidade (95%) para morte e invalidez, veja abaixo].

Morte e invalidez no subgrupo de suporte respiratório no início do estudo:

Subgrupos	Razão de Possibilidades (IC 95%)
Sem Apoio	1,32 (0,81 a 2,14)
Apoio não invasivo	0,73 (0,52 a 1,03)
Tubo endotraqueal	0,73 (0,57 a 0,94)

Referências Bibliográficas:

1. Erenberg A, Leff RD, Haack DG, Mosdell KW, Hicks GM, Wynne BA. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind, placebo-controlled study. In: Pharmacotherapy. Vol. 20, Issue 6, Pages 644-52 ; 2000.
2. Davis PG, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Asztalos E, Haslam R, Sinha S, Tin W. Caffeine for Apnea of Prematurity trial: benefits may vary in subgroups. In: The Journal of pediatrics, Vol 156, Issue 3, Pages 382-7.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

A cafeína está estruturalmente relacionada às metilxantinas, teofilina e teobromina.

A maioria de seus efeitos foi atribuída ao antagonismo dos receptores de adenosina, ambos os subtipos A1 e A2A, demonstrados em ensaio de ligação de receptores e observados em concentrações que se aproximam daquelas terapeuticamente atingidas nessa indicação.

A principal ação da cafeína é como um estimulante do SNC. Essa é a base do efeito da cafeína na apneia da prematuridade, para a qual vários mecanismos já foram propostos para suas ações, incluindo:

• Estímulo do centro respiratório;
• Aumento da frequência respiratória;
• Diminuição do limiar para hipercapnia;
• Aumento da resposta à hipercapnia;
• Aumento do tônus musculoesquelético;
• Diminuição da fadiga do diafragma;
• Aumento da taxa metabólica; e
• Aumento do consumo de oxigênio.

Os estudos clínicos controlados com placebo em recém-nascidos com apneia da prematuridade mostraram que o Citrato de Cafeína diminuiu o número e/ou a frequência dos eventos de apneia e, em cerca de 25% dos casos, a apneia foi eliminada.

Propriedades Farmacocinéticas

O Citrato de Cafeína dissolve-se imediatamente em solução aquosa. A porção de citrato é rapidamente metabolizada na infusão ou ingestão.

Absorção

O início da ação da cafeína deste medicamento ocorre em minutos após o início da infusão. Após a administração oral de 10 mg de cafeína base/kg a recém-nascidos prematuros, o pico de concentração plasmática (C_máx) de cafeína varia de 6 a 10 mg/L e o tempo médio para atingir o pico de concentração (t_máx) varia de 30 minutos a 2 horas. A alimentação não afeta o t_máx.

Distribuição

A cafeína é rapidamente distribuída no cérebro após a administração de Citrato de Cafeína. As concentrações de cafeína no líquor de recém-nascidos prematuros se aproximam dos níveis plasmáticos. O volume médio de distribuição (Vd) da cafeína em crianças (0,8 - 0,9 L/kg) é ligeiramente maior do que em adultos (0,6 L/kg). Os dados da ligação proteica plasmática não estão disponíveis para recém-nascidos ou crianças. Em adultos, a ligação plasmática proteica média in vitro é relatada como sendo de aproximadamente 36%.

Metabolismo

O metabolismo da cafeína em recém-nascidos prematuros é muito limitado devido aos seus sistemas enzimáticos hepáticos imaturos e a maioria da substância ativa é eliminada pela urina.

O citocromo hepático P450 1A2 (CYP1A2) está envolvido na biotransformação da cafeína em indivíduos mais velhos.

A interconversão entre a cafeína e a teofilina foi relatada em recém-nascidos prematuros; os níveis de cafeína são de aproximadamente 25% dos níveis de teofilina após a administração da mesma e espera-se que aproximadamente 3-8% da cafeína administrada seja convertida em teofilina.

Eliminação

Em crianças pequenas, a eliminação de cafeína é muito mais lenta do que em adultos devido à função renal e/ou hepática imatura. Nos recém-nascidos, a depuração da cafeína é quase inteiramente através da excreção renal. A meia-vida média (t_1/2) e a fração excretada de cafeína inalterada na urina (Ae) em crianças estão inversamente relacionadas à idade gestacional/pós-concepcional. Em recém-nascidos, a t_1/2 é de aproximadamente 3-4 dias e a Ae é de aproximadamente 86% (dentro de 6 dias). A partir dos 9 meses de idade, o metabolismo da cafeína se aproxima daquele observado em adultos (t_1/2 = 5 horas e Ae = 1%).

Não foram conduzidos estudos que examinam a farmacocinética da cafeína em recém-nascidos com insuficiência renal ou hepática.

Peyona^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O medicamento fechado não necessita de nenhuma condição especial de armazenamento.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a abertura da ampola, o medicamento deve ser usado imediatamente.

Depois de preparado, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características do medicamento

O medicamento trata-se de uma solução aquosa, clara e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.0058.0115

Farmacêutica Responsável:
C.M.H. Nakazaki
CRF-SP nº 12.448

Fabricado por:
Alfasigma S.p.A. - Pescara – Itália

Embalado por (embalagem secundária):
Alfasigma S.p.A. - Pescara – Itália ou Chiesi Farmacêutica Ltda.
Santana de Parnaíba – SP – Brasil

Importado por:
Chiesi Farmacêutica Ltda
Uma empresa do Grupo Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Rua Dr. Giacomo Chiesi n° 151 - Estrada dos Romeiros Km 39,2 Santana de Parnaíba - SP
CNPJ n° 61.363.032/0001-46

^® Marca Registrada

SAC:
0800-114525

Uso restrito a hospitais.