Bula do Reblozyl

Síndromes Mielodisplásicas (SMD)

Reblozyl® (luspatercepte) é indicado para:

• Tratamento de pacientes adultos com anemia devido à síndrome mielodisplásica (SMD) de risco muito baixo a intermediário que requeira transfusão.
  Ou
• Tratamento de pacientes adultos com anemia dependente de transfusão de sangue devido a síndromes mielodisplásicas (SMD) (insuficiência da medula óssea para produção de células do sangue) de risco muito baixo a intermediário que possuem sideroblastos em anel (acúmulo de ferro em uma parte da célula chamada mitocôndria) e que sejam refratários, intolerantes ou inelegíveis para tratamento com agente estimulante da eritropoiese (ESA).

Beta-Talassemia

Reblozyl® (luspatercepte) é indicado para o tratamento de pacientes adultos que apresentam anemia dependente de transfusões de sangue associada com beta talassemia (doença que afeta a produção das cadeias beta da hemoglobina).

Limitações de Uso

Reblozyl® (luspatercepte) não é indicado como um substituto das transfusões de sangue em pacientes que necessitam de correção imediata da anemia.

Paciente com anemia associada à síndromes mielodisplásicas (SMD) e beta-talassemia possuem distúrbios relacionados com maturação de glóbulos vermelhos.

Reblozyl® (luspatercepte) é uma proteína de fusão que estimula a maturação dos glóbulos vermelhos do sangue presentes na medula óssea, melhorando a sua função.

Se você tem alergia ao luspatercepte ou a qualquer outro componente de Reblozyl®.

Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao luspatercepte.

Este medicamento é contra-indicado para mulheres grávidas.

Reblozyl® (luspatercepte) deverá ser reconstituído e administrado por um profissional de saúde.

O profissional de saúde irá administrar Reblozyl® (luspatercepte) por injeção subcutânea (SC) na parte superior do braço, coxa e/ou abdômen e deverá seguir o procedimento de reconstituição presente na Bula do Profissional de Saúde.

Posologia do Reblozyl

Síndromes Mielodisplásicas e Beta-Talassemia

A dose inicial recomendada de Reblozyl® (luspatercepte) é 1,0 mg/kg uma vez a cada 3 semanas por injeção subcutânea (SC).

Se uma administração planejada de Reblozyl® (luspatercepte) for adiada ou perdida, Reblozyl® (luspatercepte) deve ser administrado o mais rápido possível, com a continuidade conforme prescrita, de pelo menos 3 semanas entre as doses.

Os pacientes devem ter sua hemoglobina (Hb) avaliada e ter resultados disponíveis antes de cada administração. Se ocorreu uma transfusão de sangue antes da administração, informe o seu médico, pois uma Hb pré-transfusão deve ser considerada para fins de administração.

Se a Hb pré-dose for maior ou igual a 11,5 g/dL e o nível de Hb não for influenciado pela transfusão recente, seu médico poderá adiar a administração até que a Hb seja menor ou igual a 11,0 g/dL.

Aumentos da Dose durante o Tratamento

Síndromes mielodisplásicas

Se o paciente ainda necessitar de transfusão de sangue após pelo menos 2 doses consecutivas na dose inicial de 1,0 mg/kg, a dose de Reblozyl® (luspatercepte) deverá ser aumentada para 1,33 mg/kg.

Se o paciente ainda necessitar de transfusão de sangue após pelo menos 2 doses consecutivas na dose de 1,33 mg/kg, a dose de Reblozyl® (luspatercepte) deverá ser aumentada para 1,75 mg/kg.

A dose não deverá ser aumentada a uma frequência maior do que a cada 6 semanas (2 doses) ou além da dose máxima de 1,75 mg/kg.

Tabela 1: Aumentos de dose para resposta insuficiente no início do tratamento:

Beta-Talassemia

Se o paciente não atingir uma redução da carga de transfusão de sangue após pelo menos 2 doses consecutivas (6 semanas) na dose inicial de 1,0 mg/kg, a dose de Reblozyl® (luspatercepte) deverá ser aumentada para 1,25 mg/kg.

A dose não deverá ser aumentada além da dose máxima de 1,25 mg/kg.

Tabela 2: Aumentos de dose para resposta insuficiente no início do tratamento

Redução da dose e atraso de dose

Síndromes Mielodisplásicas e Beta-Talassemia

Em caso de aumento de Hb > 2 g/dl no prazo de 3 semanas de tratamento com luspatercepte em ausência de transfusão, a dose de Reblozyl® (luspatercepte) deve ser reduzida um nível de dosagem.

Se a Hb é ≥ 11,5 g/dl na ausência de transfusão durante pelo menos 3 semanas, a dose deve ser atrasada até que a Hb seja ≤11,0 g/dl. Se existir também um aumento rápido concomitante na Hb (>2 g/dl no prazo de 3 semanas em ausência de transfusão), deve ser considerada uma redução da dose para um nível mais baixo (mínimo 0,8 mg/kg) após o atraso de dose.

A dose não deve ser reduzida abaixo de 0,8 mg/kg.

As reduções de dose durante o tratamento com Reblozyl® (luspatercepte) são indicadas abaixo.

Tabela 3: Reduções de dose para SMD:

Tabela 4: Reduções de dose para Beta-talassemia:

Se os pacientes experimentarem reações adversas persistentes de grau 3 ou superiores relacionadas com o tratamento, o tratamento deve ser adiado até que a toxicidade melhore ou retorne ao nível basal.

Após um atraso de dose, os pacientes devem ser reiniciados com a sua dose anterior ou com uma dose reduzida, de acordo com a orientação de redução de dose.

Recomendações para Continuação e Descontinuação

Reblozyl® (luspatercepte) deve ser descontinuado se o paciente não apresentar benefício clínico (por exemplo, diminuição da carga transfusional, incluindo falha no aumento da hemoglobina basal) após 9 semanas de tratamento (administração de 3 doses) na dose máxima.

Pacientes com Beta-talassemia dependente de transfusão

Reblozyl® (luspatercepte) deve ser descontinuado em caso de massas hematopoiéticas extramedulares (HEM) causando complicações graves.

Populações especiais

População Pediátrica

Reblozyl® (luspatercepte) não é indicado e não é recomendado para uso em pacientes pediátricos ou adolescentes.

Idosos

Não é recomendado o ajuste da dose inicial em pacientes idosos.

Comprometimento renal

Não é recomendado o ajuste da dose inicial em pacientes que apresentam insuficiência renal leve a moderada.

Pacientes que apresentam insuficiência renal severa foram não foram estudados.

Comprometimento hepático

Não é necessário o ajuste da dose inicial em pacientes que apresentam bilirrubina total > limite superior da normalidade (LSN) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) <3 x LSN.

Não pode ser feita recomendação de dose específica para pacientes que apresentam lesões hepáticas mais graves, uma vez que não foram estudados.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para planejar as administrações de Reblozyl® (luspatercepte). Se você adiar ou perder uma consulta, Reblozyl® (luspatercepte) deve ser administrado o mais rápido possível e sua administração deve ser continuada conforme prescrito, com pelo menos 3 semanas entre as doses.

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com Reblozyl® (luspatercepte) a menos que você tenha sido orientado pelo seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Eventos Tromboembólicos

Em pacientes adultos com beta-talassemia, foram reportados eventos tromboembólicos (eventos relacionados à formação de trombo ou coágulo) (ETE). Os ETEs reportados incluíam trombose venosa profunda (formação, desenvolvimento ou presença de um trombo ou coágulo no interior de uma veia profunda), embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão) e acidente vascular cerebral isquêmico (derrame cerebral – falta de sangue em uma parte do cérebro pela obstrução de uma artéria). O potencial benefício do tratamento com Reblozyl® (luspatercepte) deverá ser avaliado pelo seu médico em relação ao potencial risco de eventos tromboembólicos em pacientes com beta-talassemia que apresentam uma esplenectomia (procedimento cirúrgico que envolve a remoção parcial ou inteira do baço) e outros fatores de risco para o desenvolvimento de ETE.

Massa hematopoiética extramedular (HEM)

Foram observadas massas hematopoiéticas extramedulares (HEM) em pacientes com beta talassemia dependentes de transfusão. Há relatos de sintomas da compressão da medula espinhal devido às massas HEM. Pacientes com beta-talassemia com massas HEM já possuiam fatores de risco conhecidos. Sinais e sintomas podem variar de acordo com a anatomia do local. Seu médico deverá te monitorar no início e durante o tratamento para avaliar os sinais e sintomas ou complicações resultantes de massas HEM e trate-os de acordo com os guias clínicos. O seu tratamento com Reblozyl® (luspatercepte) deverá ser desconinuado no caso de complicações sérias devido às massas HEM. Reblozyl® (luspatercepte) não é recomendado para pacientes que requerem tratamentos para o controle de massas HEM.

Pressão Arterial Aumentada

Em estudos clínicos controlados em pacientes adultos com SMD e beta-talassemia, os pacientes tratados com Reblozyl® (luspatercepte) apresentaram um aumento médio na pressão arterial. Sua pressão arterial deve ser monitorada e tratada antes de cada administração do medicamento.

Risco embriofetal

Toxicidade embriofetal

Não há dados disponíveis em humanos para informar o risco associado à droga; no entanto, com base nos achados em animais, Reblozyl® (luspatercepte) pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Se você está grávida, seu médico deverá te aconselhar sobre o potencial risco para o feto.

Gravidez

Não há estudos de Reblozyl® (luspatercepte) em mulheres grávidas. Se estiver em idade fértil, você será aconselhada a utilizar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com luspatercepte e por pelo menos 3 meses após a última dose. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se você engravidar enquanto estiver em tratamento, seu médico deverá infomar quanto ao potencial risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

O uso seguro de luspatercepte durante a lactação não foi estabelecido.

Não se sabe se luspatercepte é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão por um bebê lactente. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e, devido aos efeitos desconhecidos de luspatercepte em bebês, levando em consideração a importância desta medicação para a mãe, o médico decidirá sobre a descontinuação da lactação durante o tratamento com Reblozyl® (luspatercepte) e por mais 3 meses após a dose final ou descontinuar o tratamento com Reblozyl® (luspatercepte).

Fertilidade

Não há dados sobre os efeitos de luspatercepte sobre a fertilidade humana.

Com base nos achados em animais, a fertilidade feminina pode ser comprometida com luspatercepte.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de luspatercepte sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. Fadiga, síncope e tontura foram reportadas com o uso de luspatercepte. Portanto, recomenda-se cautela ao dirigir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todos os medicamentos, Reblozyl® (luspatercepte) pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Síndrome mielodisplásica (SMD) de risco muito baixo a intermediário que requeira transfusão

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, fadiga, hipertensão, inchaço em membros inferiores , fraqueza, náusea e falta de ar.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tontura, dor de cabeça, dor nas costas, dor nas articulações, dor muscular, falta de ar ao esforço, infecção do trato urinário, redução do número de plaquetas.

Fraqueza, fadiga, náusea, diarreia, tontura, hipertensão e dispneia ocorreram mais frequentemente durante as primeiras 3 semanas de tratamento.

Síndromes mielodisplásicas em pacientes refratários ou intolerantes a ESA

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos clínicos de Reblozyl® (luspatercepte) em pacientes com SMD:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fadiga, diarreia, fraqueza, náuseas, tontura, dor nas costas , dor de cabeça , falta de ar, bronquite, infecção de urina, infecção respiratória.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): desmaio, insuficiência renal, taquicardia, gripe, hipertensão, vertigem (tontura), reações no local da injeção e hipersensibilidade (alergia) - incluindo inchaço na pálpebra, alergia ao luspatercepte, inchaço facial, inchaço na área ao redor da órbita, alergia, edema de face, angioedema (inchaço indolor sob a pele), inchaço labial e erupção na pele.

Fraqueza, fadiga, tontura e dor de cabeça ocorreram mais frequentemente durante os 3 primeiros meses de tratamento.

As reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento em estudo para pacientes com SMD refratários ou intolerantes a ESA foram fadiga e dor de cabeça.

Beta-Talassemia

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos clínicos Reblozyl® (luspatercepte) em pacientes com beta-talassemia.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, dor nos ossos, dor nas articulações, tontura, fadiga, fraqueza, diarreia, náuseas.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): gripe, hipertensão, hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), desmaio, reações no local da injeção (incluindo vermelhidão, coceira e/ou ardência, inchaço e erupção) e alergia (incluindo inchaço na pálpebra, alergia ao luspatercepte, inchaço facial, inchaço na área ao redor da órbita, alergia, edema de face, angioedema (inchaço indolor sob a pele), inchaço labial, erupção na pele), massas hematopoiéticas extramedular (HEM) e compressão da medula espinhal.

Dor nos ossos, fraqueza, fadiga, tontura e dor de cabeça ocorreram mais frequentemente durante os 3 primeiros meses de tratamento.

As reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento em estudo para pacientes com beta-talassemia foram dor nas articulações, dor nas costas, dor nos ossos e dor de cabeça.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado para solução injetável 25 mg e 75 mg

Reblozyl® (luspatercepte) é apresentado na forma farmacêutica de pó liofilizado para solução injetável para uso subcutâneo na concentração de 25 mg/frasco e 75 mg/frasco. Quando reconstituído em quantidade determinada de água para injetáveis, contém 50 mg/mL de luspatercepte. É apresentado em 1 frasco-ampola de 25 mg ou 1 frasco-ampola de 75 mg.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 25 mg contém:

25 mg de luspatercepte.

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, sacarose, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

Cada frasco-ampola de 75 mg contém:

75 mg de luspatercepte.

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, sacarose, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

A superdosagem pode causar níveis de hemoglobina acima do nível desejado. No evento de uma superdosagem, o tratamento deverá ser adiado até Hb ≤ 11 g/dL.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de agentes quelantes de ferro (substâncias capazes de se ligar ao ferro para ajudar a eliminar o excesso de ferro do corpo) não interfere na ação de Reblozyl® (luspatercepte).

Interações Medicamentosas/Exames Laboratoriais

Nenhuma interação conhecida.

Outras formas de interação

Nenhuma interação conhecida.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Síndromes Mielodisplásicas

A eficácia e a segurança de Luspatercepte foram avaliadas em um estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (ACE-536-MDS-001, MEDALIST, NCT02631070) em pacientes com anemia que exigia transfusões de sangue (glóbulos vermelhos) devido ao IPSS-R (Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico-Revisado) de Síndromes Mielodisplásicas de Risco Muito Baixo, Baixo ou Intermediário que possuem sideroblastos em anel. A elegibilidade dos pacientes incluiu sideroblastos em anel ≥ 15% dos precursores eritroides na medula óssea ou ≥ 5% se a mutação SF3B1 estava presente. Pacientes com SMD com deleção 5q (del 5q) foram excluídos do estudo.

Um total de 229 pacientes adultos foram randomizados para receber Luspatercepte (n=153) ou placebo (n=76) 1 mg/kg via subcutânea a cada 3 semanas. Todos os pacientes foram elegíveis para receber o melhor cuidado de suporte, incluindo transfusões de sangue (glóbulos vermelhos), agentes quelantes de ferro, uso de antibiótico, terapia antiviral e antifúngica e/ou suporte nutricional, conforme necessário.

Foi requerido que os pacientes tivessem recebido tratamento prévio com um agente estimulante da eritropoiese (AEE), constatando ser improvável que respondessem ao tratamento da AEE com eritropoietina sérica (EPO) (> 200 U/L) ou intolerantes.

Os pacientes que apresentavam SMD com deleção do 5q (del 5q) foram excluídos do estudo. A idade mediana foi de 71 anos (variação: 26-95); 62,9% eram do sexo masculino e 69% eram brancos. A etnia não foi reportada em 29,7% dos pacientes.

A Tabela 1 resume os dados demográficos basais e as características relacionadas à doença do estudo MEDALIST.

Tabela 1: Características Basais Demográficas e da Doença do Estudo MEDALIST

EPO=eritropoietina; IPSS-R=Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico-Revisado; ITT=intenção de tratar; SMD=síndromes mielodisplásicas; RARS=anemia refratária com sideroblastos em anel; RBC=eritrócitos; RCMD=citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens; DP=desvio padrão; OMS=Organização Mundial da Saúde.
^a O tempo desde o diagnóstico original de SMD foi definido como o número de anos desde a data do diagnóstico original até a data do termo de consentimento livre e esclarecido.
^b EPO basal foi definida como o maior valor de EPO no período de 35 dias da primeira dose da droga em estudo.
^c De acordo com os critérios da OMS 2008.
^d SMD-RS e displasia de múltiplas linhagens diagnosticadas localmente.

A eficácia foi estabelecida com base na proporção de pacientes que ficaram Independentes de Transfusão de Sangue (RBC-TI), ou seja, ausência de qualquer transfusão de sangue durante qualquer período de 56 dias consecutivos (8 semanas) ao longo das primeiras 24 semanas de tratamento, conforme os resultados de eficácia evidenciados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de Eficácia no MEDALIST

Dos pacientes que alcançaram RBC-TI maior ou igual a 8 semanas (58 pacientes) da Semana 1 a 24, 62% (36/58 pacientes) apresentaram mais de 1 episódio de RBC-TI.

Dos pacientes que receberam Luspatercepte, 69 pacientes (45,1%) alcançaram RBC-TI maior ou igual a 8 semanas durante as Semanas de 1-48, comparado ao 12 pacientes (15,8%) que receberam placebo (OR = 5,306; p < 0,0001).

A duração mediana do episódio único mais longo de resposta da RBC-TI entre os respondedores no grupo Luspatercepte foi 30,6 semanas. Entre os pacientes que alcançaram RBC-TI maior ou igual a 8 semanas durante as Semanas de 1 a 48, 39,1% (27/69) dos pacientes do grupo de tratamento com Luspatercepte mantiveram a resposta na última avaliação.

O tratamento com Luspatercepte se mostrou favorável quando comparado ao placebo em todos os subgrupos observados, com análise de pacientes que ficaram Independentes de Transfusão de Sangue (RBC-TI) maior ou igual a 8 semanas, entre as Semanas 1 a 24, incluindo pacientes que apresentam nível de EPO endógena basal elevado (maior ou igual a 200 U/L) e carga de transfusão de sangue elevada (maior ou igual a 4 unidades/8 semanas).

Luspatercepte demonstrou uma melhora da hemoglobina sustentada ou uma redução de, pelo menos, 4 unidades de eritrócitos ao longo de 8 semanas consecutivas [definidas pelo International Working Group (IWG) como a proporção de pacientes que atenderam aos critérios de melhora hematológica sustentada por 56 dias consecutivos (8 semanas) durante o período de tratamento (Semanas 1 a 24) sem transfusões de sangue] em 52,9% dos pacientes em comparação com 11,8% dos pacientes que receberam placebo.

O tratamento com Luspatercepte resultou em uma redução dos níveis médios de ferritina sérica comparado ao placebo entre o período basal à Semana 9-24 (-20,6 vs. +217,6; p nominal=0,0024) e no período da Semana 33-48 (-23,8 vs. +281,5; p nominal=0,0294).

Nos estudos Fase 2 abertos, a segurança e a eficácia de Luspatercepte foram avaliadas em 23 pacientes adultos que apresentam SMD de baixo risco sem sideroblastos em anel, que apresentavam uma carga de transfusão basal mediana de 4 unidades (intervalo: 2-8 unidades) e níveis de EPO medianos de 429 UI/L (intervalo: 0,3-1960 UI/L) com 48% dos pacientes apresentando um nível de eritropoietina acima de 500 UI/L. Desses pacientes, 30,4% (7/23, IC 95%: 13,2 a 52,9) dos pacientes alcançaram RBC-TI ≥8 semanas. A duração mediana da RBC-TI (mín, máx) foi 196 dias (70, 378). O perfil de segurança em pacientes que apresentavam SMD sem sideroblastos em anel foi geralmente compatível com o da população da Fase 3.

Beta-Talassemia

A eficácia e a segurança de Luspatercepte foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (ACE-536-B-THAL-001, NCT02604433, BELIEVE) em pacientes com beta (β) talassemia.

Um total de 336 pacientes com beta-talassemia que necessitavam de transfusões de sangue regulares (6 a 20 unidades de RBC / 24 semanas), sem período livre de transfusão superior a 35 dias, receberam durante este período Luspatercepte (n=224) ou placebo (n=112) 1mg/kg, via subcutânea uma vez a cada 3 semanas. Todos os pacientes foram elegíveis para receber o melhor cuidado de suporte, incluindo transfusões de sangue; agentes quelantes de ferro; uso de antibiótico, terapia antiviral e antifúngica e/ou suporte nutricional, conforme necessário.

O estudo excluiu pacientes que apresentavam hemoglobina S/ β-talassemia ou alfa-talassemia ou que apresentavam dano grave em órgão (doença hepática, doença cardíaca, doença pulmonar e insuficiência renal). Pacientes que apresentavam trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral recente ou uso recente de ESA (agente estimulante da eritropoiese), imunossupressor ou terapia com hidroxiureia também foram excluídos. A idade mediana foi de 30 anos (variação: 18- 66). O estudo foi composto por 42% de pacientes do sexo masculino, 54,2% brancos, 34,8% asiáticos e 0,3% negros ou afro-americanos. A porcentagem de pacientes que reportaram sua raça como “outra” foi 7,7% e a raça não foi coletada ou reportada para 3% dos pacientes.

As Tabelas 3 e 4 resumem as Características Demográficas e da Doença do Paciente no estudo BELIEVE.

Tabela 3: Dados Demográficos Basais do Paciente no estudo BELIEVE

Tabela 4: Características Basais da Doença no estudo BELIEVE

BSC = melhor cuidado de suporte; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia]; Hb = hemoglobina; HbE=hemoglobina E; ITT=intenção de tratar; DP=desvio padrão.
^a A categoria "Ausente" inclui pacientes na população que não apresentaram resultado para o parâmetro listado.

A eficácia foi baseada no desfecho primário de redução da carga de transfusão de sangue (redução de ≥ 33% a partir do período basal) com uma redução de pelo menos 2 unidades da Semana 13 a 24.

Para demonstrar a proporção de pacientes que alcançaram benefício do tratamento com Luspatercepte, a resposta foi avaliada em qualquer intervalo de 12 ou 24 semanas consecutivas.

Uma proporção mais elevada de pacientes no braço Luspatercepte alcançou uma redução maior ou igual a 33% e maior ou igual a 50% nas transfusões de sangue a partir do período basal, quando comparado ao braço placebo para ambos os intervalos de 12 e 24 semanas consecutivas.

Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados de Eficácia no estudo BELIEVE

Como pode ser visto na Tabela 5, é possível observar que há significativamente mais pacientes que alcançaram o desfecho primário no grupo recebendo Luspatercepte em comparação ao grupo placebo (21,4% vs. 4,5%, respectivamente; p <0,0001).

Mais de 65% dos respondedores de Luspatercepte, que alcançaram uma redução da carga de transfusão de pelo menos 33% durante qualquer intervalo de 12 semanas consecutivas, alcançaram 2 ou mais episódios de respostas durante o período de exposição ao tratamento de 64 semanas.

Foi observada uma redução dos níveis de ferritina sérica a partir do período basal até a Semana 48 em pacientes tratados com Luspatercepte quando comparado ao placebo, o que resultou em uma diferença média (regressão linear) de -347,8 μg/L (IC 95%: -516,95, -178,65).

Referências Bibliográficas

Fenaux, P. et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2020;382:140-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1908892.
Cappellini, M.D. et al. A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with TransfusionDependent β-Thalassemia.N Engl J Med 2020;382:1219-31. DOI: 10.1056/NEJMoa1910182.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O luspatercepte é uma proteína de fusão recombinante que se conecta aos ligantes selecionados da superfamília TGF-β. Ao se conectar aos ligantes endógenos específicos (por exemplo, GDF-11 e activina B), luspatercepte inibe a sinalização de Smad2/3, resultando na maturação eritroide por meio da diferenciação de precursores eritroides de estágio tardio (normoblastos) na medula óssea. A sinalização de Smad2/3 é anormalmente elevada em modelos de doença caracterizados por eritropoiese ineficaz, isto é, síndromes mielodisplásicas (SMD) e beta-talassemia e na medula óssea de pacientes que apresentam SMD.

Nos modelos de camundongo de SMD e beta-talassemia, luspatercepte diminuiu a sinalização de Smad2/3, reduziu a hiperplasia eritroide, potencializou a maturação eritroide, aumentou a hemoglobina e aumentou o número de glóbulos vermelhos no sangue. Nos modelos de camundongo de beta-talassemia, luspatercepte também melhorou a qualidade dos eritrócitos, conforme demonstrado pelo aumento de sua vida útil e redução de anomalias morfológicas e hemólise.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito de luspatercepte sobre o intervalo QTc foi avaliado em 638 pacientes que apresentam SMD ou beta-talassemia que foram tratados com doses múltiplas (0,125 a 1,75 mg/kg) de luspatercepte (N = 474) ou placebo (N = 164). No estado de equilíbrio, a C_max média para a dose terapêutica máxima (1,75 mg/kg), o limite superior do IC 90% bicaudal para a diferença média na alteração do QTc a partir do período basal entre luspatercepte e placebo foi inferior a 10 ms.

Portanto, luspatercepte não prolonga o intervalo QTc em doses terapêuticas.

Resposta da Hemoglobina

O aumento da hemoglobina nos pacientes tratados com luspatercepte foi evidente no período de 7 dias do início da terapia e foi correlacionado temporalmente com o tempo de C_max de luspatercepte.

O aumento mais pronunciado da Hgb foi observado após a primeira dose, com aumentos adicionais nas doses subsequentes para esquema de administração 3 em 3 semanas. Em doses terapêuticas (0,6 – 1,75 mg/kg), o tempo para a Hgb aumentada retornar ao seu valor basal pareceu ser, de aproximadamente, 6 a 8 semanas a partir da última dose.

O aumento da exposição sérica de luspatercepte (AUC) foi associado a um aumento maior da Hgb em pacientes que apresentam SMD ou beta-talassemia.

Propriedades farmacocinéticas

O aumento da C_max e da AUC de luspatercepte sérico é aproximadamente proporcional aos aumentos da dose de 0,125 a 1,75 mg/kg. A variabilidade interindividual na AUC foi 38% para os pacientes que apresentavam SMD e 36% para os pacientes que apresentavam beta-talassemia. Quando administrado a cada três semanas, a concentração sérica de Luspatercepte alcança o estado de equilíbrio após 3 doses, com uma taxa de acúmulo de aproximadamente 1,5.

Absorção

Em voluntários saudáveis e pacientes, luspatercepte foi absorvido lentamente após a administração SC, com a C_max sérica observada em aproximadamente 7 dias após a dose entre todos os intervalos de doses, SMD (0,125-1,75 mg/kg) e beta-talassemia (0,2-1,25 mg/kg). A análise da farmacocinética populacional sugere que a absorção de luspatercepte na circulação é linear no intervalo de doses estudadas e a absorção não é significativamente afetada pela localização da administração via SC (parte superior do braço, coxa ou abdômen).

A biodisponibilidade absoluta de luspatercepte após a administração SC não foi avaliada em humanos.

Distribuição

Nas doses recomendadas, o volume de distribuição aparente médio foi 9,68 L para os pacientes que apresentam SMD e 7,08 L para os pacientes que apresentam beta-talassemia.

O pequeno volume de distribuição indica que luspatercepte está confinado principalmente nos fluidos extracelulares, compatível com sua grande massa molecular.

Metabolismo

Não foram realizados estudos de metabolismo. É esperado que luspatercepte seja catabolizado em aminoácidos pelo processo geral de degradação proteica.

Excreção e Eliminação

Não foram realizados estudos de excreção. Não se espera que luspatercepte seja excretado na urina devido à sua grande massa molecular, que está acima do limiar de exclusão de tamanho da filtração glomerular.

Nas doses recomendadas, o clearance aparente total médio foi 0,516 L/dia para os pacientes que apresentam SMD e 0,437 L/dia para os pacientes que apresentam beta-talassemia. O clearance foi independente da dose ou do tempo. O tempo médio de meia-vida foi aproximadamente 13 dias para os pacientes que apresentam SMD e 11 dias para os pacientes que apresentam beta-talassemia.

Farmacocinética em Crianças

A farmacocinética de luspatercepte em crianças não foi avaliada.

Farmacocinética em Idosos

A análise da farmacocinética populacional para luspatercepte incluía pacientes com idades variando de 18 a 95 anos de idade, com uma idade mediana de 72 anos para os pacientes que apresentam SMD e 32 anos para os pacientes que apresentam beta-talassemia. Não foi encontrada diferença clinicamente significativa na C_max e na AUC no estado de equilíbrio médio entre os grupos etários (<65, 65-74 e ≥ 75 anos para SMD; 18-23, 24-31, 32-41 e 42-66 anos para beta-talassemia).

Farmacocinética na Insuficiência Renal

A análise da farmacocinética populacional para luspatercepte incluía pacientes que apresentavam função renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²; n = 315), insuficiência renal leve (eGFR 60 a 89 mL/min/1,73 m²; n=171) ou insuficiência renal moderada (eGFR 30 a 59 mL/min/1,73 m2; n=59). Não foi encontrada diferença clinicamente significativa na Cmax e na AUC no estado de equilíbrio médio entre os grupos de função renal.

Os dados farmacocinéticos não estão disponíveis para os pacientes que apresentam insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) ou doença renal em estágio terminal.

Farmacocinética no Comprometimento Hepático

A análise da farmacocinética populacional para luspatercepte incluía pacientes que apresentavam função hepática normal (bilirrubina [BIL] total, alanina transaminase [ALT] e aspartato transaminase [AST] ≤ limite superior da normalidade [LSN]; n = 207), comprometimento hepático leve (BIL > 1 – 1,5 x LSN ou ALT ou AST > LSN; n=160), comprometimento hepático moderado (BIL > 1,5 – 3 x LSN, qualquer ALT ou AST; n=138) ou comprometimento hepático grave (BIL > 3 x LSN , qualquer ALT ou AST; n = 40), conforme definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG). Não foram observados efeitos das categorias de função hepática do NCI-ODWG, enzimas hepáticas elevadas (ALT ou AST, até 3 x LSN) e bilirrubina total elevada (4 – 246 μmol/L) sobre o clearance de luspatercepte.

Não foi encontrada diferença clinicamente significativa na C_max e na AUC no estado de equilíbrio médio entre os grupos de função hepática.

Os dados farmacocinéticos são insuficientes para os pacientes que apresentam enzimas hepáticas (ALT ou AST) ≥ 3 x LSN.

Outros Fatores Intrínsecos

O sexo e a raça (asiática vs. branca) não têm efeito clinicamente significativo sobre a exposição sérica (AUC) ou sobre o clearance de luspatercepte.

As seguintes características basais da doença não tiveram efeito clinicamente significativo sobre o clearance de luspatercepte:

• Nível de eritropoietina sérica, carga de transfusão de sangue (RBC), SMD com sideroblastos em anel, genótipo da beta-talassemia (β0/β0 vs. não β0/β0) e esplenectomia.

O peso corporal crescente aumentou o volume de distribuição e o clearance de luspatercepte, apoiando o esquema de administração com base no peso corporal.

Dados de segurança pré-clínica

Como nos seres humanos, foram observados aumentos no número de glóbulos vermelhos, hemoglobina e hematócrito em animais que receberam luspatercepte. Foi observada toxicidade renal em ratos e macacos após doses repetidas de luspatercepte. Não há evidência de malformações fetais, imunotoxicidade ou irritação dérmica.

Toxicidade de Dose Única e Repetida

Após a administração repetida de luspatercepte em ratos, as toxicidades incluíam glomerulonefrite membranoproliferativa, congestão, necrose e/ou mineralização das glândulas adrenais, vacuolização e necrose hepatocelular e mineralização do estômago glandular. Também foi observada glomerulonefrite membranoproliferativa em macacos. A toxicidade adicional em macacos incluía degeneração vascular e infiltrados inflamatórios no plexo coroide.

Para o estudo de toxicidade de 6 meses, o estudo de duração mais longa em macacos, o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi 0,3 mg/kg (0,3 vezes a exposição clínica em 1,75 mg/kg de 3 em 3 semanas).

Não foi identificado um NOAEL em ratos e o nível de efeito adverso mais baixo observado (LOAEL) no estudo de 3 meses em ratos foi 1 mg/kg (0,9 vezes a exposição clínica em 1,75 mg/kg de 3 em 3 semanas).

Fertilidade e Desenvolvimento Embrionário Inicial

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos, luspatercepte foi administrado a fêmeas antes do acasalamento e durante a gestação inicial. Houve reduções significativas no número médio de corpos lúteos, implantações e embriões viáveis em exposições semelhantes à exposição clínica. Os efeitos sobre a fertilidade em ratas fêmeas foram reversíveis após um período de recuperação de 14 semanas.

Estes efeitos não foram observados quando a exposição nos animais foi de 1,5 vez a exposição clínica. A administração de luspatercepte em ratos machos em doses superiores à dose humana mais elevada atualmente recomendada não teve efeito adverso sobre os órgãos reprodutores masculinos ou sobre sua capacidade de acasalar e produzir embriões viáveis. A dose mais elevada testada em ratos machos produziu uma exposição de aproximadamente 7 vezes a exposição clínica.

Desenvolvimento Embriofetal

Não foram observadas malformações fetais em ratos ou coelhos tratados com luspatercepte.

Foram realizados estudos de toxicologia no desenvolvimento embriofetal (estudos de determinação de intervalo e definitivos) em ratas Sprague Dawley e coelhas Brancas da Nova Zelândia prenhes.

Nos estudos definitivos, doses de até 30 mg/kg ou 40 mg/kg semanalmente foram administradas duas vezes durante o período de organogênese. O luspatercepte foi um tóxico seletivo para o desenvolvimento (mãe não afetada; feto afetado) nos ratos e tóxico materno para o desenvolvimento fetal (coelha e feto afetados) nos coelhos. Os efeitos em ambas as espécies incluíam reduções nos números de fetos vivos e pesos corporais fetais e aumentos nas reabsorções, perda pós-implantação e variações esqueléticas.

Em ambas as espécies, 5 mg/kg foi o NOAEL, correspondendo a uma AUC0-336h estimada de 12332 μg∙h/mL em ratos e 24840 μg∙h/mL em coelhos, aproximadamente, 2,7 e 5,5 vezes maior, respectivamente, que a AUC_0-336h clínica estimada em 1,75 mg/kg a cada três semanas.

Desenvolvimento Pré e Pós-natal

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, com doses de 3, 10 ou 30 mg/kg administradas uma vez a cada 2 semanas desde o DG 6 até o dia pós-natal (DPN) 20, os achados adversos em todas as doses consistiram em pesos corporais mais baixos dos filhotes F1 em ambos os sexos ao nascimento, durante a lactação e pós-desmame (DPN 28); pesos corporais inferiores durante o período pré-acasalamento inicial (Semana 1 e 2) nas fêmeas F1 (adversos apenas em 30 mg/kg/dose) e pesos corporais inferiores em machos F1 durante os períodos de pré-acasalamento, pareamento e pós-acasalamento e achados microscópicos renais (glomerulonefrite membranoproliferativa mínima, atrofia/hipoplasia tubular mínima a leve e/ou ectasia vascular mínima a leve ocasionalmente associada à hemorragia) nos filhotes F1. Achados adicionais e não adversos incluíam maturação sexual masculina atrasada em 10 e 30 mg/kg/dose. O atraso no crescimento e os achados adversos renais, na geração F1, impediram a determinação de um NOAEL para a toxicidade geral de F1. No entanto, não houve efeito sobre os índices comportamentais, a fertilidade ou os parâmetros reprodutivos em qualquer dose em qualquer sexo; portanto, o NOAEL para as avaliações comportamentais, de fertilidade e de função reprodutiva nos animais F1 foi considerado 30 mg/kg/dose.

Toxicidade Juvenil

Foram observadas doenças malignas hematológicas em 3 dos 168 ratos examinados no estudo de toxicidade juvenil definitivo. A ocorrência desses tumores em animais jovens é incomum e tem relação incerta com o tratamento com luspatercepte. Na dose de 10 mg/kg, na qual os tumores foram observados, a exposição representa um múltiplo de exposição de aproximadamente 4 vezes a exposição estimada em uma dose clínica de 1,75 mg/kg a cada 3 semanas.

Não foram observadas outras lesões proliferativas ou pré-neoplásicas, atribuíveis a luspatercepte, em nenhuma das espécies em outros estudos de segurança não clínica realizados com luspatercepte, incluindo o estudo de 6 meses em macacos.

Um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi determinado neste estudo e a exposição na dose mais baixa é menor que a exposição clínica estimada.

Reblozyl® (luspatercepte), pó liofilizado para solução injetável, deve ser armazenado sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC. Não Congelar.

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Propriedades organolépticas e físicas

Reblozyl® (luspatercepte) após reconstituição é uma solução incolor a levemente amarelada, transparente à parcialmente opalescente e livre de material particulado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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