Bula do Saphnelo

Saphnelo^® é indicado para pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) moderado a grave, positivo para autoanticorpos, em adição à terapia padrão.

O lúpus é uma doença em que o sistema imunológico (o sistema que combate as infecções) ataca as suas próprias células e tecidos, causando inflamação e danos aos órgãos. Pode afetar quase todos os órgãos do corpo, incluindo pele, articulações, rins, cérebro e outros órgãos, e pode causar dor, erupções cutâneas (lesões avermelhadas na pele), fadiga, inchaço nas articulações e febre.

Saphnelo^® é um medicamento que contém a substância ativa anifrolumabe, um anticorpo monoclonal (tipo de proteína especializada) que bloqueia a ação de um grupo de proteínas denominadas interferon do tipo I (IFN). Os interferons tipo I são encontrados em níveis elevados em pessoas com lúpus, e bloqueá-los pode reduzir a inflamação em seu corpo, que causa os sinais e sintomas do lúpus.

Saphnelo^® pode ajudar a reduzir a atividade do lúpus e o número de crises provocadas pela doença. Se você estiver tomando medicamentos chamados ‘corticosteroides orais’, o uso de Saphnelo^® também pode permitir que seu médico reduza sua dose diária de corticosteroides orais necessária para ajudar a controlar o lúpus.

Você não deve usar Saphnelo^® se for alérgico ao anifrolumabe ou a qualquer um dos componentes deste medicamento. Consulte seu médico se você acha, ou não tem certeza, que isso se aplica a você.

Saphnelo^® deverá ser administrado em você por um profissional de saúde por infusão intravenosa (gotejamento) durante um período de 30 minutos, a cada 4 semanas. A dose recomendada é de 300 mg.

Interrupção do tratamento

O seu médico decidirá se você precisa interromper o uso de Saphnelo^®.

Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você faltar a uma sessão ou consulta para receber Saphnelo^®, contate o seu médico assim que possível para remarcar a sua consulta.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico antes ou durante o tratamento com Saphnelo^® se:

• Achar que teve uma reação alérgica a este medicamento em qualquer momento;
• Estiver com infecção ou com sintomas de infecção;
• Tiver uma infecção de longa duração (crônica) ou uma infecção recorrente;
• Sua condição de lúpus afetar os seus rins ou o seu sistema nervoso;
• Tem ou teve câncer;
• Foi vacinado recentemente ou planeja tomar uma vacina. Você não deve tomar certos tipos de vacinas durante o uso de Saphnelo^® ;
• Estiver usando outro medicamento biológico (por exemplo, belimumabe para sua condição de lúpus).

Se você não tem a certeza de alguma das situações anteriores, fale com o seu médico antes de você receber Saphnelo^® .

Esteja atento a reações alérgicas e infecções

Saphnelo^® pode causar reações alérgicas graves. Você também pode estar sob um maior risco de contrair infecções durante o tratamento com Saphnelo^®, incluindo infecção das vias aéreas e herpes zoster (lesões avermelhadas na pele podendo ser acompanhadas de dor ou queimação).

Fique atento a sinais destas condições durante o tratamento com Saphnelo^®:

• Sinais de reações alérgicas, incluindo reações alérgicas graves (anafilaxia) podem incluir inchaço da face, língua ou boca e/ou dificuldades respiratórias, desmaios, tonturas, sensação de vertigem (devido à queda na pressão arterial). Procure atendimento médico imediatamente se você achar que pode estar tendo uma reação alérgica.
• Sinais de infecções podem incluir febre ou sintomas semelhantes aos da gripe; dores musculares; tosse; falta de ar; ardor ao urinar ou urinar com mais frequência do que o normal; diarreia ou dor de estômago; herpes zoster (lesões vermelhas na pele que podem causar dor e ardor). Informe o seu médico o mais rápido possível se notar qualquer sinal que indique uma possível infecção.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É pouco provável que Saphnelo^® afete a sua capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez

Antes de iniciar o tratamento com Saphnelo^® , informe o seu médico se estiver grávida ou se achar que pode estar grávida. O seu médico decidirá se você pode receber Saphnelo^®.

Fale com o seu médico se você planeja engravidar durante o tratamento com Saphnelo^® . Não se sabe se o Saphnelo^® pode prejudicar o seu feto.

Se você engravidar durante o tratamento com Saphnelo^® , informe o seu médico. Ele irá discutir com você a necessidade de interrupção do tratamento com Saphnelo^® .

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Amamentação

Antes de iniciar o tratamento com Saphnelo^® , informe o seu médico se você estiver amamentando.

Não se sabe se Saphnelo^® pode passar e estar presente no leite materno. O seu médico irá discutir com você a necessidade de interrupção do tratamento com Saphnelo^® enquanto estiver amamentando, ou a necessidade de interrupção da amamentação.

Crianças e adolescentes

Saphnelo^® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

Como todos os medicamentos, Saphnelo^® pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham.

Reações alérgicas graves

Saphnelo^® pode causar reação à infusão (aplicação do medicamento via gotejamento na veia) ou reação alérgica (hipersensibilidade). Na maioria dos casos, essas reações são leves, mas ocasionalmente a reação pode ser grave, como anafilaxia (reação incomum, afetando 1 em 100 pessoas).

Informe imediatamente o seu médico ou vá ao serviço de emergência do hospital mais próximo se tiver algum dos seguintes sintomas de uma reação alérgica grave (anafilaxia):

• Inchaço do rosto, língua ou boca;
• Dificuldades respiratórias;
• Desmaios, tonturas, sensação de vertigem (devido à queda na pressão arterial).

Outras reações adversas

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções das vias aéreas superiores (incluindo infecções de nariz ou garganta, dor de garganta e resfriado); bronquite (infecção nas vias aéreas inferiores).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções das vias aéreas; herpes zoster (lesões avermelhadas podendo ser acompanhadas de dor ou queimação); hipersensibilidade (reações alérgicas); reações relacionas à infusão venosa (aplicação do medicamento na veia), que podem ocorrer no momento da infusão ou pouco depois, os sintomas podem incluir dor de cabeça, sensação de enjoo (náuseas), enjoo (vômitos), sensação de cansaço ou fraqueza (fadiga) e tonturas.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reação alérgica grave, cujos sintomas podem incluir: inchaço do rosto, língua ou boca, dificuldades respiratórias, desmaios, tonturas, sensação de vertigem devido à queda na pressão arterial).

Se notar quaisquer reações adversas não mencionadas nesta bula, informe o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão de 300 mg/2 mL (150 mg/mL)

Embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,0 mL da solução.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada mL da solução para diluição para infusão de contém:

• 150 mg de anifrolumabe.
• Cada frasco-ampola de 2mL contém: 300 mg de anifrolumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, cloridato de lisina, trealose di-hidratada, polissorbato 80, água para injetáveis.

Não há tratamento específico para uma superdose de anifrolumabe. Se ocorrer superdose, o paciente deve ser tratado com medidas de suporte e monitoramento adequado, conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A segurança e a eficácia de Anifrolumabe foram avaliadas em três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo com duração de 52 semanas - Estudo 1 (MUSE), Estudo 2 (TULIP 1) e Estudo 3 (TULIP 2). Os pacientes foram diagnosticados com LES de acordo com os critérios de classificação do American College of Rheumatology (revisados em 1997).

Todos os pacientes eram ≥ 18 anos de idade e apresentavam doença moderada a grave, com uma pontuação no Índice de Atividade do LES 2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 - SLEDAI-2K) ≥ 6 pontos, nível de acometimento de órgãos com base na avaliação pelo British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) e uma pontuação de Avaliação Global do Médico (Physician’s Global Assessment - PGA) ≥ 1, independentemente de na linha de base receberem terapia padrão para LES consistindo de uma ou qualquer combinação de corticosteroides orais (OCS), medicamentos antimaláricos e/ou imunossupressores. Os pacientes continuaram a receber a sua terapia para LES existente em doses estáveis durante os estudos clínicos, com exceção de OCS (prednisona ou equivalente), cuja redução gradual era um componente do protocolo do estudo. Os pacientes que tinham nefrite lúpica ativa grave e pacientes com lúpus do sistema nervoso central ativo grave foram excluídos. O uso de outros agentes biológicos e ciclofosfamida não foi permitido durante os estudos clínicos; pacientes recebendo outras terapias biológicas deveriam concluir o período de descontinuação (wash-out) de pelo menos 5 meias-vidas antes da inclusão. Todos os três estudos foram realizados na América do Norte, Europa, América do Sul e Ásia. Os pacientes receberam anifrolumabe ou placebo, administrado por infusão IV, a cada 4 semanas.

Fase II

No Estudo 1 (MUSE - NCT01438489), 305 pacientes foram randomizados (1:1:1) e receberam anifrolumabe 300 mg ou 1000 mg ou placebo. O desfecho primário foi uma avaliação combinada do Índice de Resposta ao LES - SLE Responder Index (SRI-4, um desfecho composto) e a redução sustentada de OCS (< 10 mg/dia e uma dose de OCS ≤ na semana 1, sustentada por 12 semanas) medida na Semana 24; uma proporção significantemente maior de pacientes tratados com anifrolumabe 300 mg atingiu resposta SRI-4 e redução sustentada de OCS (34,3% no grupo anifrolumabe vs. 17,6% no grupo placebo). A análise pré-especificada de atividade da doença medida pelo British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment (BICLA) foi 53,5% para anifrolumabe e 25,1% para placebo na Semana 52. O modelo de dose-resposta e perfil de benefício-risco suportou a avaliação da dose de 300 mg nos estudos subsequentes; a dose de 1000 mg não é recomendada.

Fase III

Os Estudos 2 e 3 tiveram desenho similares: o desfecho primário foi a melhora na atividade da doença avaliada na Semana 52, medida por SRI-4 e BICLA, respectivamente. Os desfechos secundários de eficácia comuns incluídos em ambos estudos foram a taxa de resposta no subgrupo com alta assinatura de interferon- (usando a medida do desfecho primário), manutenção da redução de OCS, melhora na atividade de LES cutânea pelo Índice de Gravidade e Área de Doença no Lúpus Eritematoso Cutâneo (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index - CLASI) e taxa anualizada de exacerbações. Uma avaliação de melhora na atividade em articulações foi incluída como um desfecho secundário no Estudo 3. Ambos os estudos avaliaram a eficácia de anifrolumabe 300 mg versus placebo; a dose de anifrolumabe 150 mg também foi avaliada para a dose-resposta no Estudo 2.

Os dados demográficos foram em geral similares em ambos os estudos; nestes estudos, 92% e 93% eram mulheres, 71% e 60% eram brancos, 14% e 12% eram negros/afrodescendentes e 5% e 17% eram asiáticos, respectivamente. Em ambos estudos, 72% dos pacientes tiveram atividade da doença alta (SLEDAI-2K pontuação ≥ 10). Nos Estudos 2 e 3, respectivamente, 47% e 49% tiveram doença grave (BILAG-A) em pelo menos 1 sistema de órgãos e 46% e 47% dos pacientes tiveram doença moderada (BILAG-B) em pelo menos 2 sistemas de órgãos. Os sistemas de órgãos mais comumente afetados (BILAG-A ou B na linha de base) foram sistemas mucocutâneo (Estudo 2: 87%, Estudo 3: 85%) e musculoesquelético (Estudo 2: 89%, Estudo 3: 88%); 7,4% e 8,8% dos pacientes tiveram manifestações cardiorrespiratórias e 7,9% e 7,5% manifestações renais na linha de base, nos Estudos 2 e 3, respectivamente.

Nos Estudos 2 e 3, 90% dos pacientes (em ambos estudos) foram soropositivos para anticorpos antinucleares (ANA) e 45% e 44% para anticorpos anti–DNA de fita dupla (anti–double-stranded DNA - anti-dsDNA); 34% e 40% dos pacientes tiveram C3 baixo e 21% e 26% tiveram C4 baixo.

Os pacientes foram testados prospectivamente para super expressão de quatro genes induzíveis por interferon tipo I nas amostras de sangue total em um laboratório central usando um método baseado em reação em cadeia de polimerase (polymerase chain reaction - PCR) (QIAGEN therascreen^® IFIGx RGQ RT-PCR). Em ambos estudos, a maioria dos pacientes foi classificada como com alta assinatura para interferon (interferon gene signature test-high) na linha de base (Estudo 2: 82%, Estudo 3: 83%).

Na linha de base, os medicamentos da terapia padrão concomitante incluíram corticosteroide oral (Estudo 2: 83%, Estudo 3: 81%), antimaláricos (Estudo 2: 73%, Estudo 3: 70%) e imunossupressores (Estudo 2: 47%, Estudo 3: 48%; incluindo azatioprina, metotrexato, micofenolato e mizoribina). Para aqueles pacientes recebendo OCS (prednisona ou equivalente) no basal, a dose média diária foi 12,3 mg no Estudo 2 e 10,7 mg no Estudo 3. Durante as Semanas 8-40, pacientes em uso de OCS na linha de base ≥ 10 mg/dia deveriam ter a dose reduzida para ≤ 7,5 mg/dia, a menos que houvesse piora da atividade da doença.

A randomização foi estratificada por atividade da doença (pontuação SLEDAI-2K na linha de base, < 10 vs. ≥ 10 pontos), dose de OCS no Dia 1 (< 10 mg/dia vs. ≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) e resultados do teste de assinatura para interferon (alto vs. baixo).

Estudo 2 (TULIP-1 - NCT02446912)

No Estudo 2, 457 pacientes foram randomizados (1:2:2) e receberam anifrolumabe 150 mg ou 300 mg ou placebo.

O desfecho primário, resposta SRI-4, foi definido pelo atingimento de cada um dos seguintes critérios na Semana 52 em comparação com o basal:

• Redução em relação a linha de base de ≥ 4 pontos no SLEDAI-2K;
• Nenhum novo sistema de órgão afetado, conforme definido por 1 ou mais itens BILAG-A ou 2 ou mais itens BILAG-B em comparação com a linha de base;
  • Sem piora em relação à linha de base na atividade do lúpus do sujeito de pesquisa, definida por um aumento ≥ 0,30 pontos em escala visual análoga (visual analogue scale - VAS) do PGA de 3 pontos;
  • Sem descontinuação de tratamento;
  • Sem uso de medicamentos restritos além dos limites permitidos pelo protocolo do estudo.

Para o desfecho primário (SRI-4 na Semana 52), o tratamento com anifrolumabe não resultou em melhora estatisticamente significativa em comparação com placebo (valor de p=0,455). Os desfechos secundários não foram formalmente testados; no entanto, melhoras clinicamente significativas na resposta BICLA, redução de dose de OCS sustentada, resposta CLASI, taxa de exacerbação e resposta de articulação foram observados para pacientes recebendo anifrolumabe 300 mg em comparação com aqueles recebendo placebo. A taxa de responsivos BICLA foi 47,1% (85/180) para anifrolumabe 300 mg versus 30,2% (55/184) para placebo (diferença de 17,0%, IC 95% 7,2, 26,8, valor de p nominal < 0,001). Não houve padrão consistente de eficácia entre os desfechos ou ao longo do tempo em pacientes recebendo 150 mg de anifrolumabe. A dose de 150 mg não é recomendada.

Estudo 3 (TULIP-2 - NCT02446899)

No Estudo 3, 362 pacientes foram randomizados (1:1) e receberam anifrolumabe 300 mg ou placebo.

O desfecho primário, resposta BICLA na Semana 52, foi definido como melhora em relação à linha de base em todos os domínios referentes aos órgãos com atividade moderada ou grave:

• Redução de todos os BILAG-A na linha de base para B/C/D e BILAG-B na linha de base para C/D e sem piora do BILAG em outros sistemas de órgãos, conforme definido por ≥ 1 BILAG-A novo ou ≥ 2 BILAG-B novos;
• Sem piora em relação à linha de base no SLEDAI-2K, em que a piora é definida como um aumento em relação à linha de base de > 0 pontos no SLEDAI-2K;
• Sem piora em relação à linha de base na atividade do lúpus do sujeito de pesquisa, em que a piora é definida por um aumento ≥ 0,30 pontos em uma VAS do PGA de 3 pontos;
• Sem descontinuação de tratamento;
• Sem uso de medicamentos restritos além dos limites permitidos pelo protocolo do estudo.

O desfecho primário foi atingido; anifrolumabe 300 mg demonstra eficácia estatística e clinicamente significativa na atividade geral da doença em comparação com placebo. Melhoras maiores em todos os componentes do desfecho composto de BICLA foram observadas para anifrolumabe em comparação com placebo (Tabela 1).

Tabela 1. Estudo 3:Taxa de resposta BICLA na Semana 52

-	Anifrolumabe 300mg (N=180)	Placebo (N=182)
Taxa de resposta BICLA
Responsivos, n (%)	86 (47,8)	57 (31,5)
Diferença nas Taxas de Resposta (IC 95%)	16,3% (6,3, 26,3)
Valor de p (bilateral)	0,0013
Componentes da resposta BICLA
Melhora BILAG, n (%) †	88 (48,9)	59 (32,4)
Sem piora no SLEDAI-2K, n (%) †	122 (67,8)	94 (51,6)
Sem piora no PGA, n (%) †	122 (67,8)	95 (52,2)
Sem descontinuação de tratamento, n (%)	153 (85,0)	130 (71,4)
Sem uso de medicamentos restritos além dos limites permitidos pelo protocolo do estudo, n (%)	144 (80,0)	123 (67,6)

Todos os pacientes receberam terapia padrão.
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment.
BILAG: British Isles Lupus Assessment Group.
PGA: Avaliação Global do Médico.
SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000.
^† Pacientes que descontinuaram o tratamento ou usaram medicamentos restritos além dos limites permitido pelo protocolo do Estudo são considerados como não responsivos.

As diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta BICLA foram observadas a partir da Semana 8 e foram mantidas até a Semana 52 (Figura 1).

Figura 1. Estudo 3: Proporção de responsivos BICLA por visita

O tratamento com anifrolumabe reduziu o tempo até a primeira visita na qual a resposta BICLA foi obtida e subsequente mantida até, e incluindo, a Semana 52. Em qualquer momento durante o estudo, pacientes tratados com anifrolumabe tiveram uma probabilidade 55% maior de atingir uma resposta BICLA sustentada, em relação aos pacientes recebendo placebo (razão de risco = 1,55, IC 95% 1,11; 2,18). A separação entre os braços de tratamento começou aproximadamente na Semana 4 (Figura 2).

Figura 2. Estudo 3: Curva de Kaplan-Meier para tempo para resposta BICLA sustentada até Semana 52

Pacientes sem uma resposta BICLA sustentada até a Semana 52 foram censurados ou na data da descontinuação do tratamento ou na Semana 52, o que houver ocorrido primeiro.

O efeito do tratamento de anifrolumabe em relação ao placebo foi consistente entre os subgrupos (por idade, gênero, raça, etnia, intensidade da doença [SLEDAI-2K na linha de base] e uso de OCS na linha de base).

A análise pré-especificada de atividade da doença medida por SRI-4 foi consistente com a resposta medida por BICLA (taxa de responsivos SRI-4; anifrolumabe 55,5% vs. placebo 37,3%; diferença de 18,2% [IC 95% 8,1, 28,3]).

Efeito no tratamento concomitante com esteroides

Nos 47% dos pacientes com um uso de OCS na linha de base ≥ 10 mg/dia, anifrolumabe demonstrou uma redução estatística e clinicamente significativa no uso de OCS, de pelo menos 25% para ≤ 7,5 mg/dia na Semana 40 mantida até a Semana 52 (valor de p=0,004); 51,5% (45/87) dos pacientes no grupo anifrolumabe versus 30,2% (25/83) no placebo atingiram esse nível de redução de esteroide (diferença de 21,2% [IC 95% 6,8; 35,7]). Em pacientes com o uso de OCS na linha de base ≥ 10 mg/dia, a dose cumulativa de OCS foi menor em pacientes tratados com anifrolumabe em comparação com placebo. A mediana (min, max) da dose cumulativa de OCS na Semana 52 foi 3197 mg (309, 13265) no grupo anifrolumabe em comparação com 3640 mg (1745, 10920) no grupo placebo.

Efeito na atividade de LES cutânea

Em pacientes com doença cutânea moderada a grave na linha de base (pontuação de atividade CLASI ≥ 10; n=89), anifrolumabe demonstrou melhoras estatística e clinicamente significativas na atividade de lúpus cutâneo (resposta CLASI definida como redução de pelo menos 50% na pontuação de atividade CLASI em comparação com basal) na Semana 12 (taxa de responsivos 49,0% [24/49] e 25,0% [10/40] para o grupo anifrolumabe e placebo, respectivamente; diferença observada de 24,0% [IC 95% 4,3; 43,6], valor de p=0,017). Em comparação com placebo, o benefício do tratamento de anifrolumabe foi mantido até a Semana 52. Em qualquer momento durante o estudo, pacientes tratados com anifrolumabe tiveram uma probabilidade 55% maior de atingir uma resposta CLASI sustentada (definida como uma resposta CLASI obtida em qualquer momento durante o estudo e subsequentemente sustentada em todos as visitas até a Semana 52), em relação aos pacientes recebendo placebo (razão de risco=1,55, IC 95% 0,87; 2,85).

Efeito nas manifestações de LES

A manifestação da doença foi definida como atividade da doença grave (BILAG-A) em um ou mais sistemas de órgão novos ou atividade de doença moderada (BILAG-B) em 2 ou mais sistemas de órgãos novos em comparação com a visita anterior. No Estudo 3, 68,9% [124/180] dos pacientes recebendo anifrolumabe não apresentaram manifestações de LES em comparação com 57,7% [105/182] dos pacientes recebendo placebo, durante o período de tratamento de 52 semanas. O tratamento com anifrolumabe levou a uma redução clinicamente significativa de 33% na taxa anual de manifestações versus placebo (taxa anual de 0,43 e 0,64 para o grupo anifrolumabe e placebo, respectivamente; razão da taxa 0,67 [IC 95% 0,48, 0,94], valor de p=0,020); essa diferença não foi estatisticamente significativa após ajuste para comparações múltiplas.

O tempo para primeira manifestação foi maior no grupo anifrolumabe, em qualquer momento durante o estudo e os pacientes tiveram um risco 35% menor de apresentar uma primeira manifestação em relação a pacientes recebendo placebo (razão de risco=0,65; IC 95% 0,46, 0,91).

Efeito na atividade de articulações

Na linha de base, 44% dos pacientes tinham ≥ 6 articulações edemaciadas e ≥ 6 articulações sensíveis. A resposta foi definida como melhora ≥ 50% na contagem de articulações edemaciadas/sensíveis na Semana 52. Não houve diferença notável na resposta das articulações entre os grupos de tratamento (taxa de resposta de 42,2% [30/71] e 37,5% [34/90] para o grupo anifrolumabe e placebo, diferença observada 4,7% [IC 95% -10,6, 20,0], valor de p= 0,547).

Resultados relacionados com a saúde

A proporção de pacientes que relataram melhora na fadiga, conforme medido pela taxa de responsivos FACIT-F (melhora em relação à linha de base na Semana 52 > 3 pontos), foi 33,2% para anifrolumabe e 24,7% para placebo (diferença de 8,5%, IC 95% -0,9, 17,9).

Referências Bibliográficas

Estudo MUSE (Estudo 1 - NCT01438489): Furie R, et al. CD1013 Study Investigators. Anifrolumab, an Anti-Interferon-α Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):376-386.
Estudo TULIP-1 (Estudo 2 – NCT02446912): Furie R, et al. Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2019;1(4):208- 219.
Estudo TULIP-2 (Estudo 3 – NCT02446899): Morand EF, et al. TULIP-2 Trial Investigators. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Anifrolumabe é um anticorpo monoclonal de cadeia kappa do tipo imunoglobulina G1 humana, que se liga à subunidade 1 do receptor interferon tipo I (IFNAR1) com alta especificidade e afinidade. Essa ligação inibe a sinalização de IFN tipo I bloqueando assim a atividade biológica dos IFNs tipo I. O anifrolumabe também induz a internalização de IFNAR1, reduzindo assim os níveis de IFNAR1 na superfície celular disponíveis para a fabricação do receptor. O bloqueio do receptor mediado pela sinalização de IFN tipo I inibe a expressão genética responsiva de IFN, bem como diminui os processos inflamatórios e imunológicos. A inibição de IFN tipo I bloqueia a diferenciação de plasmócitos e normaliza os subconjuntos periféricos de célula T, restaurando o equilíbrio entre imunidade adaptativa e inata que está desregulada em diversos distúrbios autoimunes.

Os IFNs tipo I desempenham um papel importante na patogênese de LES. A maioria dos pacientes adultos com LES (aproximadamente 60-80%) expressa níveis elevados de genes induzíveis de IFN tipo I, que são associados com o aumento da atividade e gravidade da doença.

Propriedades Farmacodinâmicas

Em pacientes adultos com LES, a administração de anifrolumabe em doses ≥ 300 mg, via infusão IV a cada 4 semanas demonstrou neutralização consistente (≥ 80%) na assinatura farmacodinâmica (PD) sanguínea de interferon tipo I de 21 genes. Essa supressão ocorreu a partir de 4 semanas após o tratamento e foi ou mantida ou ainda mais suprimida ao longo do período de tratamento de 52 semanas. O anifrolumabe 150 mg IV demonstrou supressão < 20% da assinatura gênica em pontos de tempo iniciais, que atingiu um máximo de < 60% no final do período de tratamento.

A neutralização (≥ 70%) da assinatura farmacodinâmica de IFN tipo I também foi observada no tecido cutâneo, conforme demonstrado no estudo de Fase I em pacientes com escleroderma (anifrolumabe ≥1.0 mg/kg).

Após a descontinuação de anifrolumabe no final do período de tratamento de 52 semanas nos estudos clínicos com LES, a assinatura farmacodinâmica do IFN tipo I nas amostras de sangue retornaram aos níveis basais dentro de 8 a 12 semanas.

Nos estudos de Fase III em pacientes com LES positivos para anticorpos anti-dsDNA na linha de base, o tratamento com anifrolumabe 300 mg levou a reduções numéricas nos anticorpos anti-dsDNA ao longo do tempo (mediana da alteração em relação à linha de base na Semana 52: -14,82 U/mL no grupo anifrolumabe vs. -5,37 U/mL no grupo placebo). Na Semana 52, 7,8% (13/167) dos pacientes tratados com anifrolumabe e 5,8% (9/155) dos pacientes recebendo placebo tinham convertido para anti-dsDNA negativo.

Em pacientes com níveis baixos de C3 na linha de base, o tratamento com anifrolumabe 300 mg levou a aumentos numéricos maiores no C3 ao longo do período de tratamento de 52 semanas (média da alteração em relação à linha de base na Semana 52: 0,13 g/L no grupo anifrolumabe vs. 0,04 g/L no grupo placebo). Em pacientes com nível anormal de C4 na linha de base, pequenos aumentos foram observados ao longo de 52 semanas em ambos os grupos de tratamento (média da alteração em relação à linha de base na Semana 52: 0,02 g/L anifrolumabe vs. 0,02 g/L placebo). Em pacientes com níveis baixos de complemento na linha de base, a normalização de C3 e C4 foi observada em 16,2% (21/130) e 22,6% (19/84) dos pacientes recebendo anifrolumabe e em 9,5% (13/137) e 7,1% (6/85) dos pacientes recebendo placebo, respectivamente, na Semana 52.

O tratamento com anifrolumabe 300 mg levou a números significantemente aumentados (p<0,05) dos subconjuntos de célula T em pacientes com assinatura gênica de interferon alta. As contagens normalizadas do subconjunto de células T foram observadas a partir da Semana 12 e até a Semana 52.

Em comparação com o placebo, anifrolumabe 300 mg inibiu a produção de proteínas envolvidas na sobrevivência e recrutamento de célula B (CXCL13, BAFF). A inibição foi observada a partir da Semana 12 e se manteve até a Semana 52, que é consistente com a diminuição de determinados níveis de auto anticorpo pelo anifrolumabe.

Imunogenicidade

Nos estudos de Fase III, os anticorpos antidroga emergentes do tratamento foram detectados em 6 de 352 (1,7%) pacientes tratados com Anifrolumabe no esquema posológico recomendado durante o período de estudo de 60 semanas. Um total de 0,3% (1/351) dos pacientes tratados com Anifrolumabe desenvolveu anticorpos neutralizantes detectados in-vitro. Os anticorpos anti-anifrolumabe não foram associados com aumento na depuração de anifrolumabe ou perda da atividade farmacodinâmica em comparação com pacientes negativos para anticorpo antidroga. Não foi observada evidência de associação de anticorpos antidroga com a eficácia ou segurança.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) do anifrolumabe foi estudada em pacientes adultos com LES após doses IV variando de 100 a 1000 mg, uma vez a cada 4 semanas e em voluntários sadios após dose única.

O anifrolumabe exibe PK não linear na faixa de dose de 100 mg a 1000 mg. A exposição PK reduziu mais rapidamente em doses menores do que 300 mg a cada 4 semanas (posologia recomendada).

Absorção

Anifrolumabe é administrado por infusão intravenosa.

Distribuição

Com base na análise farmacocinética populacional, o volume de distribuição periférico e central para anifrolumabe foi respectivamente 2,93 L (com variabilidade interindividual CV 26,9%) e 3,3 L para um paciente com 69,1 kg.

Biotransformação

O anifrolumabe é uma proteína, portanto estudos específicos de metabolismo não foram realizados.

Anifrolumabe é eliminado por uma via de eliminação mediada por IFNAR alvo e pelo sistema reticuloendotelial, onde espera-se que Anifrolumabe seja degradado em pequenos peptídeos ou aminoácidos individuais, por enzimas proteolíticas que são amplamente distribuídas no corpo.

Eliminação

Houve um aumento maior que proporcional à dose na exposição ao medicamento devido à depuração do medicamento mediada por IFNAR1.

A partir da modelagem de PK populacional, a depuração sistêmica típica estimada (CL) foi 0,193 L/dia com uma variabilidade interindividual CV de 33,0%. A mediana da CL reduz lentamente ao longo do tempo, com 8,4% após 1 ano de tratamento.

Com base na análise de PK populacional, as concentrações séricas estavam abaixo do nível de detecção em 95% dos pacientes, aproximadamente 16 semanas após a última dose de anifrolumabe, quando anifrolumabe foi administrado por um ano.

Populações especiais

Não há diferença clinicamente significativa na depuração sistêmica com base na idade, raça, etnia, região, gênero, condição IFN ou peso corporal que necessite de ajuste de dose.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

Com base na análise de PK populacional, a idade (intervalo de 18 a 69 anos) não impactou a depuração de anifrolumabe; houve 20 (3%) pacientes ≥65 anos de idade. Nenhuma diferença geral na segurança ou efetividade foi observada entre pacientes idosos e mais jovens que receberam anifrolumabe em estudos clínicos.

Insuficiência renal

Nenhum estudo clínico específico foi realizado para investigar o efeito do comprometimento renal no anifrolumabe. Com base nas análises de PK populacional, a depuração de anifrolumabe foi comparável em pacientes com LES com leve (60-89 mL/min/1,73 m²) e moderada (30-59 mL/min/1,73 m²) redução nos valores da TFGe e pacientes com função renal normal (≥ 90 mL/min/1,73 m²). Pacientes com LES com uma redução grave na TFGe ou doença renal em estágio terminal (<30 mL/min/1,73 m²) foram excluídos dos estudos clínicos; o anifrolumabe não é depurado por via renal.

Pacientes com razão de proteína/creatinina urinária (UPCR) > 2 mg/mg foram excluídos de estudos clínicos. Com base nas análises de PK populacional, a UPCR não afetou significantemente a depuração de anifrolumabe.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo clínico específico foi realizado para investigar o efeito do comprometimento hepático sobre o anifrolumabe.

Como um anticorpo monoclonal IgG1, o anifrolumabe é eliminado principalmente via catabolismo e não se espera que passe por metabolismo por enzimas hepáticas, uma vez que tais alterações na função hepática são improváveis de ter qualquer efeito na eliminação do anifrolumabe. Com base nas análises farmacocinéticas populacionais, os biomarcadores basais de função hepática (ALT e AST ≤2,0 × ULN e bilirrubina total) não tiveram efeito clinicamente relevante na depuração do anifrolumabe.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado com anifrolumabe. Não se espera um efeito de anifrolumabe na farmacocinética dos medicamentos administrados concomitantemente.

Com base na análise de PK populacional, o uso concomitante de corticosteroides orais, antimaláricos, imunossupressores (incluindo azatioprina, metotrexato e mizoribina), AINEs, inibidores da ECA, inibidores da HMG-CoA redutase não influenciaram significantemente a PK do anifrolumabe.

Dados de segurança pré-clínica

Segurança não-clínica

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança ou estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cinomolgo.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

O anifrolumabe é um anticorpo monoclonal, desta forma, estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não foram realizados.

Foi observado o aumento do potencial carcinogênico em modelos de roedores do bloqueio de IFNAR1. A relevância clínica deste achado é desconhecida.

Toxicidade reprodutiva

Toxicidade do desenvolvimento

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, realizado em macacos cinomolgo, não houve efeitos observados no desenvolvimento materno, embriofetal ou pós-natal para anifrolumabe nas doses de 30 ou 60 mg/kg administradas por via intravenosa (exposições de aproximadamente até 28 vezes a dose máxima recomendada para humanos [MRHD] com base na ASC) a partir do Dia de Gestação 20, uma vez a cada 2 semanas a partir de então, ao longo da gestação até 1 mês após o parto (aproximadamente Dia 28 de Lactação).

Fertilidade

Os efeitos na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados diretamente nos estudos em animais. No estudo de dose repetida de 9 meses não houve efeitos adversos relacionados ao anifrolumabe sobre as medidas indiretas de fertilidade masculina ou feminina, com base na análise de sêmen, estadiamento de espermatogênese, ciclos menstruais, peso dos órgãos e achados histopatológicos nos órgãos reprodutores de macacos cinomolgo em doses até 50 mg/kg IV uma vez por semana (aproximadamente 18 vezes a MRHD com base na ASC).

Saphnelo^® deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Manter o frasco-ampola dentro da embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Saphnelo^® é apresentado como uma solução para diluição para infusão de 2,0 mL em um frasco-ampola. A solução para diluição para infusão é clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618. 0296.001-8

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
AstraZeneca Nijmegen B.V.
Nijmegen – Holanda

Embalado por:
AstraZeneca AB (Forskargatan).
Södertälje– Suécia

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP
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CNPJ 60.318.797/0001-00

Saphnelo^® e todas as outras marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.