Bula do Sigmatriol

Sigmatriol^® é indicado para o tratamento de:

• Osteoporose;
• Osteodistrofia renal em pacientes com insuficiência renal crônica, em especial aqueles submetidos a hemodiálise;
• Hipoparatireoidismo ou baixo funcionamento da glândula paratireóide pós-operatório;
• Hipoparatireoidismo idiopático;
• Pseudo-hipoparatireoidismo;
• Raquitismo dependente de vitamina D;
• Raquitismo hipofosfatêmico (com baixas quantidades de fostato) resistente à vitamina D.

O calcitriol é um dos principais metabólitos ativos da vitamina D3.O calcitriol promove a absorção intestinal do cálcio e regula a mineralização óssea. O efeito farmacológico de uma dose única de calcitriol dura de 3 a 5 dias.O calcitriol estimula a atividade osteoblástica (estimula as células do tecido ósseo cuja função é sintetizar a parte orgânica da matrix óssea no esqueleto) o que lhe confere efeito terapêutico na osteoporose.

Sigmatriol^® está contra-indicado em todas as doenças associadas com hipercalcemia. O uso de Sigmatriol^® também está contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade aos componentes da fórmula ou às drogas da mesma classe terapêutica.

Também não deve ser administrado em pacientes com conhecida hipercalcemia associada à sarcoidose, hipervitaminose D, estados de má absorção, arteriosclerose obliterante, pedra nos rins, calcificação metastática e sarcoidoses.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Esquema posológico geral

A dose diária recomendada de Sigmatriol^® deve ser cuidadosamente determinada em função do nível sérico de cálcio de cada paciente. O tratamento com Sigmatriol^® deve ser iniciado sempre com as doses mais baixas possíveis, aumentando-as somente com rigoroso controle do cálcio sérico. Uma vez determinada a dosagem ideal de Sigmatriol^®, deverão ser controlados mensalmente os níveis séricos de cálcio (ou como abaixo especificado para as indicações individuais). Amostras para análise sérica de cálcio deverão ser coletadas sem auxílio de torniquete. Logo que estes níveis se situem em 1 mg/100 ml (250 mcmol/l) acima do normal (9-11 mg/100 ml ou 2,25 - 2,75 mcmol/l), ou a creatinina sérica aumente para > 120 mcmol/l, a dose de Sigmatriol^® deverá ser substancialmente reduzida ou o tratamento interrompido até que seja alcançada a normocalcemia.

Durante os períodos de hipercalcemia deve-se medir diariamente os níveis séricos de cálcio e fosfatos. Após a normalização dos valores poder-se-á continuar com a administração de Sigmatriol^®, porém numa dose diária inferior em 0,25 mcg à dose precedente. Deve-se calcular a ingestão diária aproximada de cálcio com a dieta e, se necessário, ajustar o aporte. O aporte adequado de cálcio - mas não excessivo - no início do tratamento (adultos: 800 mg diários, aproximadamente) é um requisito indispensável para uma melhor eficácia do Sigmatriol^®. Caso haja necessidade, deve-se prescrever cálcio suplementar. Graças à melhor absorção gastrintestinal de cálcio com o uso do calcitriol, em alguns pacientes pode-se reduzir o seu aporte. Naqueles com propensão à hipercalcemia, são suficientes, em algumas ocasiões, somente doses baixas de cálcio ou, inclusive, eliminar a suplementação. A ingestão diária total de cálcio (seja proveniente de alimentos e, quando necessário, de medicamentos) deve ser de, aproximadamente, 800 mg e não exceder a 1.000 mg.

Esquemas posológicos especiais

Osteoporose

A dose recomendada de Sigmatriol^® é de 0,25 mcg, duas vezes ao dia. Os níveis séricos de cálcio e de creatinina devem ser determinados a cada 4 semanas, 3 meses e 6 meses e, posteriormente, em intervalos de 6 meses.

Osteodistrofia renal (pacientes em diálise)

A dose inicial é de 0,25 mcg. Para os pacientes normocálcicos ou com hipercalcemia leve são suficientes 0,25 mcg a cada dois dias. Caso não seja observada uma resposta satisfatória dos parâmetros clínicos e bioquímicos, no prazo de duas a quatro semanas, poder-se-á elevar a posologia em 0,25 mcg diária, a intervalos de 2 a 4 semanas. Durante este período devem ser determinados os níveis séricos de cálcio pelo menos duas vezes por semana. A maioria dos pacientes em hemodiálise responde a uma dose de 0,5 a 1,0 mcg diários.

Hipoparatireoidismo e raquitismo

A dose inicial recomendada de Sigmatriol^® é de 0,25 mcg/dia, administrada pela manhã. Caso não se observe uma influência satisfatória nos parâmetros bioquímicos, a dose pode ser aumentada em intervalos de duas a quatro semanas. Durante este período os níveis séricos de cálcio devem ser determinados pelo menos duas vezes por semana e, se a hipercalcemia for notada, Sigmatriol^® deve ser imediatamente descontinuado até que a normocalcemia seja restabelecida. Muitos pacientes adultos, pacientes pediátricos (acima de 6 anos) e pacientes idosos responderam melhor a uma dosagem de 0,5 mcg a 2 mcg ao dia.

Posologia para idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Deve-se, no entanto, observar as recomendações quanto ao controle dos níveis séricos de cálcio e de creatinina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tome a dose assim que se lembrar dela. Entretanto, se estiver próximo o horário da dose seguinte, salte a dose esquecida e continue o tratamento conforme prescrito ou posologia desta bula (escolher dependendo da natureza do medicamento: sob prescrição ou isento). Não utilize o dobro da dose para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Existe uma acentuada correlação entre o tratamento com calcitriol e o desenvolvimento de hipercalcemia ou elevada quantidade de cálcio na corrente sanguínea.

Em pacientes com problemas renais é freqüente a hipercalcemia. Um rápido aumento na ingestão de cálcio como resultado de alterações na dieta (por exemplo, consumo elevado de laticínios) ou a ingestão não controlada de preparações à base de cálcio pode levar à hipercalcemia. É absolutamente necessário, portanto, que os pacientes sigam rigorosamente as recomendações do médico sobre a dieta, fato que os familiares também devem ter conhecimento, e que sejam instruídos sobre como reconhecer os sintomas de hipercalcemia.

Os pacientes com raquitismo resistente a vitamina D (hipofosfatemia familiar), que estejam sendo tratados com calcitriol, devem prosseguir o tratamento com fosfatos por via oral, mas perguntar ao médico se haverá necessidade de variar a quantidades a serem ingeridas de fosfatos.

Durante a fase de normalização do tratamento com Sigmatriol^®, os níveis sangüineos de cálcio devem ser checados ao menos duas vezes por semana.

Sendo o calcitriol o principal metabólito da vitamina D, outras medicações à base de vitamina D não devem ser administradas concomitantemente ao calcitriol. Caso o paciente esteja recebendo ergocalciferol (vitamina D₂) e mude para calcitriol, podem transcorrer vários meses para que o nível de ergocalciferol na corrente sangüínea retome aos valores normais.

Os pacientes com função renal normal tratado com calcitriol devem ingerir quantidades adequadas de líquido para evitar a desidratação. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em pacientes sensíveis.

Calcitriol só deve ser administrado a mulheres grávidas se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o feto.

A amamentação deve ser suspensa quando em tratamento com calcitriol em lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Sintomas agudos raros (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) incluem anorexia, cefaléia, vômito e constipação.

Efeitos crônicos raros (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) incluem distrofia, distúrbios sensoriais, por vezes febre com sede, poliúria, desidratação, apatia, interrupção do crescimento e infecções do trato urinário.

A incidência de efeitos adversos relatados com o uso clínico de calcitriol durante um período de 15 anos, em todas as indicações terapêuticas, é extremamente baixa em relação a cada efeito individual, incluindo a hipercalcemia, que ocorreu a uma razão de 0,001% ou menos, ou seja, as reações são muito raras.

A concomitância de hipercalcemia e hipofosfatemia pode acarretar calcificação dos tecidos moles, visível aos raios X.

Nos pacientes com a função renal normal, a hipercalcemia crônica pode estar associada a um aumento da creatinina sangüinea. Mas os níveis de cálcio no sangue excessivamente altos são normalizados poucos dias após a suspensão da medicação, ou redução da dose.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula gelatinosa mole de 0,25 mcg

Caixa contendo 30, 60 ou 90 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula gelatinosa mole contém:

0,25 mcg de calcitriol.

Excipientes: butilidroxianisol, butilidroxitolueno, óleo de coco, gelatina, glicerol, metilparabeno, propilparabeno, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, água purificada.

Tratamento de hipercalcemia assintomática

Uma vez que o calcitriol é um derivado da vitamina D, os sintomas de superdosagem são os mesmos que os desta vitamina. A ingestão de altas doses de cálcio e fosfatos junto com calcitriol pode dar origem a sintomas semelhantes. Uma concentração elevada de cálcio no paciente submetido à diálise pode contribuir para uma hipercalcemia.

Sintomas agudos de intoxicação por vitamina D

Anorexia, cefaléia, vômito, constipação.

Sintomas crônicos de intoxicação por vitamina D

Distrofia (fraqueza, perda de peso), distúrbios sensoriais, febre associada à sede, poliúria, desidratação, apatia, interrupção do crescimento e infecções do trato urinário. Ocorre hipercalcemia com calcificação metastática do córtex renal, miocárdio, pulmões e pâncreas.

No caso de superdosagem acidental podem ser adotadas as seguintes medidas terapêuticas:

Lavagem gástrica imediata, provocação de vômitos para impedir uma maior absorção e administração de óleo mineral para favorecer a eliminação fecal.

É aconselhável efetuar repetidas determinações do cálcio sérico. Caso persista a hipercalcemia sérica poderá proceder-se à administração de fosfatos e corticosteróides e induzir uma diurese forçada adequada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não tomar Sigmatriol^® junto com vitamina D ou seus derivados.

O paciente não deve ingerir por conta própria alimentos que contenham cálcio e para isso deverá seguir rigorosamente as recomendações médicas sobre sua dieta, em especial, no que diga respeito à ingestão suplementar de cálcio tais como leite e derivados.

O tratamento concomitante de Sigmatriol^® com um diurético tiazídico aumenta o risco de hipercalcemia.

A dose de Sigmatriol^® deve ser cuidadosamente determinada em pacientes sob tratamento com digitálicos para evitar o risco de arritmias cardíacas.

Não usar Sigmatriol^® concomitantemente com corticosteróides sem conhecimento do seu médico.

Medicamentos que contêm magnésio (por exemplo, os antiácidos) não devem ser administrados junto com calcitriol aos pacientes submetidos à diálise crônica.

Os pacientes com raquitismo resistente à vitamina D (hipofosfatemia familiar) devem prosseguir o tratamento com fosfatos por via oral concomitantemente com o calcitriol. Entretanto, as quantidades de fosfatos devem ser revistas.

Pergunte ao médico se há necessidade de aumentar a dose de calcitriol caso esteja utilizando concomitantemente medicamentos tais como fenitoína ou fenobarbital.

A colestiramina pode alterar a absorção intestinal do calcitriol, portanto evitar uso concomitante.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Em um estudo prospectivo, 9 pacientes com doença renal crônica em tratamento de hemodiálise regular e diagnóstico de doença óssea ocasionada por hiperparatireoidismo secundário foram submetidos a tratamento com Calcitriol IV, 3 vezes por semana, ao longo de 8 meses. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de um tratamento de longa duração com pulsos de Calcitriol IV sobre a doença óssea causada pelo hiperparatireoidismo secundário, e sobre a massa funcional das glândulas paratireóides. As concentrações plasmáticas de paratormônio intacto (PTHi), proteína GLA óssea (GLAo) e da isoenzima óssea da fosfatase alcalina (FAio) foram dosadas no decorrer do estudo. Foram feitas biópsias transilíacas antes e depois do início do tratamento. Foram realizados mapeamentos cintilográficos duplos do pescoço com TI201-Tc99 antes, durante e oito meses depois do início do tratamento. Todos os pacientes, com exceção de um que posteriormente respondeu a doses de Calcitriol mais altas que as planejadas, apresentaram reduções significativas do PTHi (F =76; P < 0,0001; ANOVA). O valor pré-tratamento médio de PTH, que era de 966±160 pg/mL, diminuiu significativamente na primeira semana (T =2,4; P < 0,04) e tinha caído em média 80% na 35ª semana.

A concentração de cálcio plasmático ionizado era de 1,19±0,01 mmol/litro, elevando-se significativamente (F =13,5; P < 0,0001) na 14ª semana até picos máximos de concentração, com uma média de 1,34±0,02 mmol/litro. As alterações de FAio foram paralelas às de PTH-i, ao passo que a GLAo tendeu a aumentar imediatamente após o início do tratamento e diminuir significativamente a partir de então (T =3,2; P < 0,01). A taxa de formação óssea foi medida em seis dos nove pacientes e foi descoberta como sendo reduzida em todos os indivíduos que tinham apresentado diminuições significativas de PTH. A mediana da intensidade de captação do TI201 antes do tratamento pontuou em 7,8 (variação de 4 a 9,2) unidades visuais arbitrárias e diminuiu de modo significativo (P < 0,001; teste de Wilcoxon) para 0,4 (0 a 8,25) após oito meses de tratamento com Calcitriol, sugerindo que tenham ocorrido reduções significativas da massa das glândulas paratireóides. Logo, este estudo demonstra que o tratamento de longa duração com Calcitriol IV em pulsos é capaz de diminuir de forma consistente o PTHi circulante e também reduzir a massa funcional das suas glândulas paratireóides, com elevação significativa dos níveis de cálcio sérico.

Em outro estudo prospectivo, foram avaliados os efeitos a longo prazo do Calcitriol intravenoso em pacientes com diagnóstico de hiperparatireoidismo secundário a doença renal crônica, em tratamento regular com hemodiálise. No total foram avaliados 17 pacientes por um período de 25,7 ± 3,4 meses. O Calcitriol foi administrado três vezes por semana após a diálise. Subsequentemente, foram feitas alterações a cada 3 - 4 semanas com base em dosagens bioquímicas séricas. Cálcio total e fósforo inorgânico foram medidos semanalmente; fosfatase alcalina (FA) e PTH-IRMA foram medidos mensalmente. O fosfato inorgânico foi controlado por meio de quelantes à base de cálcio. Com o tratamento com Calcitriol, tanto o PTH-IRMA como a FA diminuíram de 876 ± 113 para 65 ±13 pg/mL (p ≤ 0,001) e de 432 ±106 para 103 ±15 U/mL (p ≤ 0,001), respectivamente. Cada paciente apresentou uma redução de PTH-IRMA e FA.

Os níveis mínimos de PTH-IRMA ocorreram com 55,4 ±7,3 semanas. A dose máxima e a média das doses máximas foram 8,0 e 4,1 ±0,4 mcg, três vezes por semana, respectivamente. Houve tendência de ocorrer hipercalcemia naqueles pacientes que eram hipercalcêmicos antes do início do tratamento com Calcitriol intravenoso. Todos os episódios de hipercalcemia foram assintomáticos e revertidos com a retirada temporária ou redução da dose de Calcitriol. Desenvolveu-se hiperfosfatemia naqueles pacientes com história de fosfato sérico elevado estando relacionado principalmente com a não aderência à dieta ou à medicação. O Calcitriol intravenoso foi uniformemente eficaz e seguro para o tratamento de longa duração de hiperparatireoidismo secundário grave na doença renal crônica em estágio final. É necessária uma atenção cuidadosa no controle do fosfato sérico.

Referências Bibliográficas

1-Cannella G, Bonucci E, Rolla D, Ballanti P, Moriero E, De Grandi R, Augeri C, Claudiani F, Di Maio, G. Evidence of Healing of Secondary Hyperparathyroidism in Chronically Hemodialyzed Uremic Patients Treated with Long-tenn Intravenous Calcitriol. Kidney International. 1994;46:1124-1132.
2-Dressler R, Laut J, Lynn RI, Ginsberg N. Long-tenn High Dose Intravenous Calcitriol Therapy in End-stage Renal Disease Patients with Severe Secondary Dialysis Patients With Sever Hyperparathyroidism. Submitted to Am. J. of Kidney Diseases.1995.Hyperparathyroidism. Clinical Nephrology. 1995;43: 324-331.

Características Farmacológicas

Descrição

O Calcitriol é um composto cristalino incolor, solúvel em solventes orgânicos, mas relativamente insolúvel em água, que ocorre naturalmente em humanos. O Calcitriol é designado quimicamente (5Z,7E)-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1 alfa, 3 beta, 25-triol e possui a seguinte fórmula molecular: C27H44O3. Outros nomes frequentemente designados para Calcitriol são 1-alfa,25- diidroxicolecalciferol, 1-alfa,25-diidroxivitamina D3, 1,25-DHCC, 1-25(OH)2D3 e 1,25-diOHC.

Farmacologia clínica

O Calcitriol é a forma ativa da vitamina D3 (colecalciferol). O suprimento natural ou endógeno de vitamina D no homem depende principalmente da luz ultravioleta, para conversão do 7-deidrocolesterol em vitamina D3 na pele. A vitamina D3 deve ser metabolicamente ativada no fígado e nos rins, antes de estar plenamente ativa nos seus tecidos alvos. A transformação inicial é catalisada pela enzima vitamina D3-25-hidroxilase presente no fígado, e o produto desta reação é o 25-(OH)D3 (calcifediol). Este último sofre hidroxilação nas mitocôndrias do tecido renal e essa reação é ativada pela 25-hidroxivitamina D3-1-alfa-hidroxilase renal, levando à produção de 1,25-(OH)2 D3 (calcitriol), a forma ativa da vitamina D3.

Os locais conhecidos de ação do Calcitriol são: intestino, ossos, rins e glândulas paratireoides. O Calcitriol é a forma mais ativa de vitamina D3 conhecida na estimulação do transporte intestinal de cálcio. Em ratos agudamente urêmicos, Calcitriol demonstrou estimular a absorção de cálcio intestinal. Nos ossos, o Calcitriol, em conjunto com o paratormônio (PTH), estimula a reabsorção de cálcio; nos rim, Calcitriol aumenta a reabsorção tubular de cálcio. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o Calcitriol suprime diretamente a secreção e síntese do PTH. Um estado de resistência à ação da vitamina D pode existir em pacientes urêmicos, devido à insuficiência do rim em converter adequadamente os precursores no composto ativo, o Calcitriol.

O Calcitriol, quando administrado por injeção intravenosa em bolus, torna-se rapidamente disponível na corrente sanguínea. Sabe-se que os metabólitos da vitamina D são transportados no sangue ligados a proteínas plasmáticas específicas. A atividade farmacológica de uma dose de Calcitriol é de 3 a 5 dias. Duas vias metabólicas foram identificadas para Calcitriol: conversão em 1,24,25-(OH)3D3 e em ácido calcitróico.

Como a dose de Calcitriol depende da necessidade de cada paciente, o tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Calcitriol pode variar de acordo com as características específicas de cada paciente. Estudos sugerem que a eficácia significativa ocorre após três semanas do início do tratamento.

Manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Cápsula de gelatina mole, bicolor, na cor branca opaca/marrom claro opaca, oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº 1.0583.0712.

Farm. Resp.
Dra. Maria Geisa Pimentel de Lima e Silva
8.082 CRF/SP

Registrado por:
Germed Farmacêutica Ltda
Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia / SP
CNPJ: 45.992.062/0001-65
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Catalent Brasil Ltda.
Indaiatuba-SP

SAC
0800 7476000

Venda sob prescrição médica.