Bula do Striverdi Respimat

Striverdi Respimat é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC (cujos sintomas são tosse, catarro ou pigarro e falta de ar, causados principalmente pela inalação da fumaça de cigarro), incluindo bronquite crônica e enfisema.

O objetivo do tratamento da DPOC é reduzir a obstrução ao fluxo de ar (melhorar a respiração), melhorar a qualidade de vida e a tolerância ao exercício.

Striverdi Respimat atua dilatando os brônquios (broncodilatador), facilitando assim a passagem de ar pelos pulmões. O efeito se inicia rapidamente após a inalação e dura 24 horas.

Você não deve usar Striverdi Respimat se tiver alergia ao olodaterol ou a qualquer componente da fórmula.

Leia estas instruções antes de começar a usar Striverdi Respimat.

Você precisará usar esse inalador apenas uma vez ao dia.

Cada vez que você o utilizar inale 2 doses liberadas (2 puffs) consecutivas, ou seja, uma dose seguida da outra.

• Se Striverdi Respimat não tiver sido utilizado por mais de 7 dias, libere um puff em direção ao chão.
• Se Striverdi Respimat não tiver sido utilizado por mais de 21 dias, repita os passos 4 a 6 das instruções contidas em “Preparar para uso pela primeira vez” até ver uma nuvem. Então, repita os passos 4 a 6 por mais três vezes.

Como cuidar do seu inalador Striverdi Respimat

Limpe o bocal, incluindo a parte metálica dentro dele, apenas com um pano úmido ou lenço, pelo menos uma vez por semana.

Qualquer pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do seu inalador Striverdi Respimat.

Quando providenciar um novo Striverdi Respimat

• Seu inalador Striverdi Respimat contém 60 puffs (30 doses) se usado conforme indicado (2 puffs uma vez ao dia).
• O indicador mostra aproximadamente quanto de medicação resta no frasco.
• Quando o indicador entrar na área vermelha da escala você precisa de uma nova prescrição médica; existe medicação para aproximadamente mais 7 dias (14 puffs).
• Uma vez que o indicador de doses tenha atingido o final da escala vermelha, seu Striverdi Respimat se travará automaticamente e não haverá mais doses a serem liberadas. Neste momento, a base não poderá mais ser girada.
• O inalador Striverdi Respimat não é reutilizável. Sempre insira um novo frasco em um Striverdi Respimat novo.
• Três meses depois do primeiro uso, Striverdi Respimat deverá ser descartado mesmo se todo o medicamento não tiver sido utilizado.

Preparar para uso pela primeira vez

Remover a base

1. Mantenha a tampa fechada.
2. Pressione o dispositivo de segurança (botão cinza na lateral) e ao mesmo tempo retire a base transparente com sua outra mão.
   

Inserir o frasco

1. Insira o lado estreito do frasco no inalador.
2. Coloque o inalador sobre uma superfície firme (por exemplo, uma mesa) e pressione para baixo com firmeza até que o frasco se encaixe (ouvirá o som de “clique”).
   

Retornar a base transparente

1. Coloque a base transparente de volta ao seu lugar até ouvir um clique. Neste momento, verifique o lado correto da base transparente, pois o dispositivo de segurança (botão cinza) deve ser introduzido corretamente na base.
   

Virar

1. Mantenha a tampa fechada.
2. Vire a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
   

Abrir

1. Abra a tampa até que fique travada completamente na posição aberta.
   

Pressione

1. Aponte o inalador em direção ao chão.
2. Pressione o botão de aplicação (botão cinza escuro, próximo ao bocal).
3. Feche a tampa.
4. Repita os passos 4 a 6 até que seja visível uma nuvem.
5. Após visualizar a nuvem, repita os passos 4 a 6 mais três vezes para calibrar o seu inalador. Ao final deste processo, o seu inalador está pronto para o uso diário.
   

Uso diário

Vire

1. Mantenha a tampa fechada.
2. Vire a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
   

Abra

1. Abra a tampa até que fique travada completamente na posição aberta.
   

Pressione

1. Expire (solte o ar) lenta e totalmente.
2. Coloque os lábios em torno do bocal, sem cobrir as entradas de ar.
3. Enquanto inspira profundamente (enche o peito de ar) lentamente pela boca, pressione o botão de aplicação (botão cinza escuro, próximo ao bocal) e continue inspirando. Não precisa fazer nenhum esforço adicional para inspirar.
4. Prenda a respiração por 10 segundos ou o quanto puder com conforto e, em seguida, volte a respirar normalmente.
5. Feche a tampa e repita mais uma vez os passos vire, abre e pressione, pois a posologia do medicamento é de 2 puffs consecutivos, uma vez ao dia.
   

Tampe

1. Feche a tampa até voltar a usar o inalador novamente.

Respostas às perguntas mais frequentes

É difícil inserir o frasco até o final

• Você virou a base transparente acidentalmente antes de inserir o frasco?
  • Se sim, abra a tampa, pressione o botão de aplicação e então insira o frasco.
• Você inseriu o frasco pelo lado mais largo?
  • Insira o frasco pelo lado mais estreito.

Eu não consigo pressionar o botão de aplicação

• Você virou a base transparente?
  • Se não, vire a base transparente em movimento contínuo até ouvir um "clique" (meia volta).
• O indicador de dose de Striverdi Respimat está sinalizando 0 (zero)?
  • O inalador Striverdi Respimat é bloqueado após 60 puffs. Neste caso, prepare e use um novo inalador Striverdi Respimat.

Não consigo virar a base transparente

• Você já virou a base transparente?
  • Se a base transparente já foi virada, siga os passos "Abra" e "Pressione" conforme instruções contidas em “Uso diário” para administrar seu medicamento.
• O indicador de dose de Striverdi Respimat está sinalizando 0 (zero)?
  • O inalador Striverdi Respimat é bloqueado após 60 puffs. Neste caso, prepare e use um novo inalador Striverdi Respimat.

O indicador de dose do Striverdi Respimat atinge o 0 (zero) muito rápido

• Você usou Striverdi Respimat conforme indicado, ou seja, 2 puffs, uma vez ao dia?
  • Striverdi Respimat durará 30 dias se usado corretamente, ou seja, 2 puffs, uma vez ao dia.
• Você virou a base transparente antes de inserir o frasco?
  • O indicador de dose conta cada giro da base transparente, independentemente se um frasco foi inserido ou não.
• Você disparou Striverdi Respimat mais vezes que o necessário, para verificar se está funcionando?
  • Uma vez que você tenha preparado Striverdi Respimat, nenhum novo teste é necessário, se usado diariamente.
• Você inseriu o frasco num Striverdi Respimat usado?
  • O inalador Striverdi Respimat não é reutilizável. Sempre insira um novo frasco num Striverdi Respimat novo.

Meu Striverdi Respimat dispara automaticamente

• A tampa estava aberta quando você virou a base transparente?
  • Feche a tampa, então vire a base transparente.
• Você pressionou o botão de aplicação quando virou a base transparente?
  • Feche a tampa para o botão de aplicação ficar coberto, então vire a base transparente.
• Você parou antes do “clique”, quando virava a base transparente?
  • Vire a base transparente num movimento contínuo até ouvir um “clique” (meia volta).

Meu Striverdi Respimat não dispara

• Você inseriu o frasco?
  • Se não, insira o frasco pelo lado mais estreito.
• Você repetiu os passos "Vire", "Abra", Pressione menos de 3 vezes após inserir o frasco?
  • Repita os "Vire", "Abra", Pressione 3 vezes após inserir o frasco, conforme demonstrado nos passos 4 a 6 na seção “Preparar para uso pela primeira vez”.
• O indicador de dose no Striverdi Respimat está indicando 0 (zero)?
  • Se o indicador de dose indicar 0 (zero), você utilizou todo o medicamento e o inalador foi travado. Uma vez que o Striverdi Respimat é montado, não remova a base transparente ou o frasco. Sempre insira um novo frasco num Striverdi Respimat novo. O inalador Striverdi Respimat não é reutilizável.

Refil

• O inalador Striverdi Respimat possui refil do frasco?
  • O Striverdi Respimat não possui refil. O inalador Striverdi Respimat é bloqueado após 60 puffs. Neste caso, prepare e use um novo inalador Striverdi Respimat.

Posologia do Striverdi Respimat

A dose diária recomendada para adultos é a inalação oral de 2 puffs consecutivos (5 mcg de olodaterol) pelo inalador Respimat, uma vez ao dia, no mesmo horário.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Continue inalando as próximas doses regularmente, no horário habitual. Não duplique a dose na próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Striverdi Respimat não deve ser usado para asma ou tratamento de crises de broncoespasmo (crises de falta de ar).

Após administração, podem ocorrer reações alérgicas imediatas.

Assim como com outros medicamentos inalatórios, pode ocorrer broncoespasmo induzido pela inalação, com risco de vida; neste caso, interrompa imediatamente o uso e procure seu médico.

Striverdi Respimat deve ser administrado com cuidado se você tiver problemas no coração, inclusive se foi hospitalizado ou se sofreu infarto no ano anterior, se tiver pressão alta, convulsões, problemas graves de tireoide ou se for muito sensível à adrenalina e a drogas com efeitos semelhantes (exemplos: isoproterenol, fenilefrina, clonidina, fenoterol, salbutamol, anfetamina, efedrina). Se ocorrer aumento da pulsação, da pressão arterial ou dos sintomas já existentes, informe seu médico, pois poderá ser necessário interromper o tratamento com Striverdi Respimat.

Pode ocorrer diminuição do potássio no sangue. Doses altas do medicamento podem aumentar a glicose no sangue.

Você não deve usar Striverdi Respimat junto com outros broncodilatadores de longa duração (exemplos: formoterol, salmeterol). Se você utiliza broncodilatadores de curta duração (exemplos: fenoterol, salbutamol) regularmente, eles devem ser usados somente nas crises para alívio de sintomas respiratórios.

A cada dose liberada (puff), este produto contém 0,0011 mg de cloreto de benzalcônio. O cloreto de benzalcônio pode causar chiado e a respiração pode se tornar difícil, sendo que o risco destes eventos adversos ocorrerem é maior nos pacientes com asma.

Este medicamento pode causar doping.

Se você sentir tontura, evite tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir e operar máquinas.

Gravidez e amamentação

Não há dados clínicos disponíveis sobre o uso na gravidez e amamentação; medicamentos do tipo agonistas beta adrenérgicos, como o Striverdi Respimat, podem inibir a contração uterina. Seu médico decidirá se o tratamento deve ser interrompido ou não durante a gravidez e amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em geral, a DPOC não ocorre em crianças e não há dados de segurança e eficácia nesta população.

• Reações incomuns (≥1/1.000 e <1/100): nasofaringite (inflamação no nariz e na garganta), tontura, erupção na pele (manchas vermelhas com elevações na pele);
• Reação rara (≥1/10.000 e <1/1.000): dor nas articulações;
• Reação com frequência desconhecida: pressão alta.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para inalação oral 2,5 mcg/puff

Frasco de 4 mL (60 puffs que equivalem a 30 dias de tratamento) acompanhado do inalador Respimat.

Inalação oral.

Uso adulto.

Cada puff libera 2,5 mcg de olodaterol (dose diária = 2 puffs), correspondentes a 2,7 mcg de cloridrato de olodaterol (1 puff = conteúdo expelido após apertar 1 vez o botão do inalador Respimat).

Excipientes: cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, água purificada, ácido cítrico.

Altas doses de olodaterol podem provocar falta de sangue no músculo do coração, alterações nos batimentos do coração, pressão alta ou baixa, tonturas, nervosismo, insônia, ansiedade, dor de cabeça, tremor, boca seca, espasmos musculares, náuseas, cansaço, mal-estar, perda de potássio, aumento da glicose e acidose metabólica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Substâncias como propranolol, atenolol, metoprolol, sotalol, inclusive em colírios (por exemplo, betaxolol, timolol) podem diminuir ou evitar o efeito de Striverdi Respimat e somente devem ser usados com cautela e após recomendação médica.

O uso concomitante de alguns antidepressivos (tricíclicos, inibidores da MAO) e outros medicamentos que alteram o eletrocardiograma pode aumentar os efeitos indesejáveis do Striverdi Respimat sobre o coração e os vasos sanguíneos.

Pode haver aumento da perda de potássio com o uso concomitante de alguns broncodilatadores do tipo xantinas (por exemplo, teofilina, aminofilina), corticoides ou diuréticos, o que pode aumentar a possibilidade de alterações no ritmo do coração.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de fase III para Olodaterol incluiu quatro pares de estudos replicados, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 3.533 pacientes com DPOC (1.281 receberam a dose de 5 mcg e 1.284 receberam a dose de 10 mcg):

1. Dois estudos replicados, controlados por placebo, paralelos, de 48 semanas (Estudos 1 e 2)¹.
2. Dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo, paralelos, de 48 semanas, com formoterol 12 mcg 2 vezes ao dia como comparador ativo (Estudos 3 e 4)².
3. Dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo, cruzados, de 6 semanas, com formoterol 12 mcg 2 vezes ao dia como comparador ativo (Estudos 5 e 6)³.
4. Dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo, cruzados, de 6 semanas, com tiotrópio HandiHaler 18 mcg 1 vez ao dia como comparador ativo (Estudos de 7 e 8)⁴.

Todos os estudos incluíram medidas de função pulmonar (volume expiratório forçado em 1 segundo, VEF₁); os estudos de 48 semanas avaliaram pico (AUC0-3) e vale das respostas de função pulmonar, enquanto os estudos de 6 semanas avaliaram o perfil da função pulmonar ao longo de um intervalo de dose de 24 horas contínuo. Os dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo de 48 semanas também incluíram o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) como medida da qualidade de vida relacionada à saúde.

Pacientes incluídos no programa de Fase III tinham 40 anos de idade ou mais, com diagnóstico clínico de DPOC, com história de tabagismo de pelo menos 10 maços-ano e com disfunção pulmonar moderada a muito grave (VEF₁ pós broncodilatador <80% do normal previsto (estádio GOLD II-IV); relação VEF₁/CVF pós broncodilatador <70%).

Características dos pacientes

A maioria dos 3.104 pacientes recrutados nos estudos globais de 48 semanas [Estudos 1 e 2, Estudos 3 e 4] eram homens (77%), brancos (66%) ou asiáticos (32%), com média de idade de 64 anos. O VEF₁ médio após broncodilatador foi 1,38 L (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). A média da resposta ao beta₂- agonista foi de 15% do basal (0,160 L). Com exceção dos outros beta₂-agonistas de longa duração, todas as medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, tiotrópio [24%], ipratrópio [25%], corticoides inalatórios [45%], xantinas [16%]); a inclusão dos pacientes foi estratificada por uso de tiotrópio.

Em todos os quatro estudos, os objetivos primários de eficácia em função pulmonar foram:

• Alteração da AUC0-3 do VEF₁ pré-tratamento e alteração do vale do VEF₁ basal pré-tratamento (após 12 semanas nos Estudos 1 e 2; após 24 semanas nos Estudos 3 e 4).

Os estudos de 6 semanas [Estudos 5 e 6, Estudos 7 e 8] foram conduzidos na Europa e na América do Norte. Nos Estudos 5 e 6, a maioria dos 199 pacientes recrutados eram homens (53%) e brancos (93%), com uma média de idade de 63 anos. A média de VEF₁ pós-broncodilatador foi 1,43 L (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). A média de resposta ao beta₂-agonista foi 17% do basal (0,187 L). Com exceção dos outros beta₂-agonistas de longa duração, todas as medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, tiotrópio [24%], ipratrópio [16%], corticoides inalatórios [31%], xantinas [0.5%]). Nos Estudos 7 e 8, a maioria dos 230 pacientes recrutados eram homens (69%) e brancos (99,6%), com média de idade de 62 anos. A média do VEF₁ pós-broncodilatador foi de 1,55 L (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). A resposta ao beta₂-agonista foi 18% do basal (0,203 L). Com exceção dos outros beta₂-agonistas de longa duração e anticolinérgicos, todas as outras medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, corticoides inalatórios [49%], xantinas [7%]).

Função pulmonar

Nos estudos de 48 semanas, 5 mcg de Olodaterol administrado 1vez ao dia pela manhã ofereceu uma melhora significativa (p<0,0001) na função pulmonar dentro de 5 minutos após a primeira dose (média de aumento de 0,130 L no VEF₁ em comparação ao basal de pré-tratamento de 1,18 L). A melhora significativa na função pulmonar manteve-se por 24 horas (média de aumento de 0,162 L na AUC0-3 do VEF₁ em comparação com placebo, p<0,0001; média de aumento de 0,071 L no vale de VEF₁ de 24 horas em relação ao placebo, p<0,0001); a melhora na função pulmonar foi evidente tanto em usuários de tiotrópio quanto em não usuários de tiotrópio. As melhoras na AUC0-3 do VEF₁ e no vale de VEF₁ foram comparáveis às do formoterol 2vezes ao dia. Os efeitos broncodilatadores de Olodaterol se mantiveram durante todo o período de tratamento de 48 semanas. Olodaterol também melhorou as PEFR (taxas de pico do fluxo expiratório) matinal e vespertina, medidas pelas anotações diárias do paciente em comparação ao placebo.

Nos estudos de 6 semanas, Olodaterol mostrou uma resposta de VEF₁ significativamente maior em comparação com placebo (p<0,0001) ao longo de todo o intervalo de dose de 24 horas (Figura 1, Figura 2, Tabela 1).

Figura 1: Perfil de VEF₁ para 5 mcg de Olodaterol e placebo ao longo do intervalo de dose contínuo de 24 horas (estudos 5 e 6, conjunto de dados combinado; anticolinérgicos permitidos como medicação concomitante)

Figura 2: Perfil de VEF₁ para 5 mcg de Olodaterol e placebo ao longo do intervalo contínuo de dose de 24 horas (Estudos 7 e 8, conjunto de dados combinado; anticolinérgicos permitidos como medicação concomitante)

Tabela 1: Diferenças em VEF₁ para 5 mcg de Olodaterol em comparação ao placebo ao longo de um intervalo de dose contínuo de 24 horas após 6 semanas de tratamento nos Estudos 5 e 6 (conjunto de dados combinado) e Estudos 7 e 8 (conjunto de dados combinado)

¹VEF₁ basal pré-tratamento = 1,26 L (Estudos 5 e 6) e 1,33 L (Estudos 7 e 8).

Qualidade de vida relacionada à saúde, uso de medicação de resgate, avaliação global do paciente

O Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) também foi incluído no estudo replicado, controlado por placebo e por ativo, de 48 semanas [Estudos 3 e 4]. Após 24 semanas, Olodaterol melhorou significativamente a média de pontuação total do SGRQ comparado ao placebo (Tabela 2); a melhora foi observada em todos os 3 domínios do SGRQ (sintomas, atividades, impacto). Mais pacientes tratados com Olodaterol tiveram uma melhora na pontuação total SGRQ maior do que o MCID (4 unidades) comparados ao placebo (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).

Tabela: 2 SGRQ total e escores nos domínios após 24 semanas de tratamento

Pacientes tratados com Olodaterol usaram menos salbutamol de resgate durante o dia e à noite em comparação com pacientes tratados com placebo.

Em cada um dos estudos de 48 semanas, os pacientes tratados com Olodaterol perceberam uma melhora maior na sua condição respiratória em comparação ao placebo, medida por uma escala de Avaliação Global do Paciente (PGR), fornecendo mais evidências sobre o benefício nos sintomas.

Tolerância ao exercício

O efeito de Olodaterol na tolerância ao exercício limitada por sintomas em pacientes com DPOC foi investigado em dois estudos replicados, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e cruzados, de 6 semanas. Nestes estudos, Olodaterol melhorou significativamente a capacidade de exercício em 14,0% (p=0,0002) e 11,8% (p=0,0018) em comparação ao placebo. Olodaterol também reduziu a hiperinsuflação pulmonar (reduziu a capacidade funcional residual, CFR), resultando em aumento da capacidade inspiratória em repouso e durante o exercício em relação ao placebo⁵.

Referências:

1.Ferguson GT, Feldman GJ, Hofbauer P, et al. Efficacy and safety of olodaterol once daily delivered via Respimat® in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:629-45.
2. Koch A, Pizzichini E, Hamilton A, et al. Lung function efficacy and symptomatic benefit of olodaterol once daily delivered via Respimat® versus placebo and formoterol twice daily in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:697-714.
3. Feldman GJ, Bernstein JA, Hamilton A, et al. The 24-h FEV1 time profile of olodaterol once daily via Respimat® and formoterol twice daily via Aerolizer® in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two 6-week crossover studies. Springerplus. 2014;3(1):419.
4. Lange P, Aumann JL, Hamilton A, et al. The 24 hour lung function time profile of olodaterol once daily versus placebo and tiotropium in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease. J Pulm Respir Med. 2014; 4(4):196.
5. Maltais F, Kirsten A, Hamilton A, et al. The influence of log transformation in analyzing exercise endurance time data in COPD: results from two olodaterol trials. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191 [A5737].

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O olodaterol é um agonista beta₂-adrenérgico de longa duração (LABA) com alta afinidade e seletividade pelos adrenoceptores beta₂ humanos, com rápido início de ação e uma duração da ação de pelo menos 24 horas. Exerce seu efeito farmacológico por ligação e ativação destes receptores nas vias aéreas após administração tópica por inalação, resultando na estimulação da adenilciclase intracelular, uma enzima que media a síntese do AMP cíclico, cujos níveis elevados induzem broncodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias.

Os beta-adrenoceptores são divididos em três subtipos:

1. Beta₁ (expressos predominantemente no músculo liso cardíaco), beta₂ (expressos predominantemente na musculatura lisa das vias respiratórias) e beta₃ (expressos predominantemente no tecido adiposo). Os agonistas beta₂ causam broncodilatação. Embora os adrenoceptores beta₂ sejam os receptores predominantes na musculatura lisa das vias respiratórias, também estão presentes na superfície de várias outras células, como células epiteliais do pulmão e endoteliais do coração. A função precisa dos receptores beta₂ no coração não é conhecida, mas sua presença levanta a possibilidade que mesmo agonistas beta₂-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Estudos in vitro têm mostrado uma atividade agonista de olodaterol 241 vezes maior nos adrenoceptores beta₂ do que nos adrenoceptores beta₁ e 2.299 vezes maior do que nos adrenoceptores beta³.

Efeitos na eletrofisiologia cardíaca

O efeito do olodaterol sobre o intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em um estudo duplo-cego, randomizado, com controle ativo (moxifloxacino) e com placebo, em 24 homens e mulheres voluntários saudáveis. Em dose única de 10, 20, 30 e 50 microgramas demonstrou que, em comparação com o placebo, as médias de alteração no intervalo QT basal de 20 minutos a 2 horas após a administração tiveram um aumento dose-dependente de 1,6 (10 mcg de olodaterol) a 6,5 ms (50 mcg de olodaterol), com os limites superiores dos intervalos de confiança (IC) de 90% de dois lados sendo menor que 10 ms com todas as doses.

O efeito de 5 mcg e 10 mcg de Olodaterol na frequência e ritmo cardíaco foi avaliado pela gravação contínua por 24 horas do ECG (monitoramento de Holter) em um subgrupo de 772 pacientes nos estudos de Fase 3 de 48 semanas, controlados por placebo. Não houve tendências relacionadas à dose ou ao tempo nem foram observados padrões nas médias das alterações de frequência cardíaca ou em batimentos prematuros. Mudanças em relação aos batimentos prematuros do basal até o final do tratamento não indicaram diferenças significativas entre olodaterol 5 mcg, 10 mcg e placebo.

Farmacocinética

Informações sobre a farmacocinética do olodaterol foram obtidas de indivíduos saudáveis, de pacientes com DPOC ou com asma após inalação oral de doses terapêuticas ou acima da dose terapêutica. O olodaterol demonstrou farmacocinética linear com um aumento da exposição sistêmica proporcional à dose após inalação de dose única de 5 a 70 mcg e doses múltiplas, uma vez ao dia, de 2 a 20 mcg.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas após inalações repetidas uma vez ao dia foi atingido após 8 dias e a extensão da exposição aumentou em até 1,8 vezes em comparação com uma dose única.

Absorção

O olodaterol é rapidamente absorvido, atingindo concentrações plasmáticas máximas geralmente em 10 a 20 minutos após a inalação. Em voluntários saudáveis a biodisponibilidade absoluta de olodaterol após a inalação foi estimada em cerca de 30%; em contrapartida, para a solução oral foi inferior a 1%. Portanto, a disponibilidade sistêmica de olodaterol após inalação é determinada principalmente pela absorção pulmonar, visto que qualquer parte da dose deglutida contribui de forma desprezível para a exposição sistêmica.

Distribuição

O olodaterol exibe cinética de tendência multi-compartimental após a inalação bem como administração intravenosa. O volume de distribuição é alto (1.110 L), sugerindo extensa distribuição no tecido. A ligação do 14C-olodaterol às proteínas plasmáticas humanas in vitro é independente da concentração e é de aproximadamente 60%.

Biotransformação

O olodaterol é metabolizado substancialmente por glicuronidação direta (as isoformas UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 da uridina difosfato glicosil-transferase mostraram-se envolvidas) e por O-desmetilação do radical metoxi seguido por conjugação (estão envolvidas as isoenzimas do citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C8, com uma contribuição desprezível da CYP3A4). Dos 6 metabólitos identificados, somente o produto de desmetilação não conjugado (SOM 1522) se liga aos receptores beta₂; no entanto, este não é detectável no plasma após inalação crônica da dose terapêutica recomendada ou doses até 4 vezes maiores. Portanto, o olodaterol é considerado o único composto relevante para a ação farmacológica.

Eliminação

O clearance total do olodaterol em voluntários saudáveis é de 872 mL/min e o clearance renal é de 173 mL/min. A meia-vida terminal após administração intravenosa é de 22 horas. A meia-vida terminal após a inalação, ao contrário, é cerca de 45 horas, indicando que esta é determinada mais pelos processos de absorção do que pelos de eliminação. Após administração intravenosa de 14C-olodaterol, 38% da dose radioativa foi recuperada na urina e 53% nas fezes. A quantidade de olodaterol inalterado recuperado na urina após a administração intravenosa foi de 19% e após a administração oral apenas 9% da radioatividade foi recuperada na urina enquanto a maior parte foi recuperada nas fezes (84%). Mais de 90% da dose foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a administração oral e intravenosa, respectivamente. Após inalação, a excreção de olodaterol inalterado na urina dentro do intervalo das doses em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio foi de 5-7% da dose.

Efeito da idade, sexo e peso

Uma meta-análise de farmacocinética foi realizada utilizando dados de 2 estudos clínicos controlados, que incluíram 405 pacientes com DPOC e 296 pacientes com asma que receberam tratamento com Olodaterol. A análise mostrou que não há necessidade de ajuste de dose baseado no efeito da idade, sexo e peso na exposição sistêmica em pacientes com DPOC após a inalação de Olodaterol.

Insuficiência renal

Em indivíduos com disfunção renal grave (CLCR <30 mL/min) a exposição sistêmica ao olodaterol foi em média 1,4 vezes maior. A magnitude do aumento da exposição não causa preocupações relativas à segurança, tendo em vista a experiência de segurança do tratamento com Olodaterol em estudos clínicos de até 1 ano com até o dobro da dose terapêutica recomendada.

Insuficiência hepática

A exposição sistêmica ao olodaterol não foi afetada pela presença de insuficiência hepática leve e moderada. Não foi investigado o efeito da insuficiência hepática grave na exposição sistêmica ao olodaterol.

Raça

A comparação de dados farmacocinéticos dentro e entre os estudos revelou uma tendência para maior exposição sistêmica em japoneses e outros asiáticos do que em caucasianos. Não foram identificadas preocupações relativas à segurança em estudos clínicos de até 1 ano com caucasianos e asiáticos com Olodaterol com doses até o dobro da dose terapêutica recomendada.

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descartar após 3 meses da inserção do frasco no inalador Respimat.

Características do medicamento

Striverdi é uma solução transparente e incolor para ser usada com o inalador Respimat.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0367.0171

Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
Vila Gertrudes - São Paulo - SP - CEP 04794-000
CNPJ: 60.831.658/0001-77

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Ingelheim am Rhein – Alemanha

SAC
0800-7016633

Venda sob prescrição médica.