Talvey

Talvey^® não deve ser utilizado em pacientes alérgicos ao talquetamabe ou a qualquer um dos componentes na formulação.

O seu médico irá determinar a sua dose de Talvey^®, a frequência e a duração do tratamento.

As doses recomendadas de Talvey^® serão administradas por via subcutânea em um cronograma de dose semanal ou a cada duas semanas, de acordo com a Tabela 1.

Tabela 1: Dose Recomendada de Talvey^®

^a A dose é fundamentada no peso corporal real e deve ser administrada por via subcutânea.
^b A dose pode ser administrada depois de 2 a 4 dias da dose anterior e pode ser administrada até 7 dias após a dose anterior, para permitir a resolução de reações adversas.
^c Manter um mínimo de 6 dias entre as doses semanais e um mínimo de 12 dias entre as doses quinzenais (a cada 2 semanas).

Posologia recomendada

As posologias recomendadas de Talvey^® consistem em (veja Tabela 1):

• Uma dose de 0,4 mg/kg de peso corporal real administrada uma vez por semana após a conclusão do cronograma de doses para escalonamento ou; 
• Uma dose de 0,8 mg/kg de peso corporal real administrada uma vez a cada duas semanas após a conclusão do cronograma de doses para escalonamento.

O Talvey^® deve ser continuado até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Talvey^® será administrado por um médico ou enfermeiro como uma injeção sob a sua pele (injeção subcutânea) na área do abdômen ou coxa.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Talvey^®

Antes de cada dose do cronograma das doses para escalonamento de Talvey^® podem ser administrados os medicamentos a seguir para reduzir o risco de síndrome de liberação de citocinas (SLC).

• Corticosteroide (dexametasona oral ou intravenosa, 16 mg ou equivalente);
• Anti-histamínico (difenidramina oral ou intravenosa, 50 mg, ou equivalente);
• Antipiréticos (acetaminofeno oral ou intravenoso, 650 mg a 1000 mg, ou equivalente).

A administração dos medicamentos pré-tratamento pode ser necessária para doses subsequentes de Talvey^® para pacientes que repetem doses na fase de escalonamento devido a atrasos de dose ou para pacientes que apresentarem SLCs.

Você pode receber a recomendação de hospitalização para monitoramento de sinais e sintomas por 48 horas após a administração de todas as doses dentro do cronograma de doses para escalonamento de Talvey^®.

É importante ir a todas as suas consultas médicas para garantir que o tratamento funcione. Caso haja perda de dose, agende a próxima o mais rápido possível.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, marque outra consulta o quanto antes.

Se você tiver qualquer questão adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico,.

Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC)

A Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) pode ocorrer em pacientes que receberem Talvey^®.

Os sinais e sintomas mais comuns de SLC podem incluir, mas não estão limitados a febre, hipotensão (pressão baixa), calafrios, hipóxia (falta de oxigênio no sangue e tecidos), dor de cabeça e taquicardia. As complicações de potencial de risco à vida da SLC podem incluir disfunção cardíaca, síndrome da angústia respiratória do adulto (acúmulo de fluidos nos sacos de ar dos pulmões, privando os órgãos de receberem oxigênio), toxicidade neurológica, insuficiência renal e/ou hepática e coagulação intravascular disseminada - CIVD (ativação das vias de coagulação, resultando em trombos intravasculares e na depleção das plaquetas e fatores de coagulação.

Você deve buscar assistência médica caso ocorram sinais ou sintomas de SLC. Ao primeiro sinal de SLC, o seu médico avaliará imediatamente a necessidade de hospitalização e iniciará o tratamento com cuidados de suporte, tocilizumabe e/ou corticosteroides com base na severidade. O tratamento com Talvey^® pode precisar ser suspenso até que a SLC seja resolvida.

Toxicidades neurológicas, incluindo Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS)

Toxicidades neurológicas graves ou potencialmente fatais, incluindo Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS) ocorreram após o tratamento com Talvey^®.

ICANS, incluindo reações fatais, ocorreram após o tratamento com Talvey^®.

O início da ICANS pode ocorrer concomitantemente com a SLC, após a resolução da SLC ou na ausência da SLC.

Você deve buscar assistência médica caso ocorram sinais ou sintomas de ICANS. Ao primeiro sinal de toxicidades neurológicas, incluindo ICANS, você será avaliado imediatamente pelo seu médico que fornecerá cuidados de suporte com base na gravidade. O tratamento com Talvey^® pode precisar ser suspenso ou descontinuado com base na gravidade. Durante o tratamento, você será monitorado quanto a sinais ou sintomas de toxicidades neurológicas, incluindo ICANS, e tratados imediatamente.

Ataxia/ Distúrbio do equilíbrio (difilcudade de coordenação de movimentos, equilíbrio e/ou fala) ocorreram após o tratamento com Talvey^®. Você deve buscar assistência médica caso ocorram sinais ou sintomas de Ataxia/Distúrbio do equilíbrio. Ao primeiro sinal de sintomas neurológicos preexistentes, incluindo Ataxia/Distúbio do equilíbrio, você será avaliado imediatamente pelo seu médico que fornecerá cuidados de suporte com base na gravidade. O seu médico poderá considerar a suspensão ou diminuição da frequência no tratamento com Talvey^®.

Toxicidades Orais

Após o tratamento com Talvey^®, podem ocorrer toxicidades orais, incluindo alteração no paladar, boca seca, dificuldade na deglutição e estomatite (inflamação da mucosa oral).

Você será monitorado quanto a sinais ou sintomas de toxicidade oral. Você deve buscar assistência médica caso ocorram sinais ou sintomas de toxicidade oral para que se inicie os cuidados de suporte. Ao primeiro sinal de toxicidade oral o seu médico poderá iniciar um tratamento com base em agentes estimulantes de saliva enxaguante bucal esteroide ou orientá-lo a procurar um nutricionista. O seu médico poderá considerar a suspensão ou diminuição da frequência no tratamento com Talvey^®.

Infecções severas

Você será monitorado por médicos quanto a sinais e sintomas de infecção antes e durante o tratamento com Talvey^® e tratados apropriadamente caso seja necessário. O tratamento se baseia em antimicrobianos profiláticos, de acordo com as diretrizes institucionais locais.

O tratamento com Talvey^® pode precisar ser suspenso, de acordo com recomendação de seu médico.

Hipogamaglobulinemia

Hipogamaglobulinemia foi relatada em pacientes recebendo Talvey^®.

Os níveis de imunoglobulina serão monitorados durante o tratamento com Talvey^® e tratados de acordo com as diretrizes institucionais locais, incluindo precauções contra infecções, profilaxia com antibiótico ou antiviral e administração de reposição de imunoglobulina.

Citopenias (Redução no número de células sanguíneas)

Você realizará teste de hemogramas completo, que periodicamente durante o tratamento para monitorar a contagem de células sanguíneas.

O seu médico pode orientar a suspensão do tratamento com Talvey^®, conforme necessário.

Reações Cutâneas

Erupção cutânea, incluindo erupção maculopapular (uma erupção aguda), vermelhidão e inchaço da pele, ocorreram em pacientes tratados com Talvey^® . Em caso de erupções cutâneas, você deve procurar seu médico, que iniciará tratamento com corticosteroides.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez

Informe o seu médico se você está grávida ou planejando engravidar.

O uso de Talvey^® não é recomendado em mulheres grávidas ou mulheres com potencial para engravidar que não utilizam contracepção, uma vez que o talquetamabe tem o potencial para ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Os efeitos do Talvey^® no feto em desenvolvimento não são conhecidos. Baseado no mecanismo de ação, Talvey^® pode causar danos fetais quando administrado em mulheres grávidas. As mulheres grávidas devem ser avisadas de que pode haver riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não há dados disponíveis sobre a presença de Talvey^® no leite humano, na produção de leite ou os efeitos sobre o bebê amamentado. É recomendado que você não amamente, por pelo menos três meses após a última dose do tratamento com Talvey^®.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Exames de gravidez

O status de gravidez para mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes do início do tratamento com Talvey^®.

Contracepção e Fertilidade

Se você tiver potencial para engravidar é aconselhado usar contracepção eficaz durante o tratamento e por três meses após a dose final de Talvey^®.

Pacientes do sexo masculino com uma parceira do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por três meses após a última dose de Talvey^®.

Não há nenhum dado sobre o efeito do Talvey^® sobre a fertilidade. Os efeitos do Talvey^® sobre a fertilidade de machos e fêmeas não foram avaliados em estudos em animais.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Em razão do potencial para eventos neurológicos, pacientes que recebem Talvey^® estão em risco de nível diminuído de consciência. Você deve evitar dirigir ou operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante o tratamento e, após 48 horas da conclusão do cronograma de administração de doses de Talvey^®, e no caso de novo aparecimento de quaisquer sintomas neurológicos até que os sintomas desapareçam.

Contém açúcar.

Ao longo de toda esta seção, são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de talquetamabe, com base na avaliação abrangente das informações disponíveis de eventos adversos. Uma relação causal com o talquetamabe não pode ser confiavelmente estabelecida em casos individuais. Adicionalmente, uma vez que pesquisas clínicas são conduzidas sob condições amplamente variantes, as taxas de reações adversas observadas nas pesquisas clínicas de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nas pesquisas clínicas de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

As reações adversas mais frequentes nos pacientes foram síndrome de liberação de citocinas (SLC), alteração no paladar, hipogamaglobulinemia (diminuição dos níveis séricos de anticorpos), distúrbio na matriz da unha, dor musculoesquelética, anemia, fadiga, distúrbio cutâneo, perda de peso, erupção cutânea, boca seca, febre, olho e pele seca, infecção do trato respiratório superior, diarreia, dificuldade na deglutição, prurido, tosse, diminuição do apetite, dor e dor de cabeça.

As anormalidades laboratoriais mais comuns de Grau 3 e 4 (≥ 30%) foram: 

• Contagem de linfócitos diminuída, contagem de neutrófilos diminuída, glóbulos brancos diminuídos e hemoglobina diminuída. Reações adversas graves incluíram síndrome de liberação de citocinas, febre, ICANS, sepse, COVID-19, infecção bacteriana, pneumonia, infecção viral, neutropenia (diminuição do número de glóbulos brancos do sangue) e dor.

As reações adversas mais frequentes, que resultaram na descontinuação permanente do Talvey^® foram ICANS e perda de peso.

A Tabela 2 resume as reações adversas relatadas em pacientes que receberam Talvey^®.

As reações adversas observadas durante pesquisas clínicas estão listadas abaixo por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas como segue: 

• Muito comum (≥ 1/10); 
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10); 
• Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); 
• Muito rara (< 1/10000); 
• Não conhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem de frequência decrescente.

Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com mieloma múltiplo tratados com Talvey^®

Os eventos adversos são codificados usando o MedDRA, Versão 25.0.

^*Com base no termo agrupado. 
^#Contém resultado fatal.

Observação: O resultado de saída inclui o diagnóstico de SLC e ICANS; os sintomas de SLC ou ICANS são excluídos.
Observação: ICANS só foram coletadas para a Fase 2. O denominador é baseado no número de participantes na Fase 2 (N = 265).

¹ Infecção do trato respiratório superior: bronquiolite, bronquite, nasofaringite, faringite, infecção do trato respiratório, infecção bacteriana do trato respiratório, rinite, infecção por rinovírus, sinusite, amidalite, infecção do trato respiratório superior e infecção viral do trato respiratório superior.
² COVID-19: COVID-19 assintomática, COVID-19, pneumonia por COVID-19, infecção por síndrome inflamatória multissistêmica.
³ Infecção bacteriana: infecção por campylobacter, carbúnculo, celulite, infecção por citrobacter, colite por Clostridium difficile, infecção por Clostridium difficile, cistite por Escherichia, cistite por Klebsiella, diverticulite, pielonefrite por Escherichia, foliculite, gastroenterite por Escherichia coli, gastrite por helicobacter, erliquiose humana, impetigo, sepse por klebsiella, infecção por moraxella, otite média aguda, queratólise puntata, bacteremia por pseudomona, piúria, febre recorrente, abscesso renal, infecção cutânea, infecção estafilocócica, abscesso dentário, infecção dentária, infecção enterocócica do trato urinário e infecção do trato urinário por pseudomonas.
⁴ Infecção fúngica: tinea corporis, infecção por candida, infecção fúngica de ouvido, infecção fúngica dos pés, infecção fúngica, infecção cutânea fúngica, candidíase genital, candidíase esofágica, onicomicose, candidíase oral, infecção oral fúngica, candidíase orofaríngea, tinea pedis, candidíase vulvovaginal e infecção micótica vulvovaginal.
⁵ Pneumonia: pneumonia e Pneumonia estreptocócica.
⁶ Infecção viral: conjuntivite viral, infecção disseminada pelo vírus varicella zoster, gastroenterite viral, infecção por HCoV HKU1, herpes oftálmica, influenza, infecção por metapneumovírus, infecção por norovírus, infecção pelo vírus parainfluenza, bronquiolite pelo vírus sincicial respiratório, infecção pelo vírus sincicial respiratório, retinite viral e infecção viral.
⁷ Sepse: bacteremia, bacteremia por Enterobacter, sepse por Escherichia, sepse fúngica, sepse pneumocócica, sepse por Salmonella, sepse, choque séptico, bacteremia estafilocócica, sepse estafilocócica e bacteremia estreptocócica.
⁸ Hipogamaglobulinemia: hipogamaglobulinemia e/ou indivíduos com níveis laboratoriais de IgG inferiores a 500mg/dL após o tratamento com talquetamabe.
⁹ Cefaleia: cefaleia, enxaqueca, cefaleia devido ao procedimento e cefaleia tensional.
¹⁰ Neuropatia sensorial: disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hipoestesia oral, neuropatia imunomediada, neuralgia, neuropatia periférica, parestesia, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia, ciática e neuroite vestibular.
¹¹ Disfunção motora: disartria, disgrafia, dismetria, disfonia, distúrbios da marcha, atrofia muscular, espasmos musculares, fraqueza muscular e tremor.
¹² Encefalopatia: agitação, amnésia, afasia, bradifrenia, estado de confusão, delírio, desorientação, distúrbio de atenção, encefalopatia, alucinação, letargia, comprometimento da memória, agitação, distúrbio do sono e sonolência.
¹³ Tosse: tosse, tosse produtiva e síndrome da tosse das vias aéreas superiores.
¹⁴ Dor oral: dor orofaríngea.
¹⁵ Disgeusia: ageusia, disgeusia, hipogeusia e distúrbio do paladar.
¹⁶ Estomatite: queilite, glossite, glossodinia, ulceração da boca, desconforto oral, eritema da mucosa oral, dor oral, estomatite, inchaço da língua, desconforto da língua, eritema da língua, edema da língua e ulceração da língua.
¹⁷ Distúrbio ungueal: coiloníquia, distúrbio do leito ungueal, fissura da cutícula, descoloração da unha, distúrbio ungueal, distrofia ungueal, hipertrofia ungueal, pitting ungueal, estriamento ungueal, toxicidade ungueal, onicoclasia, onicólise e onicomadese.
¹⁸ Distúrbio cutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, queratodermia palmoplantar, descoloração da pele, esfoliação da pele e fissuras cutâneas.
¹⁹ Erupção cutânea: dermatite, dermatite acneiforme, dermatite de contato, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizada, eritema, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular e dermatite de estase.
²⁰ Xerose: olho seco, pele seca e xerose.
²¹ Fadiga: astenia, fadiga e mal-estar.
²² Pirexia: pirexia e febre associada ao tumor.
²³ Edema: retenção de fluido, edema da gengiva, hipervolemia, inchaço articular, inchaço nos lábios, edema, edema periférico, edema periorbital, edema periférico e inchaço.
²⁴ Reação no local da injeção: desconforto no local da injeção, eritema no local da injeção, hemorragia no local da injeção, inflamação no local da injeção, irritação no local da injeção, placa no local da injeção, prurido no local da injeção, erupção cutânea no local da injeção e reação no local da injeção.

Tabela 3 - Anormalidades laboratoriais frequentes (≥30%), que tiveram impacto negativo em pacientes que receberam Talvey^® no estudo MonumenTAL-1

¹ O denominador usado para calcular a taxa variou de 326 a 338 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Os graus de toxicidade de laboratório são derivados com base no NCI CTCAE (Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos) Versão 4.03.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome de liberação de citocinas

As reações adversas, relacionadas a Síndrome de Liberação de Citocinas são: 

• Febre, hipotensão (pressão baixa), calafrios, hipóxia (falta de oxigênio no sangue e tecidos), dor de cabeça, taquicardia, disfunção cardíaca, síndrome do desconforto respiratório agudo do adulto (acúmulo de fluidos nos sacos de ar dos pulmões, privando os órgãos de receberem oxigênio), toxicidade neurológica, insuficiência renal e/ou hepática e coagulação intravascular disseminada – CIVD (ativação das vias de coagulação, resultando em trombos intravasculares e na depleção das plaquetas e fatores de coagulação.

Toxicidades Neurológicas, incluindo Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS)

A toxicidade neurológica mais frequentemente relatada foi dor de cabeça.

As ICANS mais frequentemente relatadas foram estado de confusão, desorientação e sonolência, sendo que a maioria foi concomitante à SLC (durante ou dentro de 7 dias da resolução da SLC).

Dentre os eventos de Ataxia/Distúrbio do equilíbrio, os mais frequentemente relatados foram de disartria (dificuldade na fala) e distúrbio da marcha, seguidos por distúrbio do equilíbrio.

Infecções graves

As infecções mais comuns foram as bacterianas, fúngicas, COVID-19 e Infecção Viral.

Reações cutâneas

A maioria dos casos relatados está relacionada à erupções cutâneas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 2 mg/mL e 40 mg/mL

• 2 mg/mL: embalagem com 1 frasco-ampola de 1,5 mL.
• 40 mg/mL: embalagem com 1 frasco-ampola de 1 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 1,5 mL contém:

3 mg de talquetamabe (2 mg/mL).

Excipientes: edetato dissódico di-hidratado, ácido acético glacial, polissorbato 20, acetato de sódio tri-hidratado, sacarose e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de 1 mL contém:

40 mg de talquetamabe (40 mg/mL).

Excipientes: edetato dissódico di-hidratado, ácido acético glacial, polissorbato 20, acetato de sódio tri-hidratado, sacarose e água para injetáveis.

Este medicamento será administrado pelo seu médico ou enfermeiro. No caso improvável de você receber uma dose maior do que a indicada (sobredosagem), o seu médico irá examiná-lo quanto à presença de efeitos colaterais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com o Talvey^®.

Você será monitorado pelo seu médico durante o tratamento com quanto a toxicidade (p. ex., varfarina) ou as concentrações do medicamento (p. ex., ciclosporina) por 48 horas após a administração de todas as doses dentro do cronograma de administração de doses para escalonamento de Talvey^® que, se necessário, realizará ajustes nas doses de seu tratamento.

Vacinas

A resposta imunológica a vacinas pode ser reduzida enquanto o Talvey^® estiver sendo tomado.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento com Talvey^® não foi estudada. A vacinação com vacinas de vírus vivos não é recomendada por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento, durante o tratamento e pelo menos 4 semanas após o tratamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia da monoterapia de talquetamabe foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário em um estudo de Fase I/II, de braço único, aberto e multicêntrico, MMY1001 (MonumenTAL-1). O estudo incluiu pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma (IP), um agente imunomodulador (IMiD) e um anticorpo monoclonal anti-CD38. O estudo incluiu pacientes que receberam terapia anterior com redirecionamento de células T (N = 51). O estudo excluiu pacientes que passaram por terapia de redirecionamento de células T nos últimos 3 meses, Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) de Grau 3 ou superior relacionada a qualquer terapia de redirecionamento de células T prévia, transplante alogênico de células-tronco nos últimos 6 meses, acidente vascular cerebral ou convulsão nos últimos 6 meses, envolvimento do SNC ou sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo, leucemia de células plasmáticas, histórico ativo ou documentado de doença auto-imune, com exceção de vitiligo, dermatite atópica infantil resolvida, síndrome POEMS, amiloidose primária de cadeia leve e doença de Grave prévia, que atualmente é eutireoidiana com base em sintomas clínicos e exames laboratoriais.

Os pacientes receberam duas doses para escalonamento iniciais de 0,01 e 0,06 mg/kg na primeira semana de terapia, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,4 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea uma vez por semana; ou receberam três doses para escalonamento iniciais de 0,01, 0,06 e 0,3 mg/kg, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,8 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea a cada duas semanas, até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes foram hospitalizados para monitoramento por, pelo menos, 48 horas após a administração de cada dose do cronograma de administração de doses para escalonamento de talquetamabe.

A análise de eficácia incluiu 143 pacientes tratados com talquetamabe 0,4 mg/kg uma vez por semana, que não foram expostos ao tratamento com redirecionamento de células T anteriormente. A idade mediana foi 67 (intervalo: 46 - 86) anos, 55% eram do sexo masculino, 90% eram brancos e 8% eram negros. O Sistema Internacional de Estadiamento (R-ISS) de entrada no estudo foi de 20,3% no Estágio I, 69,6% no Estágio II e 10,1% no Estágio III. O tempo mediano, desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão, foi de 6,69 (intervalo de 1,4; 20,8) anos. A mediana de terapias anteriores foi 5 (intervalo: 2 - 13). Setenta e oito por centro (78%) dos pacientes receberam transplante autólogo de células-tronco anteriormente. Noventa e quatro por cento (94%) dos pacientes foram refratários a seu último tratamento e 74% foram refratários a três classes terapêuticas (refratários a um IP, um IMiD e um anticorpo monoclonal anti-CD38). Os dados citogenéticos basais estavam disponíveis para 132 pacientes, sendo que a citogenética de alto risco (presença de t(4:14), t(14:16) e/ou del(17p)) estava presente em 31% desses pacientes.

A análise de eficácia incluiu 145 pacientes tratados com talquetamabe 0,8 mg/kg a cada duas semanas, que não foram expostos ao tratamento de redirecionamento de células T anteriormente. A mediana de idade foi 67 (intervalo: 38 - 84) anos, 57% eram do sexo masculino, 86% eram brancos e 6% eram negros. O Sistema Internacional de Estadiamento (R-ISS) de entrada no estudo foi de 23,9% no Estágio I, 62,3% no Estágio II e 13,8% no Estágio III. O tempo médio, desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão, foi de 6,38 (intervalo de 0,8; 25,4) anos. A mediana de terapias anteriores foi 5 (intervalo: 2 - 17). Setenta e nove por cento (79%) dos pacientes receberam transplante autólogo de células-tronco anteriormente. Noventa e quatro por cento dos pacientes foram refratários ao último tratamento e 69% foram refratários a três classes terapêuticas (refratários a um IP, um IMiD e um anticorpo monoclonal anti-CD38). Os dados citogenéticos basais estavam disponíveis para 128 pacientes, sendo que a citogenética de alto risco (presença de t(4:14), t(14:16) e/ou del(17p)) estava presente em 29% desses pacientes. Vinte e seis por cento (26%) dos pacientes possuíam plasmocitoma extramedular.

Os resultados de eficácia foram fundamentados na taxa de resposta global, avaliados Comitê de Revisão Independente (IRC), usando os critérios do International Myeloma Working Group [Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG por suas siglas em inglês)] de 2016 (veja a Tabela 1 e a Tabela 2).

Tabela 1: Resultados de Eficácia para MMY1001 (MonumenTAL-1) em pacientes que receberam talquetamabe 0,4 mg/kg uma vez por semana

IC = intervalo de confiança; DRM = doença mínima residual; NE = não estimado Duração mediana do acompanhamento = 18,9 meses.
¹ Taxa de DRM negativa é definida como a proporção de participantes da pesquisa que obtiveram status negativo de DRM (de 10-⁵) em qualquer momento após a dose inicial e antes da progressão da doença (PD) ou do tratamento subsequente.
² São consideradas somente as avaliações de DRM (limiar do exame de 10-⁵) dentro de 3 meses da obtenção de RC/RCr até a ocorrência de óbito/progressão/terapia subsequente (exclusivo).

Tabela 2: Resultados de Eficácia para MMY1001 (MonumenTAL-1) em pacientes que receberam talquetamabe 0,8 mg/kg a cada duas semanas

IC = intervalo de confiança; DRM = doença mínima residual; NE = não estimável.
Duração mediana do acompanhamento = 12,9 meses.
¹ Taxa de DRM negativa é definida como a proporção de participantes que obtiveram status negativo para DRM (de 10-5 ) em qualquer momento após a dose inicial e antes da ocorrência de progressão de doença (PD) ou do tratamento subsequente.
² São consideradas somente as avaliações de DRM (limiar de exame de 10-5 ) dentro de 3 meses da obtenção de CR/CRr até a ocorrência de óbito/progressão/terapia subsequente (exclusivo).

Os resultados de taxa de resposta global (TRG) foram consistentes entre os subgrupos preespecificados, incluindo o número de linhas de terapia anteriores, refratariedade ao tratamento anterior e risco citogenético na avaliação basal. Aproximadamente na semana 29, 54 pacientes do grupo de 0,4 mg/kg uma vez por semana e 60 pacientes do grupo de 0,8 mg/kg a cada duas semanas preencheram o QLQ-C30 da EORTC (Questionário de Qualidade de Vida Central de 30 itens da European Organization for Research and Treatment of Cancer [Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer]). Os pacientes relataram uma melhora significativa em relação ao estado de saúde global basal, aumento do funcionamento físico e capacidade de desempenhar papéis e atividades sociais, diminuição da fadiga e redução significativa da dor com talquetamabe 0,4 mg/kg uma vez por semana. Com talquetamabe 0,8 mg/kg a cada duas semanas, os pacientes relataram melhorias no estado de saúde global, funcionamento físico, fadiga e dor e habilidade preservada para desempenhar papéis e atividades sociais.

O estudo MonumenTAL-1 também incluiu 51 pacientes expostos anteriormente a terapia de redirecionamento de células T e que receberam ao menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38. Os pacientes receberam duas doses para escalonamento iniciais de 0,01 e 0,06 mg/kg de talquetamabe na primeira semana de terapia, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,4 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea uma vez por semana ou receberam três doses para escalonamento iniciais de 0,01, 0,06 e 0,3 mg/kg de talquetamabe, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,8 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea a cada duas semanas, até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A mediana de idade foi de 61 (intervalo: 38 - 78) anos, 61% eram do sexo masculino, 92% eram brancos e 6% eram negros. A mediana de terapias anteriores foi 6 (intervalo: 3 - 15). Setenta e cinco por cento (75%) dos pacientes com tratamento de redirecionamento células T foram tratado com células CAR-T, e 31% foram tratados com anticorpo biespecífico. A mediana de duração de acompanhamento foi de 15,3 meses, e a taxa de resposta global foi de 65%, de acordo com a avaliação de IRC.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O talquetamabe é um anticorpo biespecífico de imunoglobulina G4 humanizada, prolina, alanina, alanina (IgG4 PAA) que se direciona ao receptor CD3, expresso na superfície de células T, e ao receptor GPRC5D, expresso em células de mieloma múltiplo, produzido pelo cultivo de células recombinantes de ovário de hamster chinês, seguido de isolamento, purificação cromatográfica e formulação.

O talquetamabe promove aumento da citotoxicidade mediada por células T através do recrutamento de células T que expressam CD3 para células que expressam GPRC5D. Isso resulta na ativação de células T e induz a lise subsequente de células que expressam GPRC5D mediada pela perforina secretada e várias granzimas armazenadas nas vesículas secretoras das células T citotóxicas. Com base na expressão de GPRC5D em células plasmáticas com expressão mínima ou nenhuma detectada em células B e precursores de células B, o talquetamabe tem como alvo particularmente células de mieloma múltiplo.

Efeitos farmacodinâmicos

Dentro do primeiro mês de tratamento com talquetamabe, foram observadas ativação e redistribuição das células T e indução de citocinas séricas.

As concentrações séricas de citocinas (IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ) e IL-2R foram medidas antes e após a administração de cada dose para escalonamento, as três primeiras doses de tratamento a 0,4 mg/kg uma vez por semana, e as duas primeiras doses de tratamento a 0,8 mg/kg a cada duas semanas. Concentrações aumentadas de IL6, IL-10 e IL-2R foram observadas durante esse período.

Exposições mais elevadas ao talquetamabe (isto é, AUC e C_max) estão associadas a uma maior incidência de algumas reações adversas (incluindo toxicidade oral, toxicidade das unhas e reações cutâneas). As relações exposição-resposta para a eficácia e o curso temporal da resposta farmacodinâmica do talquetamabe não foram totalmente caracterizadas.

Imunogenicidade

Os pacientes tratados com talquetamabe em monoterapia 0,4 mg/kg (uma vez por semana) ou 0,8 mg/kg (a cada duas semanas) por via subcutânea (N = 260) no estudo MonumenTAL-1 foram avaliados quanto a anticorpos antitalquetamabe. Após o tratamento, 64 dos 260 participantes da pesquisa (24,6%) desenvolveram anticorpos antitalquetamabe. Nenhum destes participantes desenvolveu anticorpos neutralizantes para talquetamabe. Não houve efeito clinicamente significativo identificado de anticorpos anti-talquetamabe nas análises de farmacocinética, eficácia ou segurança (por exemplo, SLC, reação relacionada à administração sistêmica e reação no local da injeção).

Propriedades Farmacocinéticas

0,4 mg/kg uma vez por semana

O talquetamabe exibiu uma farmacocinética aproximadamente proporcional à dose após administração subcutânea ao longo de uma faixa de dose de 0,005mg/kg a 0,8 mg/kg uma vez por semana (0,0125 a 2 vezes a dose recomendada de 0,4 mg/kg uma vez por semana). A taxa de acúmulo média entre a 1 a e a 7 a dose semanal de 0,4 mg/kg de talquetamabe foi de 3,9 e 4,5 vezes para C_máx e AUC_tau, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a 1ª e a 7ª doses de tratamento recomendadas de 0,4 mg/kg uma vez por semana são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a primeira e a sétima doses de tratamento recomendadas (0,4 mg/kg por semana) em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário [MonumenTAL-1]

T_máx = tempo até alcançar a C_máx; C_máx = concentração sérica máxima observada de talquetamabe; C_trough = concentração sérica observada de talquetamabe antes da próxima dose; AUC_tau = área sob a curva de concentração-tempo ao longo do intervalo de administração semanal. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, exceto para Tmáx, que é apresentado como mediana (mínimo, máximo).

0,8 mg/kg a cada 2 semanas

O talquetamabe exibiu uma farmacocinética aproximadamente proporcional à dose após administração subcutânea ao longo de uma faixa de dose de de 0,8 mg/kg a 1,2 mg/kg a cada duas semanas (1,0 a 1,5 vez a dose recomendada de 0,8 mg/kg a cada duas semanas). A taxa de acúmulo média entre a 1 a e a 5a dose a cada duas semanas de 0,8 mg/kg de talquetamabe foi de 2,3 e 2,2 vezes para C_máx e AUC_tau, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a 1ª e a 5ª doses de tratamento recomendadas de 0,8 mg/kg a cada duas semanas são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a primeira e a quinta doses de tratamento recomendadas (0,8 mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário [MonumenTAL-1]

T_máx = tempo até alcamçar a C_máx; C_máx = concentração sérica máxima observada de talquetamabe; C_trough = concentração sérica observada de talquetamabe antes da próxima dose; AUC_tau = área sob a curva de concentração-tempo ao longo do intervalo de administração a cada duas semanas. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, exceto para Tmáx que é apresentado como mediana (mínimo, máximo).

Absorção

Com base no modelo farmacocinético populacional, o valor de biodisponibilidade típico de talquetamabe foi de 62% quando administrado por via subcutânea em relação a via intravenosa.

A mediana (intervalo) de T_máx de talquetamabe 0,4 mg/kg, administrado uma vez por semana, após a primeira e a 7ª dose foi de 3 (1 – 8) dias e 2 (1 – 6) dias, respectivamente.

A mediana (intervalo) de T_máx de talquetamabe 0,8 mg/kg, administrado a cada duas semanas, após a primeira e a 5ª dose foi de 3 (2 – 14) dias e 3 (1 – 8) dias, respectivamente.

Distribuição

Com base no modelo farmacocinético populacional, o valor típico do volume de distribuição foi de 4,3 L (coeficiente de variação (CV) de 22,0%) para o compartimento central e de 5,8 L (CV de 83%) para o compartimento periférico.

Excreção

O talquetamabe exibiu clearance linear tanto independente do tempo quanto dependente do tempo. Com base no modelo farmacocinético populacional, o clearance total típico foi de 2,08 L/dia no início do tratamento e 1,06 L/dia no estado de equilíbrio para pacientes com subtipo IgG de mieloma e estágio ISS 1. O clearance dependente do tempo contabilizou 48,8% do clearance total no tratamento inicial e depois diminui exponencialmente para menos de 5% após a semana 16.

Na Semana 16, o perfil de concentração-tempo atingiu 90% da concentração em estado de equilíbrio para ambos os tratamentos: 0,4 mg/kg uma vez por semana e 0,8 mg/kg a cada duas semanas.

Com base em análise não compartimental da população (N = 392), a meia-vida média (desvio padrão) foi de 7,56 dias no tratamento inicial e 12,2 dias em estado de equilíbrio.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (17 anos de idade ou menos)

A farmacocinética do talquetamabe em pacientes pediátricos com 17 anos ou menos não foi investigada.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Os resultados de análises farmacocinéticas populacionais indicam que a idade (33 a 86 anos) não influenciou a farmacocinética do talquetamabe.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais de talquetamabe em pacientes com insuficiência renal. Os resultados de análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência renal leve (60 mL/min/1,73 m² ≤ taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 90 mL/min/1,73 m²) ou moderada (30 mL/min/1,73 m² ≤ TFGe < 60 mL/min/1,73 m²) não influenciou significativamente a farmacocinética do talquetamabe. Não há dados disponíveis de pacientes com insuficiência renal severa.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais de talquetamabe em pacientes com insuficiência hepática.

Os resultados de análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1 a 1,5 vezes o limite superior da normalidade [LSN] e qualquer aspartato aminotransferase [AST], ou bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN) e a insuficiência hepática moderada (bilirrubina total 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST > LSN) não influenciaram significativamente a farmacocinética do talquetamabe. Não há dados disponíveis de pacientes com insuficiência hepática severa.

Informações Não Clínicas

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou genotóxico do talquetamabe.

Toxicologia Reprodutiva

Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar os efeitos de talquetamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal.

Fertilidade

Não foi conduzido nenhum estudo para avaliar os efeitos do talquetamabe sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.

Este medicamento deve ser armazenado em geladeira (de 2°C a 8°C). Manter na embalagem original até o momento do uso para proteger da luz. Não congelar. Mantenha fora da vista e do alcance de crianças.

O prazo de validade do Talvey^® é de 24 meses desde a data da sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Aspecto físico

O Talvey^® é uma solução injetável livre de conservantes incolor a amarelo-clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Registro: 1.1236.3441

Farm. Resp.: 
Erika Diago Rufino 
CRF/SP nº. 57.130

Produzido por: 
Patheon Manufacturing Services 
Greenville – EUA

Embalado por (embalagem secundária):
AndersonBrecon Inc.
Rockford – EUA 
Ou
Janssen Pharmaceutica NV 
Beerse – Bélgica

Importado por: 
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. 
São José dos Campos – Brasil

Registrado por: 
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. 
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2.041 
São Paulo – SP 
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^®Marca Registrada.

Venda sob prescrição.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.