Bula do Tepezza

Tepezza (teprotumumabe) indicado para o tratamento da Doença Ocular da Tireoide ativa (também conhecida como orbitopatia de Graves e oculopatia de Graves).

Tepezza (teprotumumabe) é um anticorpo monoclonal inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 indicado para o tratamento da Doença Ocular da Tireoide ativa.

O mecanismo de ação de teprotumumabe em pacientes com Doença Ocular da Tireoide ativa não foi totalmente caracterizado.

Não use Tepezza se você tiver alergia ao teprotumumabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Categoria de risco na gravidez X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Tepezza deve ser administrado por um profissional com experiência no preparo e administração de medicamentos injetáveis.

A dose recomendada de Tepezza é uma infusão intravenosa de 10 mg/kg para a dose inicial, seguida por uma infusão intravenosa de 20 mg/kg a cada três semanas por 7 infusões adicionais.

O cálculo da dose e tempo da infusão intravenosa serão realizados pelo seu médico.

Tepezza não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Converse com seu médico se uma dose de Tepezza não foi recebida. Seu médico tomará a decisão sobre como proceder neste caso.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber Tepezza se você:

• Tem diabetes ou baixa tolerância à glicose.
• Tem uma doença chamada doença intestinal inflamatória (DII) preexistente.
• Está planejando engravidar.

Relações relacionadas à infusão

Tepezza pode causar reações relacionadas à infusão. Os sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão incluem:

• Aumentos transitórios da pressão arterial;
• Sensação de calor;
• Taquicardia (alteração da frequência cardíaca);
• Dispneia (falta de ar ou dificuldade para respirar);
• Dor de cabeça;
• Dor muscular.

Caso você experimente algum desses sintomas, entre imediatamente em contato com seu médico.

As reações relacionadas à infusão são geralmente leves ou moderadas e geralmente podem ser tratadas com sucesso com corticosteroides (anti-inflamatórios) e antihistamínicos (antialérgicos).

Caso você apresente reações de hipersensibilidade imediata ou reações relacionadas à infusão, durante uma infusão de Tepezza, a administração do medicamento deve ser interrompida ou a taxa de infusão deve ser diminuída.

Deficiência auditiva

Tepezza pode causar deficiência auditiva severa, incluindo perda auditiva que, em alguns casos, pode ser permanente. Entre em contato com o seu médico se tiver quaisquer sinais ou sintomas de deficiência auditiva ou alterações na audição.

Exacerbação da doença intestinal inflamatória preexistente

Tepezza pode causar uma piora da doença intestinal inflamatória (DII) preexistente. Caso você sofra dessa doença, seu médico irá monitorá-lo e, em caso de suspeita de agravamento da DII, seu médico pode considerar a interrupção de Tepezza.

Entre imediatamente em contato com seu médico caso você experimente algum dos sintomas abaixo:

• Diarreia com ou sem sangramento ou sangue retal;
• Dor abdominal ou cólicas/câibras abodominais;
• Densação de urgência para evacuar (tenesmo ou incontinência).

Hiperglicemia

Tepezza pode causar hiperglicemia (aumento da concentração de açúcar no sangue). O seu médico pode optar por controlar a sua glicemia. Eventos hiperglicêmicos devem ser controlados com medicações para controle glicêmico, se necessário.

Se você é diabético, converse com seu médico. Ele ajustará a dose da sua medicação para diabetes, se necessário.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez

Tepezza pode causar danos ao feto e abortos. Informe ao seu médico se você suspeita estar grávida.

Se você é uma mulher que pode engravidar, seu médico deve realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Tepezza.

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos anticoncepcionais (contraceptivos) efetivos antes e durante o tratamento com Tepezza, e por pelo menos 6 meses após receber a última dose do tratamento.

Categoria de risco na gravidez X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Amamentação

Não se sabe se Tepezza passa para o leite materno, quais os efeitos no bebê ou efeitos na produção de leite.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes

Este medicamento não deve ser administrado a crianças e adolescentes porque não foi estudado nessa população.

Idosos

Não existem diferenças conhecidas na eficácia e segurança de Tepezza nessa população.

Como todo o medicamento, Tepezza pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. O seu médico discutirá com você as possíveis reações adversas e explicará os riscos e benefícios de Tepezza antes do tratamento.

• Reações relacionadas à infusão;
• Exacerbação da doença intestinal inflamatória preexistente;
• Hiperglicemia;
• Deficiência auditiva, incluindo perda auditiva.

Outras reações adversas

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Espasmos musculares;
• Náusea (enjoo);
• Alopecia (perda de cabelo em parte da cabeça ou corpo);
• Diarreia;
• Fadiga (cansaço);
• Astenia (fraqueza);
• Amenorreia (ausência de menstruação);
• Metrorragia (hemorragia uterina que ocorre fora do período menstrual);
• Dismenorreia (menstruação dolorosa).

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Hiperglicemia (aumento da concentração de açúcar no sangue);
• Comprometimento auditivo, tais como: surdez, disfunção da tuba auditiva, hiperacusia, hipoacusia e autofonia;
• Disgeusia (paladar alterado ou prejudicado);
• Dor de cabeça;
• Pele seca;
• Perda de peso;
• Distúrbios (alterações) nas unhas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 500 mg de teprotumumabe em pó liofilizado para solução injetável.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

500 mg de teprotumumabe em pó liofilizado para solução injetável.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Após reconstituição com 10 mL de água para injetáveis, cada mL contém 47,6 mg.

Até o momento, não há casos de pacientes que receberam uma dose maior que a recomendada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não existem estudos sobre possíveis interações medicamentosas entre Tepezza e outros medicamentos.

Fale com o seu médico caso você faça uso de outro medicamento além de Tepezza.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Teprotumumabe foi avaliado em 2 estudos randomizados, duplo cegos e controlado por placebo incluindo um total de 171 pacientes com Doença Ocular da Tireoide: Estudo 1 (NCT01868997) e Estudo 2 (NCT03298867). Os pacientes foram randomizados para receber teprotumumabe ou placebo em uma razão de 1:1. Os pacientes receberam infusões intravenosas (10 mg/kg para a primeira infusão e 20 mg/kg para as 7 infusões restantes) a cada 3 semanas para um total de 8 infusões. Os pacientes apresentavam diagnóstico clínico de Doença Ocular da Tireoide com sintomas e eram eutireoidianos, ou apresentavam níveis de tiroxina e triiodotironina livre menores que 50%, acima ou abaixo dos limites normais. Os critérios de entrada nos dois estudos duplo cegos de teprotumumabe delimitaram um CAS ≥4 para o olho mais gravemente afetado para inclusão e randomização; e qualquer sujeito cujo CAS diminuiu 2 ou mais pontos desde a triagem até a linha de base não foi eleito para randomização. Não mais de 9 meses deveriam ter decorrido entre o início dos sintomas da Doença Ocular da Tireoide ativa e a inclusão em ambos os estudos duplo-cegos. O tratamento cirúrgico prévio para a Doença Ocular da Tireoide não era permitido. A proptose variou de 16 a 33 mm e 125 pacientes (73%) apresentavam diplopia na avaliação inicial. Os sujeitos diabéticos deveriam ter a doença bem controlada e estável para serem incluídos nos estudos. Irradiação orbital prévia e neuropatia óptica foram considerados critérios de exclusão para ambos os estudos.

Um total de 84 pacientes foram randomizados para teprotumumabe e 87 pacientes foram randomizados para placebo. A idade mediana foi 52 anos (intervalo de 20 a 79 anos), 86% eram brancos, 9% eram negros ou afro-americanos, 4% eram asiáticos e 1% foi identificado como outro. A maioria (73%) era do sexo feminino. Na avaliação inicial, 27% dos pacientes eram fumantes.

A taxa de respondedores de proptose na semana 24 foi definida como a porcentagem de pacientes com redução ≥2 mm na proptose no olho em estudo desde a avaliação inicial, sem deterioração no olho não em estudo (aumento ≥2 mm) na proptose. Avaliações adicionais incluíram sinais e sintomas de Doença Ocular da Tireoide, incluindo dor, dor orbital provocada pelo olhar, inchaço, eritema da pálpebra, vermelhidão, quemose, inflamação, pontuação de atividade clínica e avaliações da visão funcional e aparência do paciente. Os resultados para proptose são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia em pacientes com Doença Ocular daTireoide nos Estudos 1 e 2

	Estudo 1			Estudo 2
	Teprotumumabe (N=42)	Placebo (N=45)	Diferença (IC de 95%)	Teprotumumabe (N=41)	Placebo (N=42)	Diferença (IC de 95%)
Taxa de respondedor de proptose na semana 24, % (n)¹	71% (30)	20% (9)	51% (33, 69)	83% (34)	10% (4)	73% (59, 88)
Alteração média na proptose (mm) desde a avaliação inicial até a semana 24, média LS (SE)²	-2,5 (0,2)	-0,2 (0,2)	-2,3 (-2,8, - 1,8)	-2,8 (0,2)	-0,5 (0,2)	-2,3 (-2,8, - 1,8)

¹ A diferença e o Intervalo de Confiança (IC) de 95% correspondente são baseados em uma média ponderada da diferença dentro de cada estrato de randomização (usuário de tabaco, sem uso de tabaco) usando as ponderações de CMH.
² Os resultados foram obtidos de um MMRM com uma matriz de covariância não estruturada e incluindo como efeitos fixos tratamento, estado de tabagismo, valor na avaliação inicial, consulta, tratamento por consulta e interação de consulta por valor na avaliação inicial. Uma alteração desde a Avaliação Inicial de 0 foi imputada na primeira consulta pós-avaliação inicial, para qualquer participante sem um valor pós-avaliação inicial.

No Estudo 2, a melhora da proptose medida pela alteração média desde a Avaliação Inicial foi observada já em 6 semanas e continuou a melhorar até a semana 24, conforme mostrado na Figura 1. Resultados semelhantes foram observados no Estudo 1.

Figura 1. Alteração desde a avaliação inicial na proptose ao longo de 24 semanas no Estudo 2

P<0,01 em cada momento.

Teprotumumabe também levou a uma melhora no olho “ipsolateral” menos gravemente afetado.

A diplopia (visão dupla) foi avaliada em um subgrupo de pacientes que apresentavam diplopia na avaliação inicial nos Estudos 1 e 2. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2. Diplopia em pacientes com Doença Ocular da Tireoide nos Estudos 1 e 2

Parâmetro	Teprotumumabe (n=66)	Placebo (n=59)
Diplopia Taxa de respondedora na semana 24, % (n)	53% (35)	25% (15)

P<0,01.

^a A diplopia foi avaliada em uma escala de 4 pontos em que as pontuações variaram de 0 para nenhuma diplopia a 3 para diplopia constante. Um respondedor de diplopia foi definido como um paciente com diplopia na avaliação inicial >0 e uma pontuação de 0 na semana 24.

Após a interrupção do tratamento no Estudo 1, 53% dos pacientes (16 de 30 pacientes) que eram respondedores para proptose na semana 24 mantiveram a resposta à proptose 51 semanas após a última infusão de teprotumumabe. 67% dos pacientes (12 de 18 pacientes) que eram respondedores para diplopia na semana 24 mantiveram a resposta à diplopia 51 semanas após a última infusão de teprotumumabe.

Subgrupos

O exame dos subgrupos de idade e gênero não identificou diferenças na resposta a teprotumumabe entre esses subgrupos. A redução na proptose foi semelhante entre fumantes e não fumantes em ambos os estudos.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos, código ATC L04AA53.

Teprotumumabe é um anticorpo monoclonal de IgG1 totalmente humano, inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1R), indicado para o tratamento da Doença Ocular da Tireoide ativa.

Não foram realizados estudos formais de farmacodinâmica com teprotumumabe.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação de teprotumumabe em pacientes com Doença Ocular da Tireoide ativa não foi totalmente caracterizado. Teprotumumabe se liga a IGF-1R e bloqueia sua ativação e sinalização.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de teprotumumabe foi descrita por um modelo de PK populacional de dois compartimentos, baseado em dados de 40 pacientes com Doença Ocular da Tireoide que receberam uma infusão intravenosa inicial de 10 mg/kg, seguida por infusões de 20 mg/kg de teprotumumabe a cada 3 semanas em um estudo clínico. Após esse esquema, as estimativas médias (± desvio padrão) da área sob a curva (AUC) de concentração em estado de equilíbrio, concentrações de pico (Cmax) e vale (Cvale) de teprotumumabe foram 138 (± 34) mg•hr/mL, 632 (± 139) mg/mL e 176 (± 56) mg/mL, respectivamente.

Distribuição

Após o esquema de dosagem recomendado de teprotumumabe, a PK populacional média estimada (± desvio padrão) para o volume de distribuição central e periférico de teprotumumabe foi 3,26 L (± 0,87 L) e 4,32 L (± 0,67 L), respectivamente. A depuração intercompartimental média (± desvio padrão) estimada foi 0,74 L/dia (± 0,16 L/dia).

Eliminação

Após o esquema de dosagem recomendado de teprotumumabe, a PK populacional média estimada (± desvio padrão) para a depuração de teprotumumabe foi 0,27 L/dia (± 0,08 L/dia) e para a meia-vida de eliminação foi 20 dias (± 5 dias).

Metabolismo

O metabolismo de teprotumumabe não foi totalmente caracterizado. No entanto, é previsto que teprotumumabe sofra metabolismo por proteólise.

Populações especiais

Nenhuma diferença significativa em termos clínicos na farmacocinética de teprotumumabe foi observada após a administração de teprotumumabe com base na idade do paciente (18-80 anos), gênero, raça/etnia (103 brancos, 10 negros e 3 asiáticos), peso (46-169 kg), insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina 30 a 89 mL/min estimada pela Equação de Cockcroft-Gault), níveis de bilirrubina (2,7-24,3 mmol/L), níveis de aspartato aminotransferase (AST) (11-221 U/L) ou níveis de alanina aminotransferase (ALT) (7-174 U/L). O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de teprotumumabe é desconhecido.

Uso em idosos

Entre os 171 pacientes nos dois estudos randomizados, 15% tinham 65 anos ou mais; o número de pacientes com 65 anos ou mais foi semelhante entre os grupos de tratamento. Não foram observadas diferenças globais na eficácia ou segurança entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens (menos de 65 anos de idade).

Uso pediátrico

A segurança e a efetividade não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

O potencial carcinogênico de teprotumumabe não foi avaliado em estudos a longo prazo com animais.

Mutagênese

O potencial genotóxico de teprotumumabe não foi avaliado.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com teprotumumabe.

Armazenar no refrigerador entre 2ºC e 8ºC. Não congelar.

Tepezza tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

O produto não contém conservantes. O tempo de armazenamento combinado da solução de Tepezza reconstituída no frasco-ampola e da solução diluída na bolsa de infusão contendo solução para injeção de cloreto de sódio a 0,9% é um total de 4 horas em temperatura ambiente de 20°C a 25°C ou até 48 horas sob condições refrigeradas de 2°C a 8°C, protegidas da luz. Se refrigerada antes da administração, deixar a solução diluída atingir a temperatura ambiente antes da infusão.

Não congelar a solução reconstituída ou diluída.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Armazenar no cartucho original para proteger da luz.

Características do medicamento

Tepezza se apresenta como um pó liofilizado estéril, sem conservantes, branco a esbranquiçado em um frasco-ampola de dose única para reconstituição e diluição.

Tepezza, após reconstituição para diluição para infusão intravenosa, é uma solução incolor a levemente marrom, transparente a levemente opalescente e isenta de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Após administração, o frasco-ampola e todo conteúdo não utilizado deverá ser descartado.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro 1.5428.0002

Importado por:
Horizon Therapeutics Brasil Ltda.
Rua das Amazonas, 376 - Cajamar - SP
CNPJ 41.590.794/0001-78

Produzido por:
Catalent Indiana, LLC
Bloomington, IN 47403
Ou
Patheon Italia S.p.A
Ferentino, - 03013, Italy (ITA)

SAC:
0800 761 0186

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição.