Bula do Tevagrastim

Tevagrastim^® (filgrastim) foi prescrito para ajudar seu corpo a fabricar mais leucócitos (glóbulos brancos do sangue). Seu médico irá explicar o porque de você estar sendo tratado com Tevagrastim^®.

Tevagrastim^® é utilizado para diversas condições, tais como:

• Quimioterapia;
• Transplante de medula óssea;
• Neutropenia crônica grave (número reduzido de leucócitos);
• Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (células-tronco).

Filgrastim, a substância ativa de Tevagrastim^®, é uma proteína produzida através de biotecnologia em uma bactéria conhecida como Escherichia coli. O filgrastim pertence a um grupo de proteínas chamadas de citocinas, e é muito semelhante a uma proteína natural (fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF]) produzida pelo próprio organismo humano. O filgrastim estimula a medula óssea (o tecido no qual novas células sanguíneas são fabricadas) para produzir mais células sanguíneas, especialmente certos tipos de leucócitos. Os leucócitos são importantes para o organismo no combate às infecções.

Tevagrastim^® (filgrastim) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao filgrastim ou a qualquer componente da formulação.

Tevagrastim^® não deve ser utilizado para o aumento da dose de quimioterapia citotóxica (terapia tóxica para as células, para tratamento de malignidades) além dos regimes de dose estabelecidos, e em pacientes com neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) com citogenética anormal (células anormais).

Sempre utilize Tevagrastim^® (filgrastim) exatamente conforme seu médico orientar. Você deve consultar seu médico em caso de dúvidas.

Tevagrastim^® é administrado através de injeção, por infusão intravenosa (IV) ou injeção subcutânea (SC) (administração no tecido logo abaixo da pele).

Caso você receba este medicamento por injeção subcutânea, seu médico pode sugerir a autoadministração de Tevagrastim^®. Seu médico ou enfermeiro irão instruí-lo a realizar a autoaplicação. Não tente administrar Tevagrastim^® em você mesmo sem o devido treinamento por profissional experiente. No entanto, o tratamento adequado da sua doença requer acompanhamento próximo e constante pelo seu médico.

Instruções para a autoadministração de Tevagrastim^®

Esta subseção contém informações de como autoadministrar a injeção de Tevagrastim^® por via subcutânea (sob a pele). É importante que você não tente aplicar a injeção em você mesmo sem que tenha recebido treinamento especial do seu médico ou enfermeiro. Se você não estiver seguro de aplicar a injeção em você mesmo ou tiver dúvidas, peça ajuda ao seu médico.

Você deverá aplicar a injeção no tecido imediatamente abaixo da pele, que é conhecida como injeção subcutânea. Você deverá realizar a aplicação todos os dias no mesmo horário.

Equipamento necessário

Para a autoaplicação no tecido subcutâneo você precisará:

• Seringa preenchida de Tevagrastim^®;
• Lenço com álcool ou similar.

O que fazer antes da aplicação subcutânea de Tevagrastim^®?

1. Administre o Tevagrastim^® aproximadamente no mesmo horário todos os dias.
2. Retire a seringa preenchida de Tevagrastim^® do refrigerador.
3. Verifique a data de vencimento no rótulo da seringa preenchida. Não utilize se a data ultrapassar o último dia do mês indicado.
4. Verifique a aparência de Tevagrastim^®. A solução deve estar límpida, incolor e isenta de partículas.
5. Para mais conforto durante a injeção, deixe a seringa preenchida por 30 minutos à temperatura ambiente ou segure cuidadosamente a seringa por alguns minutos. Não aqueça o medicamento de nenhuma outra maneira.
6. Não retire a tampa da seringa até que esteja pronto para realizar a aplicação.
7. Lave bem suas mãos antes da aplicação.
8. Encontre um lugar confortável e bem iluminado, e coloque tudo o que você precisa para a aplicação ao seu alcance.

Como preparar a injeção de Tevagrastim^®

Antes de realizar a aplicação de Tevagrastim^® você deve fazer o seguinte:

1. . Segure a seringa e cuidadosamente retire a tampa da seringa sem girar. Puxe em linha reta, conforme mostrado nas figuras 1 e 2. Não toque na agulha ou empurre o êmbolo da seringa.
   
2. Você pode notar pequenas bolhas de ar na seringa preenchida. Se houver a presença de bolhas de ar, bater levemente na seringa com a ponta dos dedos até que todas as bolhas de ar subam para o topo da seringa. Com a seringa direcionada para cima, expelir todo o ar da seringa empurrando lentamente o êmbolo para cima.
3. O corpo da seringa possui uma escala. Empurre o êmbolo até o número (mL) referente à dose de Tevagrastim^® prescrita pelo seu médico.
4. Verifique novamente para garantir que a dose correta de Tevagrastim^®.
5. Agora você pode aplicar a seringa preenchida de Tevagrastim^®.

Onde realizar a aplicação de Tevagrastim^®?

Os locais mais adequados para a aplicação Tevagrastim^® são:

• Porção superior das coxas;
• Abdômen, evitando a região próxima ao umbigo.
  

Caso outra pessoa realize a aplicação em você, esta também pode ser realizada na região posterior e lateral dos braços. O ideal é alterar o local de aplicação todos os dias, a fim de evitar o risco de dor em algum local.

Como realizar a autoaplicação?

1. Desinfetar a pele no local da aplicação com o lenço umedecido com álcool e pinçar a pele entre o dedão e o indicador, sem comprimi-la.
   
2. Inserir a agulha inteiramente dentro da pele, conforme mostrado por seu médico ou enfermeira.
   
3. Puxar levemente o êmbolo para verificar se não foi perfurado nenhum vaso sanguíneo. Se for observado sangue no interior da seringa, remover a agulha e inseri-la novamente em outro local.
4. Injetar o líquido no tecido lenta e constantemente, sempre mantendo a pele pinçada. Empurre o êmbolo até que toda a dose tenha sido aplicada e não seja mais possível empurrar o êmbolo. Não parar de pressionar o êmbolo.
5. Injete apenas dose prescrita pelo seu médico.
6. Após injetar todo o líquido, retire a agulha da pele enquanto mantém o êmbolo pressionado.
7. Após retirar a agulha da pele, soltar o êmbolo. O dispositivo de segurança será acionado imediatamente, e a agulha será totalmente retraída para o interior da seringa.
   

Caso você tenha qualquer problema, contatar seu médio para ajuda ou instruções.

Posologia do Tevagrastim

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A dose recomendada de Tevagrastim^® depende da condição para a qual está realizando tratamento, assim como do seu peso corporal. O seu médico irá informá-lo quando parar de realizar o tratamento com Tevagrastim^®. É normal realizar diversos ciclos de tratamento com Tevagrastim^®.

Tevagrastim^® e quimioterapia

A dose usual é 0,5 MIU (5 mcg)/kg por dia. Por exemplo, caso você pese 60 kg, sua dose diária será 30 MIU (300 mcg). Geralmente você receberá a primeira dose de Tevagrastim^® ao menos 24 horas após a sua quimioterapia. Seu tratamento geralmente irá durar 14 dias. No entanto, em alguns tipos de doença, um tratamento mais longo, durante até 1 mês, pode ser necessário.

Tevagrastim^® e transplante de medula óssea

A dose inicial usual é 1 MIU (10 mcg)/kg por dia. Por exemplo, caso você pese 60 kg, sua dose diária será 60 MIU (600 mcg). Geralmente você receberá a primeira dose de Tevagrastim^® ao menos 24 horas após a sua quimioterapia, e dentro de 24 horas da transfusão de medula óssea. Seu médico irá testar seu sangue diariamente para verificar a eficácia do seu tratamento, e para determinar a dose adequada para seu tratamento. O tratamento será descontinuado quando seus leucócitos atingirem nível determinado.

Tevagrastim^® e neutropenia crônica grave

A dose inicial usual é entre 0,5 MIU (5 mcg) e 1,2 MIU (12 mcg)/kg por dia, em única dose ou múltiplas doses. O seu médico irá testar seu sangue para verificar a eficácia do seu tratamento, e para determinar a dose adequada para seu tratamento. Tratamento de longo prazo com Tevagrastim^® é necessário para tratamento de neutropenia crônica grave.

Tevagrastim^® e mobilização de células progenitoras do sangue periférico

Caso você esteja realizando mobilização de células progenitoras do sangue periférico para você mesmo, a dose usual é entre 0,5 MIU (5 mcg) e 1 MIU (10 mcg)/kg por dia. O tratamento com Tevagrastim^® irá durar por até 2 semanas, e em caso excepcionais pode ser mais longo. Seu médico irá monitorar seu sangue para determinar o melhor momento para coletar as células progenitoras do sangue periférico.

Caso você esteja doando células tronco para outra pessoa, a dose usual é 1 MIU (10 mcg)/kg por dia. O tratamento com Tevagrastim^® será realizado por 4 a 5 dias.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de utilizar Tevagrastim^® (filgrastim), contate o seu médico que irá informá-lo quando você deverá aplicar a próxima dose. Não dobre a dose para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, antes de iniciar o tratamento com Tevagrastim^® (filgrastim), caso apresente alguma das condições a seguir:

• Tosse, febre ou dificuldade para respirar. Estes sinais podem ser consequência de distúrbios pulmonares.
• Anemia falciforme (doença hereditária, caracterizada pela má formação das hemácias, que assumem forma semelhante a foices).
• Dor na porção esquerda superior do abdômen ou dor no ombro esquerdo. Estes sinais podem ser consequência de ruptura biliar.
• Distúrbios sanguíneos específicos (por ex., Síndrome de Kostmann, síndrome mielodisplásica, diferentes tipos de leucemia).
• Osteoporose. O seu médico deve verificar sua densidade óssea regularmente.
• Outras doenças, especialmente se você acredita que possa estar com alguma infecção.

Informe ao seu médico ou enfermeiro que está sendo tratado com Tevagrastim^® caso seja submetido a algum exame de imagem óssea.

Durante o tratamento com Tevagrastim^® você poderá ser submetido a exames sanguíneos regulamente, a fim de verificar sua contagem de neutrófilos e outros glóbulos brancos. Estes exames permitirão que o seu médico verifique a eficácia do tratamento, assim como a necessidade de continuação do tratamento.

Aortite (uma condição em que a artéria aorta está inflamada) tem sido reportada após a administração de medicamentos contendo G-CSF. Os sintomas podem incluir febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e pode estar acompanhada de um aumento nos marcadores inflamatórios (por exemplo: proteína C-reativa e contagem das células brancas do sangue). Na maior parte dos casos, a aortite foi diagnosticada pela tomografia computadorizada e geralmente foi resolvida após a interrupção do G-CSF.

Glomerulonefrite (uma inflamação na região dos rins) tem sido relatada em pacientes recebendo filgrastim, lenograstim ou pegfilgrastim. Geralmente, os eventos de glomerulonefrite resolvidos após a redução ou retirada de filgrastim, lenograstim ou pegfilgrastim. O monitoramento por urianálise é recomendado.

Síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda em pacientes com câncer de mama e pulmão

Em um estudo observacional pós-comercialização, a síndrome mielodisplásica (SMD) e a leucemia mieloide aguda (LMA) foram associadas ao uso de pegfilgrastim, um G-CSF alternativo, em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia em pacientes com câncer de mama e pulmão. Uma associação semelhante não foi observada entre filgrastim e SMD/LMA. No entanto, pacientes com câncer de mama e pacientes com câncer de pulmão devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de SMD/LMA.

Gravidez e Lactação

Se você está grávida ou amamentando, acredita que esteja grávida ou está planejando engravidar, informe ao seu médico antes de utilizar este medicamento.

Tevagrastim^® não foi estudado em mulheres grávidas. Sendo assim, o seu médico irá decidir se você deve ou não ser tratada com este medicamento.

É desconhecido se o filgrastim é excretado no leite humano. Sendo assim, o seu médico irá decidir se você deve ou não utilizar este medicamento caso você esteja amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Caso você apresente fadiga, não dirija ou opere máquinas.

Tevagrastim^® contém sorbitol e sódio em sua formulação. Caso seu médico o tenha informado que você apresenta intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Tevagrastim^® contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por seringa preenchida, sendo assim é essencialmente livre de sódio.

Como todos os medicamentos, Tevagrastim^® (filgrastim) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Reações adversas importantes

• Reações alérgicas tais como rash cutâneo (reação na pele), coceira em áreas inchadas e anafilaxia (reações alérgicas graves), com sintomas de fraqueza, hipotensão (queda da pressão sanguínea), dispneia (dificuldade para respirar) e inchaço da face foram relatadas. Se você apresentar qualquer destas reações, pare de usar Tevagrastim^® e contate seu médico imediatamente.
• Esplenomegalia (aumento do tamanho do baço) e casos de ruptura esplênica (ruptura do baço) foram relatadas. Alguns casos de ruptura esplênica (ruptura do baço) foram fatais. É importante contatar o seu médico imediatamente se você apresentar dor na porção superior esquerda do abdômen ou dor no ombro esquerdo, que podem ser sintomas relacionados a distúrbios do baço.
• Tosse, febre e dificuldade ou dor ao respirar podem ser sinais de reações adversas pulmonares, tais como pneumonia e síndrome do desconforto respiratório agudo, que podem ser fatais. Se você apresentar febre ou qualquer destes sintomas, contate seu médico imediatamente.
• É importante que você informe o seu médico imediatamente caso apresente algum ou combinação das seguintes reações: inchaço ou edemaciamento, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sensação de estômago cheio, e sensação de cansaço. Tais sintomas geralmente se desenvolvem rapidamente e são sintomas de condição incomum (pode afetar até 1 em cada 100 pessoas) conhecida como “síndrome de extravasamento capilar”, que causa o vazamento do sangue de pequenas veias sanguíneas para o corpo, e requer tratamento médico urgente.
• Se você possui anemia falciforme, garanta que seu médico seja informado antes do início do tratamento com Tevagrastim^®. Crise falciforme ocorreu em alguns pacientes com anemia falciforme que receberam filgrastim.
• Dor musculoesquelética (dor muscular e óssea) são reações adversas muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas) do tratamento com filgrastim. Pergunte ao seu médico qual medicamento pode utilizar para melhorar este sintoma.

Você pode apresentar ainda as seguintes reações adversas:

Pacientes com câncer

Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Elevação de GGT, elevação da fosfatase alcalina e elevação de lactato desidrogenase (níveis elevados de enzimas hepáticas e sanguíneas); hiperuricemia (níveis sanguíneos elevados de ácido úrico);
• Náusea; vômito;
• Dor torácica (dor no peito), dor musculoesquelética.

Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Cefaleia;
• Tosse; faringite (dor de garganta);
• Constipação; anorexia (perda de apetite); diarreia; mucosite (inflamação dolorosa e ulceração das membranas mucosas do trato digestivo);
• Alopecia (perda de cabelo); rash cutâneo;
• Fadiga; fraqueza generalizada.

Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Dor inespecífica;
• Síndrome do extravasamento capilar (vazamento do sangue de pequenos vasos sanguíneos para o corpo, e requer tratamento médico urgente).

Rara (pode afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Distúrbios vasculares, que podem causar dor, rubor e inchaço dos membros.

Muito rara (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas)

• Infiltrado pulmonar (infiltração do pulmão por secreções);
• Síndrome de Sweet (se caracteriza por feridas dolorosas avermelhadas nos membros e às vezes na face e pescoço, associadas à febre); vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos), reação alérgica;
• Exacerbação da artrite reumatoide (piora dos sintomas reumáticos);
• Disúria (dor ou dificuldade ao urinar).

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis)

• Rejeição de transplante de medula óssea;
• Pressão sanguínea diminuída transitória;
• Pseudogota (dor e inchaço das juntas, similar à gota).

Doadores saudáveis de células tronco

Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Leucocitose (aumento dos leucócitos); trombocitopenia (redução das plaquetas, o que pode levar a aumento do risco de sangramento e machucados);
• Cefaleia;
• Dor musculoesquelética.

Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Elevação da fosfatase alcalina e elevação de lactato desidrogenase (níveis elevados de algumas enzimas sanguíneas).

Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Elevação de TGO (níveis elevados de enzimas do fígado); hiperuricemia (níveis sanguíneos elevados de ácido úrico);
• Síndrome do extravasamento capilar (vazamento do sangue de pequenos vasos sanguíneos para o corpo, e requer tratamento médico urgente);
• Exacerbação da artrite reumatoide (piora dos sintomas reumáticos);
• Reação alérgica;
• Distúrbios esplênicos (problemas no baço).

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis)

• Tosse; pirexia (febre) e dificuldade para respirar ou tosse com sangue.

Pacientes com neutropenia crônica grave

Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Anemia (redução de hemácias, o que pode causar palidez da pele e fraqueza ou falta de ar), esplenomegalia (aumento do tamanho do baço);
• Hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue); elevação da fosfatase alcalina e elevação de lactato desidrogenase (níveis elevados de algumas enzimas sanguíneas); hiperuricemia (níveis sanguíneos elevados de ácido úrico);
• Epistaxe (sangramento pelo nariz);
• Dor musculoesquelética.

Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Trombocitopenia (redução de plaquetas, o que pode levar a aumento do risco de sangramento e machucados);
• Cefaleia;
• Diarreia;
• Hepatomegalia (aumento do fígado);
• Alopecia (perda de cabelo); vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos); dor no local da injeção, rash cutâneo;
• Osteoporose (perda de cálcio dos ossos); artralgia (dor nas articulações).

Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Hematúria (sangue na urina); proteinúria (proteína na urina);
• Distúrbios esplênicos (problemas no baço).

Se você apresentar qualquer reação adversa, informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeira, incluindo reações adversas não listadas aqui.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 300 mcg / 0,5 mL em seringa preenchida

Tevagrastim^® (filgrastim) é apresentado em embalagem contendo 1 ou 5 seringas preenchidas de 0,5 mL com dispositivo de segurança.

Uso intravenoso ou subcutâneo.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida de 0,5 mL de Tevagrastim^® (filgrastim) contém:

300,0 mcg de filgrastim.

Excipientes: ácido acético, hidróxido de sódio, sorbitol, polissorbato 80, água para injetáveis.

Se você utilizar mais Tevagrastim^® (filgrastim) do que prescrito, informe o seu médico o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está utilizando, utilizou recentemente ou irá utilizar outros medicamentos.

Não utilize Tevagrastim^® nas 24 horas antes e nas 24 horas após a quimioterapia.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

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Filgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Filgrastim e o medicamento comparador Neupogen^®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine^® no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador

Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva

Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado Granulokine^® subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O estudo mostrou que o uso de Granulokine^® apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau IV (número de leucócitos < 0,5 x 10⁹/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo.

O uso do Granulokine^® em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Referência bibliográfica:

Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony- stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with smallcell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164–70.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador

Blackwell e cols. ¹ conduziram um estudo de fase III para comparar Filgrastimcom o produto referência (Neupogen, Amgen) em 218 pacientes com câncer de mama em tratamento com quimioterapia citotóxica adjuvante ou neoadjuvante com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.

As pacientes elegíveis foram randomizadas para um de quatro braços de tratamento durante 6 ciclos de quimioterapia:

Dois braços receberam o mesmo G-CSF (Filgrastim ou o produto referência), enquanto dois braços receberam um dos medicamentos, alternadamente, a cada ciclo. A dose usada de filgrastim foi 5 µg/kg/dia a partir do D2 da quimioterapia até que a CAN fosse superior a 1,0 x 10⁹/L após seu nadir ou pelo período máximo de 14 dias. A variável primária de eficácia foi o tempo de duração da neutropenia (número de dias consecutivos com neutropenia grave [CAN < 0,5 x 10⁹/L]) no primeiro ciclo de quimioterapia, considerando uma margem de não-inferioridade de 1 dia. Também foram avaliados o número de dias com febre, incidência de neutropenia febril, incidência e duração de hospitalizações por neutropenia febril, frequencia de infecções por ciclo e ao longo de todos os ciclos, tempo para recuperação dos neutrófilos (dias entre o nadir da CAN e a elevação da mesma acima da 2 x 10⁹/L) e gravidade da neutropenia (valor mais baixo da CAN) para cada ciclo. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos e pela imunogenicidade.

Este estudo demonstrou não-inferioridade de Filgrastim em relação ao produto referência para a varável primária de eficácia:

A duração da neutropenia no 1º ciclo foi de 1,17 ± 1,11 dias para Filgrastim e 1,20 ± 1,02 dias para o produto referência (diferença, 0,04 dias; limite inferior do IC95%, -0,26 dias). Não se observaram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos desfechos secundários, como mostra a Tabela 1. Não se observaram diferenças significantes na gravidade da neutropenia; a mediana do nadir da CAN para Filgrastim foi de 0,3 x 10⁹/L (range: 0- 8,87) e para o produto referência foi de 0,25 x 10⁹/L (range: 0-8,39). Alternar Filgrastim com o produto referência (ou vice-versa) não teve impacto significativo em termos de eficácia ou segurança do tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Um paciente (braço Filgrastim) morreu devido a tromboembolismo pulmonar (evento não relacionado ao medicamento de estudo). Nenhum paciente apresentou formação de anticorpos neutralizadores.

Tabela 1. Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Filgrastim com o produto referência. Adaptado da referência¹:

-	1º cicloTodos os ciclos
	Filgrastim (Z)	Referência (R)	Não alternaram tratamento (Z + R)	Alternaram (Z > R ou R < Z)	Filgrastim contínuo	Referência contínuo
Febre	7 (6,6%)	3 (2,8%)	8 (9,3%)	12 (13,5%)	6 (15%)	2 (4,3%)
Neutropenia febril	5 (4,7%)	2 (1,9%)	2 (2,3%)	6 (6,7%)	2 (5%)	0
Hospitalização por neutropenia febril	1 (0,9%)	1 (0,9%)	2 (2,3%)	1 (1,1%)	2 (5%)	0
Infecção	2 (1,9%)	2 (1,9%)	6 (7%)	9 (10,1%)	2 (5%)	4 (8,7%)

Z, Filgrastim; R, Referência (Neupogen^®, Amgen).

Um estudo de fase III (EP06-301) não comparativo foi realizado em 170 mulheres com câncer da mama (estágios II a IV) em quimioterapia citotóxica. A dose utilizada foi 300 µg para as pacientes com peso < 60 kg e 480 µg para aquelas com peso ≥ 60 kg. Dez pacientes (6%) apresentaram neutropenia febril no primeiro ciclo, o que não foi observado nos ciclos subsequentes. Oitenta pacientes (47%) apresentaram neutropenia grave após o 1º ciclo de tratamento, que teve duração de 1,8 ± 1,4 dias (número de dias consecutivos com CAN < 0,5 x 10⁹/L). Nos ciclos subsequentes, a incidência de neutropenia grave variou de 15 a 21%, com duração semelhante ao 1º ciclo².

Dados de 5 estudos pós-comercialização de Filgrastim, realizados na Europa, comprovaram a eficácia e segurança do medicamento na prática clínica real. Estes estudos foram conduzidos em 12 centros Europeus, e incluíram 1320 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer (42% câncer de mama; 16% câncer de pulmão; 15% linfoma/leucemia). Apenas 2,2% dos pacientes incluídos (n=29) desenvolveram neutropenia febril durante o seguimento, e 8,5% (n =104) apresentaram neutropenia grave (CAN < 500/mm3 ). Estes achados são considerados equivalentes ao que se observou em estudos prévios com G-CSF. Nenhum relato de anticorpos neutralizadores foi feito no período póscomercialização de Filgrastim³.

Referências bibliográficas:

¹Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R, Stiegler G, Singh P, Schwebig A, Kramer S et al: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26(9):1948-1953.
²Gascon P, Fuhr U, Sorgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M: Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010, 21(7):1419-1429.
³Gascon P, Tesch H, Verpoort K, Rosati MS, Salesi N, Agrawal S, Wilking N, Barker H, Muenzberg M, Turner M: Clinical experience with Zarzio(R) in Europe: what have we learned? Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2013, 21(10):2925-2932.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Código ATC: L03AA02.

Mecanismo de ação

G-CSF humano, é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Filgrastim contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa aumentos acentuados nas contagens de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores nos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, filgrastim também pode induzir um aumento secundário no número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação ao valor basal; alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia já antes do tratamento. Elevações das contagens de neutrófilos são dose-dependentes em doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim mostram função normal ou melhorada conforme demonstrado por testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com filgrastim, as contagens de neutrófilos circulantes diminuíram em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais de 1 a 7 dias.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

O uso de filgrastim em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibiótico e a hospitalização após a quimioterapia de indução para leucemia mielogênica aguda ou terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não foi reduzida em nenhum cenário. A duração de febre não foi reduzida em pacientes submetidos à terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea.

O uso de filgrastim, sozinho ou após quimioterapia, mobiliza células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico. Esses PBPCs autólogos podem ser colhidos e infundidos após terapia citotóxica em altas doses, no lugar de ou além do transplante de medula óssea. A infusão de PBPC acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com filgrastim experimentaram recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa no tempo de recuperação plaquetária sem suporte quando comparados ao transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo europeu retrospectivo avaliando o uso de G-CSF após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu um aumento no risco de GvHD, mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Em um estudo internacional retrospectivo separado em pacientes com leucemia mielóide aguda e crônica, não foi observado efeito sobre o risco de GvHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplante alogênico, incluindo os resultados de nove estudos prospectivos randomizados, oito estudos retrospectivos e um estudo controlado por caso, não detectou um efeito nos riscos de GvHD aguda, GvHD crônica ou mortalidade precoce relacionada ao tratamento.

Risco Relativo (95% IC) de GvHD and TRM Seguindo tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea
Publicação	Período do estudo	N	Grau Agudo II-IV GvHD	GvHD Crônica	TRM
MetaAnáse (2003)	1986- 2001a	1198	1.08 (0.87, 1.33)	1.02 (0.82, 1.26)	0.70 (0.38, 1.31)
Estudo Retrospectivo Europeu (2004)	1992- 2002b	1789	1.33 (1.08, 1.64)	1.29 (1.02, 1.61)	1.73 (1.30, 2.32)
Estudo retrospectivo internacional (2006)	1995- 2000b	2110	1.11 (0.86, 1.42)	1.10 (0.86, 1.39)	1.26 (0.95, 1.67)

^a Análise inclui estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos usaram GM-CSF.
^b Análise inclui placiente recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Uso de filgrastim para mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante alogênico de PBPC

Em doadores normais, uma dose de 1 MU / kg / dia (10 μg / kg / dia) administrada por via subcutânea por 4-5 dias consecutivos permite uma coleta de ≥4 x 10⁶ CD34⁺ células / kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores após duas leucaféreses.

O uso de filgrastim em pacientes, crianças ou adultos, com SCN (neutropenia congênita, cíclica e idiopática grave) induz um aumento sustentado da CAN no sangue periférico e uma redução da infecção e eventos relacionados.

O uso de filgrastim em pacientes com infecção pelo HIV mantém a contagem normal de neutrófilos para permitir a dosagem programada de antiviral e / ou outro medicamento mielossupressor. Não há evidências de que pacientes com infecção pelo HIV tratados com filgrastim apresentem um aumento na replicação do HIV.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Estudos randomizado, duplo-cegos, de dose única e múltipla, cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético de Filgrastim foi comparável com o produto comparador após administração subcutânea e intravenosa.

Absorção

Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmax de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é aproximadamente 150 mL/kg. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, administrada intravenosa ou subcutaneamente.

Eliminação

A mediana da meia-vida de eliminação sérica (t1/2) de filgrastim após as doses subcutâneas únicas variou de 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) a 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e foi prolongada após 7 dias de dosagem para 8,5-14 horas, respectivamente.

A infusão contínua com filgrastim durante um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se do transplante de medula óssea autólogo, não resultou em nenhuma evidência de acúmulo do medicamento nas meias-vidas de eliminação comparáveis.

Segurança pré-clínica

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico. Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.

Comprometimento da fertilidade

O filgrastim não apresentou efeito observado na fertilidade de ratos machos e fêmeas.

Teratogenicidade

Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 µg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal.

Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto de referência, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 µg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 µg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.

Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 µg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (≥ 20 µg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 µg/kg/dia).

Tevagrastim^® (filgrastim) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Quando diluído em solução de glicose a 5%, numa faixa entre 15 mcg/mL e 60 mcg/ mL, o produto se mantém estável por 24 horas sob refrigeração (entre 2°C a 8ºC) e por mais 24 horas à temperatura inferior a 25ºC.

Quando diluído em solução de glicose a 5% e albumina sérica humana, numa faixa entre 2 mcg/mL e 15 mcg/ mL, o produto se mantém estável por 24 horas sob refrigeração (entre 2°C a 8ºC) e por mais 24 horas à temperatura inferior a 25ºC.

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