Bula do Tolcapona

Tolcapona é indicado para uso em associação a levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, em pacientes com Doença de Parkinson idiopática e flutuações motoras, que respondem à levodopa, mas não podem ser satisfatoriamente controlados por todos os medicamentos disponíveis nem são candidatos a outras alternativas terapêuticas.

Em razão do risco potencialmente fatal de hepatite aguda fulminante, Tolcapona não deve ser considerado primeira escolha como adjuvante à levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa.

Considerando-se que Tolcapona quando eficaz proporciona um benefício sintomático observável, em paciente que não demonstre benefício clínico significante nas 3 primeiras semanas o tratamento deverá ser interrompido devido ao risco de lesão hepática.

Tolcapona é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a tolcapona ou a qualquer outro componente do medicamento, com evidência de doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas (ver Instruções posológicas especiais), com história de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) e/ou rabdomiólise não traumática ou com discinesia grave.

Tolcapona não deve ser administrado em associação com inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (IMAO, ex: fenelzina ou tranilcipromina). A administração concomitante de IMAO-A e IMAO-B é equivalente à inibição não-seletiva da MAO e, portanto, não deve ser utilizada com Tolcapona e preparações de levodopa. IMAOs-B seletivos, como a selegilina, não devem ser administrados em doses superiores às recomendadas (por exemplo, selegilina 10 mg/dia), quando associados a Tolcapona.

Tolcapona não deverá ser usado por pessoas com doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas.

Tolcapona é contraindicado em pessoas com discinesia (distúrbio com movimentos involuntários ou descontrolados) grave ou que já tenham tido Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM).

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dose padrão

A dose recomendada de Tolcapona, é de 100 mg três vezes ao dia, sempre como adjuvante ao tratamento com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico esperado justificar o aumento do risco de reações hepáticas, o tratamento pode ser aumentado para 200 mg três vezes ao dia.

Testes de função hepática (TGO / AST e TGP / ALT), devem ser realizados antes do início do tratamento com Tolcapona, e após, a cada 2 a 4 semanas, no primeiro semestre. Após os 6 meses, o intervalo do monitoramento periódico deve ser julgado e recomendado pelo médico. Embora seja recomendado um programa de monitoramento periódico para evidenciar lesão hepatocelular, não é claro que o monitoramento periódico das enzimas hepáticas prevenirá a ocorrência de hepatite fulminante. Se a dose for aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia, devem-se monitorar as enzimas hepáticas antes do aumento da dose e, após o mesmo, reiniciar o controle com a frequência descrita acima.

Caso não se observe aumento do benefício clínico com 200 mg três vezes ao dia, em 3 semanas, deve-se retornar à dose de 100 mg três vezes ao dia. Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes necessitou redução da dose diária de levodopa, quando superior a 600 mg ou no caso de o paciente apresentar discinesia moderada ou grave. Tais fatores, aliados à sensibilidade individual do paciente à alteração na posologia de preparados de levodopa, devem ser considerados ao se decidir sobre a redução da dose diária de levodopa no início do tratamento com Tolcapona.

Em estudos clínicos, a redução média da dose diária de levodopa foi de aproximadamente 30% nos pacientes que necessitaram ajuste de dose. Se Tolcapona for aumentado para 200 mg três vezes ao dia, um ajuste posterior de levodopa pode ser necessário. Em casos raros, a redução excessiva de levodopa resultou em síndrome semelhante à SNM.

Durante o tratamento com Tolcapona, a dose de levodopa deve ser ajustada adequadamente para otimizar os benefícios clínicos do tratamento combinado. A dose terapêutica máxima de 200 mg, 3 vezes ao dia não deve ser excedida, pois não há evidência de eficácia adicional em doses mais elevadas. Tolcapona é administrado por via oral, três vezes ao dia. A primeira dose do dia deve ser tomada junto com a primeira dose do preparado de levodopa, e as doses subsequentes, aproximadamente 6 e 12 h mais tarde.

Tolcapona pode ser ingerido com ou sem alimentos. Pode ser combinado com todas as formulações de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa. Assim como o efeito de inibição da COMT elevando as concentrações plasmáticas de levodopa pode ocorrer com a primeira dose, também pode ser necessário aumentar a dose de levodopa quando se descontinua a inibição da COMT, logo nos primeiros dias após a interrupção de Tolcapona.

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com evidência de doença hepática e/ou elevação das enzimas hepáticas acima da normalidade não devem ser tratados com Tolcapona.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal discreta ou moderada. A segurança de Tolcapona não foi avaliada em pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Experiência de ensaios clínicos

Os eventos adversos mais comumente observados com o uso de Tolcapona, com incidência superior à do placebo, foram discinesia, náusea, distúrbios do sono, anorexia e diarreia. O único evento adverso que ocasionou descontinuação de Tolcapona, em ensaios clínicos foi diarreia, levando à descontinuação em 5% e 6% nos pacientes, em uso, respectivamente, de 100 mg, 3 vezes ao dia e 200 mg, 3 vezes ao dia, em comparação a 1% de descontinuação nos pacientes em uso de placebo.

Casos isolados de pacientes com sintomas sugestivos de Síndrome Neuroléptica Malígna têm sido relatados após redução abrupta ou descontinuação de Tolcapona e outros medicamentos dopaminérgicos concomitantes.

Elevação de transaminases hepáticas

TGP / ALT, de mais de três vezes o limite superior de normalidade, ocorreram em 1% dos pacientes em uso de Tolcapona 100 mg, 3 vezes ao dia e em 3% dos pacientes com 200 mg, 3 vezes ao dia, sendo sua ocorrência aproximadamente duas vezes mais freqüente em mulheres. Os aumentos ocorreram em geral 6 a 12 meses após o início do tratamento e não foram associados a quaisquer sinais ou sintomas clínicos.

Em cerca de metade dos casos, as transaminases retornaram espontaneamente aos níveis anteriores ao tratamento, sem interrupção do mesmo. Nos demais pacientes, as transaminases se normalizaram após a descontinuação do medicamento.

Experiência pós-comercialização

Casos raros de lesão hepatocelular grave, incluindo hepatite fulminante resultando em morte, têm sido relatados após o lançamento do produto. Casos adicionais isolados de pacientes com sintomas sugestivos de Síndrome Neuroléptica Malígna têm sido relatados, após redução ou descontinuação de Tolcapona, e após introdução de Tolcapona, acompanhada de redução significativa de outros medicamentos dopaminérgicos. Além disso, rabdomiólise secundária a SNM ou discinesia grave tem sido observada raramente.

Sobretudo pacientes em uso de múltiplos medicamentos com efeito em diferentes vias do SNC (por exemplo, inibição ou redução da atividade dopaminérgica, inibição da COMT, inibição da MAO e estimulação serotoninérgica) podem apresentar risco maior de desenvolver SNM.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informar ao fabricante a ocorrência de eventos adversos através do serviço de atendimento ao consumidor.

A dose mais elevada de tolcapona administrada em seres humanos foi de 800 mg, 3 vezes ao dia, com e sem levodopa. A concentração plasmática máxima média de tolcapona nesta dose foi de 30 μg/mL (comparada a 3 μg/mL, com 100 mg, 3 vezes ao dia, e 6 μg/mL, com 200 mg, 3 vezes ao dia). Náusea, vômito e tontura foram observados, principalmente em associação com levodopa.

Cuidados em superdose

• Hospitalização é aconselhável. Recomendam-se medidas de suporte geral. Com base nas propriedades físico-químicas de tolcapona, é improvável que a hemodiálise seja de utilidade.

Houve um caso cliníco de uma tentativa de suicídio que o paciente ingeriu 10.000 mg e apresentou diarreia após 2 horas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. E notifique a empresa através do seu serviço de atendimento.

Ligação a proteínas

Embora a tolcapona tenha elevado teor de ligação a proteínas, em estudos in vitro, não deslocou outras drogas de seus sítios de ligação, em concentrações terapêuticas.

Fármacos metabolizados pela catecol-O-metil-transferase (COMT)

Tolcapona pode influenciar a farmacocinética de fármacos metabolizados pela COMT. Entretanto, não se observaram efeitos na farmacocinética do substrato da COMT, a carbidopa.

Foi observada interação com a benserazida, que pode aumentar seus níveis plasmáticos e os de seu metabólito ativo. A magnitude deste efeito foi dependente da dose de benserazida.

Concentrações plasmáticas de benserazida após administração concomitante de tolcapona e levodopa/benserazida-25 mg permaneceram na faixa de variação observada com levodopa/benzerazida isoladamente. Por outro lado, após administração concomitante de tolcapona e levodopa/benserazida-50 mg, as concentrações plasmáticas de benserazida foram superiores às observadas com administração isolada de levodopa/benserazida.

O efeito da tolcapona na farmacocinética de outros fármacos metabolizados pela COMT, como a alfa-metildopa, dobutamina, apomorfina, epinefrina, isoproterenol e isoprenalina não foi avaliado. Devem-se monitorar possíveis eventos adversos atribuíveis à elevação dos níveis plasmáticos desses fármacos, quando administrados concomitantemente com Tolcapona.

Efeitos da tolcapona na biotransformação de outros fármacos

Em razão de sua afinidade pelo citocromo P450 2C9 in vitro, o tolcapona pode interferir com fármacos cuja eliminação seja dependente desta via metabólica, como a tolbutamida e a varfarina. Em um estudo de interação, o tolcapona não alterou a farmacocinética da tolbutamida.

Portanto, interações clinicamente relevantes envolvendo o citocromo P450 2C9 parecem improváveis.

Como a informação clínica relativa à associação de varfarina com tolcapona é limitada, devem-se monitorar os parâmetros de coagulação quando estes fármacos forem associados.

Interações medicamentosas relacionadas a competição por glicuronidação são improváveis, uma vez que o fígado apresenta alta capacidade de glicuronidação.

O tolcapona não alterou a farmacocinética da desipramina, embora os dois fármacos compartilhem a glicuronidação como sua principal via metabólica.

Fármacos que aumentam as catecolaminas

A tolcapona não influenciou o efeito da efedrina, um simpaticomimético indireto, em parâmetros hemodinâmicos ou nos níveis plasmáticos de catecolaminas, quer em repouso ou durante exercício físico. Como a tolcapona não alterou a tolerabilidade da efedrina, estes fármacos podem ser associados.

Quando Tolcapona foi administrado com levodopa/carbidopa e desipramina, não houve alterações significantes de pressão arterial, pulso ou concentrações plasmáticas de desipramina.

Em geral, a frequência de eventos adversos aumentou discretamente. Tal efeito era previsível, com base nos eventos adversos conhecidos de cada um dos três fármacos individualmente. Portanto, deve-se ter cuidado quando se administrar desipramina a pacientes com Doença de Parkinson tratados com Tolcapona e preparações de levodopa.

Em estudos clínicos, pacientes que receberam Tolcapona/preparações de levodopa relataram um perfil semelhante de eventos adversos, independentemente de terem ou não recebido selegilina (um inibidor da MAO-B) concomitantemente. Não há dados disponíveis relativos à associação de Tolcapona e inibidores da MAO-A e, portanto, tal associação deve ser realizada com cautela.

Aumento de transaminases hepáticas, lesão hepatocelular grave, incluindo hepatite fulminante:

• Testes de função hepática (TGO / AST e TGP / ALT), devem ser realizados antes do início do tratamento com Tolcapona e após, a cada 2 a 4 semanas, no primeiro semestre. Após os 6 meses, o intervalo do monitoramento periódico deve ser julgado e recomendado pelo médico. Embora seja recomendado um programa de monitoramento periódico para evidenciar lesão hepatocelular, não é claro que o monitoramento periódico das enzimas hepáticas prevenirá a ocorrência de hepatite fulminante. O tratamento deve ser descontinuado se a TGP / ALT exceder duas vezes o limite superior de normalidade, e testes de função hepática devem ser realizados imediatamente, se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de hepatotoxicidade ou hepatite (náusea persistente, fadiga, letargia, anorexia, icterícia, colúria, prurido e aumento do fígado, detectado à palpação abdominal).

A dose recomendada de Tolcapona é de 100 mg, 3 vezes ao dia, sempre como adjuvante ao tratamento com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico adicional esperado justificar o aumento do risco de reações hepáticas, a dose poderá ser aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia. Se a dose for aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia, deve-se monitorar as enzimas hepáticas antes do aumento e, após o mesmo, reiniciar o controle com a frequência descrita acima. Se não houver evidência de aumento do benefício clínico com a dose de 200 mg, 3 vezes ao dia, deve-se retornar à dose de 100 mg, 3 vezes ao dia.

Diarreia

Em estudos clínicos, ocorreu diarreia em 8% e 10% (maior que com placebo) dos pacientes em uso de Tolcapona 100 mg, 3 vezes ao dia, e 200 mg, 3 vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a diarreia associada a Tolcapona ocorreu 2 a 4 meses após o início do tratamento. Diarreia levou a abandono do tratamento em 5% e 6% dos pacientes em uso de Tolcapona 100 mg, 3 vezes ao dia, e 200 mg, 3 vezes ao dia, respectivamente, em comparação a 1%, nos pacientes que receberam placebo

Complexo de sintomas da Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) incluindo rabdomiólise e hipertermia

A SNM é caracterizada por sintomas motores (rigidez, mioclonias, tremor), alterações do estado mental (agitação, confusão mental, estupor, coma), hipertermia, disfunção autonômica (labilidade de pressão arterial, taquicardia) e elevação da creatinofosfoquinase (CPK) sérica, que pode ser consequência da miólise; em alguns casos, determinados sinais e sintomas são mais evidentes.

Rabdomiólise secundária a discinesia grave ou SNM tem sido observada raramente. Em pacientes com Doença de Parkinson, a SNM tende a ocorrer na descontinuação ou interrupção de medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica. Portanto, se ocorrerem sintomas após a descontinuação ou interrupção de Tolcapona, o médico deve considerar um aumento na dose diária de levodopa.

Além disso, no início do tratamento com Tolcapona, se houver redução ou descontinuação de outros medicamentos antiparkinsonianos ou se ocorrerem sintomas similares aos descritos acima, pode ser necessário aumento de levodopa ou de outros medicamentos dopaminérgicos e cuidados médicos apropriados devem ser instituídos.

Pacientes em uso de múltiplos medicamentos com ação em diferentes vias do SNC (por exemplo, inibição ou redução da atividade dopaminérgica, inibição da COMT, inibição da MAO e estimulação serotoninérgica) podem apresentar maior risco de desenvolver SNM.

Discinesia, náusea e outros eventos adversos associados à levodopa

Os pacientes podem apresentar um aumento de reações adversas associadas à levodopa. Tais efeitos podem ser minimizados com redução da dose de levodopa. Rabdomiólise secundária a discinesia grave ou SNM têm sido observadas em casos raros.

Alteração da coloração urinária

Tolcapona e seus metabólitos são amarelos e podem causar intensificação da coloração amarela da urina, sem significância clínica.

Inibidores da MAO-A

Não há informação disponível sobre o uso combinado de Tolcapona e inibidores da MAO-A; portanto, esta combinação deve ser usada com cautela.

Pacientes parkinsonianos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) devem ser tratados com cautela. Não há informação disponível sobre a tolerabilidade do tolcapona nesses pacientes. Pacientes com doença hepática e/ou elevação das enzimas hepáticas não devem ser tratados com Tolcapona.

Gravidez e lactação

Tolcapona é sempre usado concomitantemente com preparações de levodopa, que reconhecidamente causam malformações viscerais e esqueléticas em coelhos. Não há experiência de estudos clínicos referente ao uso de Tolcapona em mulheres grávidas. Tolcapona somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Em estudos em animais, Tolcapona foi excretado no leite materno. A segurança de Tolcapona em lactentes é desconhecida; portanto, Tolcapona deve ser evitado durante a lactação, a menos que o benefício para a mãe compense o risco potencial para o lactente.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

---

Meta-análise da Cochrane em 14 estudos totalizando 2566 pacientes mostrou que, quando administradas nas doses recomendadas, tolcapona melhora o período OFF e ON duas vezes mais do que entacapona. A tolcapona deve ser considerada para todos os pacientes com flutuação motora refratária à entacapona.

Referência:

CNS Neuroscience & Therapeutics 14:83–93, 2008. ‘’Evidence-Based Efficacy Comparison of Tolcapone and Entacapone as Adjunctive Therapy in Parkinson’s Disease’’. Lees AJ.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

Tolcapona é um inibidor seletivo e reversível da catecol-O-metil-transferase (COMT), ativo por via oral. Quando administrado concomitantemente com levodopa e um inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos, proporciona níveis plasmáticos mais estáveis de levodopa, por redução da biotransformação de levodopa em 3-metoxi-4-hidroxil-L-fenilalanina (3-OMD). Acredita-se que a estabilização dos níveis plasmáticos de levodopa resulte em estimulação dopaminérgica cerebral mais constante, produzindo melhora sintomática e possibilitando redução da dose diária de levodopa.

Quando Tolcapona é administrado associado à levodopa, ele aumenta a biodisponibilidade relativa da levodopa em aproximadamente duas vezes, por redução do clearance plasmático total e consequente prolongamento da meia-vida de eliminação da levodopa. Em geral, o pico máximo de concentração plasmática de levodopa (C_máx), assim como o tempo para sua ocorrência (t_máx),não são afetados. O início do efeito ocorre após a primeira administração e o efeito máximo é alcançado com doses de 100 a 200 mg de tolcapona. Os níveis plasmáticos de 3-OMD são reduzidos acentuadamente, de forma dose-dependente, por tolcapona, quando este é administrado com levodopa/benserazida ou levodopa/ carbidopa. O efeito de tolcapona na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa.

Como Tolcapona deve ser usado em combinação com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, a informação para prescrição das preparações de levodopa aplica-se também a seu uso concomitante com Tolcapona.

Eficácia

Nas doses terapêuticas recomendadas (100 a 200 mg, 3 vezes ao dia), Tolcapona reduziu o período OFF em média aproximadamente 20 a 30 %, em pacientes flutuadores tratados com preparados de levodopa.

Tolcapona permite uma redução significativa no uso de levodopa em pacientes parkinsonianos flutuadores e reduz a necessidade de aumento de levodopa em pacientes não-flutuadores.Em estudos com duração de até 1 ano, tem-se demonstrado que o efeito de Tolcapona se mantém, tanto em flutuadores como em não-flutuadores.

Farmacocinética

Na faixa terapêutica, a farmacocinética de tolcapona é linear e independente da co-administração de levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa.

Absorção

O tolcapona é rapidamente absorvido, com um t_máx de aproximadamente 2 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral é de aproximadamente 65%. O tolcapona não se acumula com administrações repetidas, 3 vezes ao dia, de 100 ou 200 mg. Nestas doses, a C_máx é de, aproximadamente, 3 μg/mL e 6 μg/mL, respectivamente. A presença de alimentos retarda a absorção de tolcapona, embora a biodisponibilidade relativa de uma dose ingerida com uma refeição seja de 80 a 90%.

Distribuição

O volume de distribuição do tolcapona é pequeno (Vss=9 ), em razão de seu elevado teor de ligação a proteínas plasmáticas (>99,9%). Experiências in vitro demonstram que o tolcapona se liga principalmente à albumina plasmática.

Biotransformação

O tolcapona é quase completamente biotransformado antes da excreção, com apenas pequena quantidade (0,5% da dose) detectada inalterada na urina. A principal via de biotransformação do tolcapona é a conjugação a um glicuronídeo inativo. Além disso, em menor grau, o composto é metilado pela COMT a 3-O-metil-tolcapona e biotransformado, pelo citocromo P450 3A4 e P450 2A6, a um álcool primário, que é subsequentemente oxidado a ácido carboxílico. Após administração oral, 60% dos metabólitos são excretadas na urina e 40% nas fezes.

Eliminação

O tolcapona é um fármaco com baixa taxa de extração (= 0,15), apresentando uma depuração sistêmica de cerca de 7 l/h. O t½ß do tolcapona é de, aproximadamente, 2 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Em razão do risco de lesão hepática observado durante a experiência pós-comercialização, Tolcapona é contraindicado em pacientes com doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas. Em pacientes com cirrose hepática moderada, a depuração plasmática da fração livre de tolcapona foi reduzida em cerca de 50%. Tal alteração pode dobrar a concentração média da fração livre.

Pacientes com insuficiência renal

Não foram realizados estudos específicos de tolcapona em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, a relação entre função renal e a farmacocinética de tolcapona tem sido avaliada por farmacocinética populacional durante os ensaios clínicos. Dados de mais de 400 pacientes, em uma ampla faixa de variação de valores do clearance de creatinina (30-130 mL/min), confirmam que a farmacocinética do tolcapona não é afetada pela função renal. Isto pode ser explicado pelo fato de que apenas uma quantidade desprezível de tolcapona inalterado é excretada na urina e seu principal metabólito, tolcapona-glicuronídeo, é excretado tanto na urina quanto na bile (fezes).

• Bula do Profissional do Medicamento Tasmar^®.