Bula do Torgena

Torgena^® (ceftazidima + avibactam) está indicado em bebês (com 3 meses de idade ou mais), crianças, adolescentes e adultos para o tratamento das seguintes infecções:

• Infecção Intra-abdominal complicada (IIAc) (infecção grave dentro da barriga) (em combinação com metronidazol);
• Infecção de Trato Urinário Complicada, incluindo Pielonefrite (infecção que atinge os rins) (ITUc).

Torgena^® está indicado em adultos para o tratamento das seguintes infecções:

• Pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) (infecção no pulmão associada à ventilação artificial).
• Tratamento de pacientes adultos com bacteremia (infecção no sangue) que ocorre em associação ou se suspeita estar associada a IIAc, ITUc ou PAH/PAV.

Deve-se levar em consideração as diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

Torgena^® é um medicamento antibiótico que contém duas substâncias ativas, ceftazidima e avibactam, e funciona matando certos tipos de bactérias, que podem causar infecções graves.

A ceftazidima pertence ao grupo de antibióticos chamados cefalosporinas, usado para matar vários tipos de bactérias, e o avibactam é um inibidor de beta-lactamase que age inibindo a resistência que algumas bactérias adquirem ao antibiótico ceftazidima.

Você não deve utilizar Torgena^® se tiver alergia aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes.

Você não deve utilizar Torgena^® se tiver alergia à classe de medicamentos antibacterianos chamada cefalosporinas.

Você não deve utilizar Torgena^® se tiver alergia a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico (por exemplo, penicilinas, monobactâmicos ou carbapenêmicos).

Torgena^® é administrado em adultos por infusão intravenosa durante 2 horas a um volume de infusão de 100 mL. Para pacientes pediátricos, a duração e o volume da infusão podem ser ajustados (vide subitem Reconstituição e compatibilidade).

Atenção: este produto é sensível à luz antes da reconstituição e só deve ser retirado da caixa imediatamente antes do uso.

Reconstituição e compatibilidade

Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula.

Torgena^® é um produto combinado; cada frasco contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam numa proporção fixa de 4:1. As recomendações de dosagem são baseadas apenas no componente ceftazidima.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções. As instruções para preparar doses para adultos podem diferir daquelas para doses pediátricas (que dependem da idade e do peso do paciente) com base no dispositivo de infusão utilizado. Doses pediátricas podem ser preparadas em uma bolsa de infusão ou uma seringa de infusão.

Instruções para uso de bolsas de infusão

1. Introduzir a agulha da seringa na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção.
2. Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.
3. Após o produto ter se dissolvido, inserir uma agulha na tampa do frasco-ampola para retirada do ar para diminuir a pressão interna.
4. A solução reconstituída deve ser ainda diluída para produzir a solução para infusão de Torgena^®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. Para uma dose de ceftazidima de 2 g, transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução reconstituída para uma bolsa de infusão imediatamente. Uma dose de ceftazidima de 1 g ou 0,75 g é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente. As doses pediátricas baseadas na idade e peso podem ser conseguidas pela transferência de um volume apropriadamente calculado da solução reconstituída para uma bolsa de infusão, com base no teor de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução de Ringer lactato.

O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Instruções para dosagem pediátrica preparada em uma seringa de infusão

Siga os passos 1 a 3 acima.

A solução reconstituída deve ser ainda diluída para produzir solução para infusão de Torgena^®. Diluir a solução reconstituída para uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, com base nas necessidades de volume do paciente. As doses podem ser obtidas por transferência para uma seringa de infusão do volume apropriadamente calculado da solução reconstituída combinada com o diluente adicional necessário para alcançar uma concentração de ceftazidima de 8-40 mg/mL, utilizando-se como base o conteúdo de ceftazidima de 167,3 mg/mL.

Os diluentes apropriados para perfusão são solução para injeção de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução para injeção de glicose 50 mg/mL (5%).

Torgena^® não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a soluções contendo outros medicamentos, exceto os diluentes mencionados neste subitem.

Dosagem em adultos com depuração de creatinina (CLCr >50 mL/min)

A dose recomendada de Torgena^® em adultos é 1 frasco-ampola, em que cada frasco contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 120 minutos (2 horas). O tratamento é repetido a cada 8 horas. A duração do tratamento recomendada é fornecida na Tabela 1. Entretanto, a duração do tratamento é decisão de seu médico.

Duração do tratamento em pacientes adultos

Tabela 1 - Resumo da duração do tratamento por indicação ou condição

^aDuração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais complementação oral de outro antibiótico. O momento da troca do tratamento intravenoso com Torgena^® para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com Torgena^® nos estudos clínicos foi de 5 dias).

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção, bactérias(s) e evolução clínica e bacteriológica do paciente.

Dosagem em pacientes pediátricos com clearance de creatinina (CLCr >50 mL/min/1,73 m²)

A dose recomendada de Torgena^® em pacientes pediátricos (3 meses a <18 anos) com IIAc (infecção intra-abdominal complicada) ou ITUc (infecção do trato urinário complicada) baseia-se na idade e peso do paciente. Torgena^® é administrado a cada 8 horas por infusão intravenosa durante 2 horas, vide Tabela 2. A duração da terapia deve ser guiada pela gravidade, local da infecção e progresso clínico e bacteriológico do paciente.

Tabela 2 - Dosagem em pacientes pediátricos com CLCr >50mL/min/1,73 m²

^aDuração do tratamento inclui tratamento intravenoso mais oral.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal estiver presente.

Pacientes com insuficiência renal

O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal.

Ajustes de dose para Torgena^® em pacientes com depuração de creatinina estimada (CLCr) ≤50 mL/min (insuficiência renal) são descritos na Tabela 3 abaixo. A informação disponível sobre a posologia de Torgena^® para pacientes que precisam de diálise está estabelecida quando o paciente necessita de hemodiálise intermitente. Para outros tipos de diálise, foi sugerido que a dose/frequência de Torgena^® deva seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima não associada ao avibactam. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de Torgena^® seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.

Tabela 3 - Dose Recomendada para Pacientes com Insuficiência Renal (CLCr ≤ 50 mL/min)

^aDepuração de Creatinina (CLCr) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e a fórmula de Schwartz à beira do leito para pacientes pediátricos (mL/min/1,73 m²).
^bRecomendações da dose são baseadas no modelo Farmacocinético.
^cAmbos ceftazidima e avibactam, são hemodialisáveis; portanto, Torgena^® deve ser administrado depois da hemodiálise, no dia da hemodiálise.

Não há informações suficientes para recomendar um regime posológico para pacientes pediátricos com IIAc ou ITUc que tenham um CLCr <31 mL/min/1,73 m² ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal com <2 anos de idade e tenham um clearance de creatinina ≤50 mL/min/1,73 m².

Nos pacientes com insuficiência renal, o monitoramento regular da depuração de creatinina estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções, a depuração estimada de creatinina a partir da creatinina sérica muda rapidamente.

Hemodiálise

Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena^® deve ser administrado após a hemodiálise no dia da hemodiálise.

Hemofiltração

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em hemofiltração contínua veno-venosa.

Diálise peritoneal

Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes em diálise peritoneal.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática. O monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos < 18 anos de idade não foram estabelecidas para PAH/PAV.

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos < 3 meses de idade não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento somente poderá ser utilizado/administrado, interrompido e ter sua posologia alterada pelo médico responsável, portanto, no caso de esquecimento de dose o médico deverá ser contatado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico se você:

• Teve diarreia grave ou alguma reação alérgica a outros grupos de antibióticos;
• Tem problemas nos rins;
• Teve alguma vez desmaios ou convulsões;
• Está em uma dieta controlada de sódio.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou você não tem certeza), fale com seu médico ou enfermeiro antes de usar Torgena^®.

Este medicamento contém 146,45 mg (6,37 mmol) de sódio por frasco-ampola. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Outras infecções

Há uma pequena possibilidade de que você possa ter uma infecção diferente causada por outra bactéria durante ou após tratamento com Torgena^®.

Gravidez

Informe o seu médico se estiver grávida antes de usar Torgena^®. Não use este medicamento durante a gravidez a menos que seu médico tenha indicado.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Informe o seu médico antes de usar Torgena^® se estiver amamentando ou se planeja amamentar. Não existem dados sobre a excreção da associação ceftazidima-avibactam no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima-avibactam somente se este produto for claramente indicado.

O seu médico pode pedir para que você pare de amamentar durante o tratamento com Torgena^®.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver amamentando.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Torgena^® pode fazer você se sentir com tontura. Isto pode afetar a sua capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

É importante utilizar este medicamento durante todo o período prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

• Reações Muito Comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Teste de Coombs direto positivo (teste usado no diagnóstico de doenças autoimunes).
• Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): candidíase na boca (sapinho) ou na vagina (corrimento esbranquiçado com coceira), eosinofilia (aumento do número de eosinófilos no sangue), trombocitose (aumento do número de plaquetas no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação (plaquetas) do sangue), dor de cabeça, tontura, diarreia, dor abdominal, náusea, vômito, aumento de uma ou mais enzimas do fígado (ALT (TGP), AST (TGO), LDH, GAMA GT e fosfatase alcalina), erupção cutânea maculopapular (pequenas lesões vermelhas arredondadas e/ou manchas vermelhas na pele), urticária (coceira na pele com vermelhidão), prurido (coceira no corpo), trombose (formação de um coágulo sanguíneo) no local da infusão, flebite no local da infusão (inflamação de uma veia) e pirexia (febre).
• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colite por Clostridioides difficile (inflamação do intestino causada por uma bactéria chamada Clostridioides difficile), colite pseudomembranosa (inflamação do intestino com aparecimento de placas esbranquiçadas no interior do intestino), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), leucopenia (redução do nível dos glóbulos brancos), linfocitose (aumento de determinados tipos de glóbulos brancos no sangue), parestesia (sensações na pele, como formigamento, calor ou frio), disgeusia (gosto ruim na boca), aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue e lesão renal aguda.
• Reações Muito Raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): nefrite túbulo-intersticial (inflamação nos rins).
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis): agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de glóbulos brancos do sangue), anemia hemolítica (diminuição rápida de glóbulos vermelhos por destruição destes), reação anafilática (reação alérgica grave), síndrome de Kounis (síndrome coronária aguda associada a uma reação alérgica), icterícia (pele ou olhos amarelados), necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), eritema multiforme (erupções nas mucosas e na pele) e angioedema (inchaço sob a pele), reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó para solução para infusão 2000 mg + 500 mg

Em embalagens com 10 frascos-ampolas.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses de idade.

Cada frasco-ampola de Torgena^® 2,5 g contém:

Excipiente: carbonato de sódio.

A superdose de Torgena^® é pouco provável, embora uma superdose possa potencialmente ocorrer em pacientes com insuficiência renal moderada a grave, e em pacientes com doença renal terminal, incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. A superdose com Torgena^® pode resultar em alterações do sistema nervoso, incluindo distúrbios do comportamento, convulsões e coma, devido ao componente ceftazidima.

Tanto ceftazidima quanto avibactam podem ser parcialmente removidos por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Por favor, informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver utilizando ou tiver utilizado recentemente quaisquer outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica e medicamentos fitoterápicos.

Converse com seu médico antes de usar Torgena^® se estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Antibiótico cujo princípio ativo seja cloranfenicol;
• Um tipo de antibiótico cujo princípio ativo seja aminoglicosídeo - tais como a gentamicina, tobramicina;
• Diurético cujo princípio ativo seja furosemida.

Informe o seu médico antes de usar Torgena^® se alguma das situações acima se aplicar a você.

Testes laboratoriais

Você pode apresentar um resultado positivo em um teste de laboratório (chamado teste de Coombs), que detecta certos anticorpos ligados às suas células vermelhas do sangue (hemácias).

Torgena^® também pode afetar os resultados de alguns testes de urina para o açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica e segurança

Infecções intra-abdominais complicadas (IIAc)

Um total de 1.058 adultos com infecções intra-abdominais complicadas (definidas como infecções que precisam de intervenção cirúrgica e se estende além da víscera oca para dentro do espaço intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg de ceftazidima e 500 mg de avibactam) administrado por via intravenosa ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas, mais metronidazol (500 mg) versus meropenem (1.000 mg) administrado por via intravenosa durante 30 minutos.

A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico apropriado de IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual, de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumanii ou Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA e mITT na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 Taxa de cura clínica no TOC (RECLAIM conjunto das análises mITT e CA)

As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para aeróbios gram negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 Resposta clínica na visita de Teste de Cura para pacientes com patógenos gramnegativos resistentes à ceftazidima e susceptíveis à ceftazidima (Análise da população com intenção de tratar microbiologicamente modificada)

CI: intervalo de confiança.
mMITT: intenção de tratar microbiologicamente modificada.
^a CIs para diferentes de grupo foi calculado usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.

A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias resistentes e intermediárias do Instituto de Padrões de Laboratório Clínico (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de pacientes no subgrupo.

Adicionalmente, 432 adultos com infecções intra-abdominais complicadas foram randomizados e receberam tratamento em um estudo multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países asiáticos (China, República da Coréia e Vietnã). A população de pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia de resposta clínica no TOC avaliado somente na população CA. A resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8% no grupo ceftazidima + avibactam + metronidazol e 94% no grupo de meropenem [IC de 95%, -5,53, 4,97].

Infecções do Trato Urinário complicadas (ITUc)

Um total de 1.020 adultos com infecção do trato urinário complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite aguda e 283 com infecção do trato urinário inferior complicada sem pielonefrite aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi feito com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas comparado com doripenem 500 mg por via intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa.

A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral) foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias para os pacientes com bacteremia). A população microbiologicamente avaliável com intensão de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com diagnóstico confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um patógeno gram-negativo e não mais do que 2 espécies de microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que responda a ambos os fármacos do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da análise mMITT.

Tabela 3 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT)

As taxas de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (RECAPTURE mMITT)

Pneumonia adquirida no hospital (PAH)

Um total de 808 adultos com pneumonia nosocomial (35% com PAV) foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo de Fase 3, duplo-cego que comparou Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas versus meropenem 1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A duração do tratamento foi de 7 a 14 dias.

A população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) incluía os pacientes que preencheram os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos gram-negativo, excluindo pacientes com infecções gram-negativas monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécie Acinetobacter ssp ou espécie Stenotrophomonas ssp). A mMITT também incluía pacientes nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto clinicamente avaliável do mMITT.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica no TOC nas populações coprimárias de MITT e CA no TOC. Ver Tabela 5 abaixo.

Tabela 5 Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto das análises mMITT e CA no TOC)

As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 (mMITT) foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com ceftazidima avibactam e meropenem, respectivamente.

As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.

Tabela 6 Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)

 Tabela 7 Taxa de resposta microbiológica por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)

Referências:
1. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.
2. Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.
3. Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.
4. Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of prospective, investigatorblinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.
5. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-73.
6. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da célula bacteriana após fixação às proteínas de ligação à penicilina (PBPs), levando à lise da célula bacteriana e morte. Esta cefalosporina é ativa contra muitos patógenos bacterianos importantes Gram-negativos in vitro.

O avibactam é um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age mediante formação de uma ligação covalente com a enzima que é estável para a hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de amplo espectro (ESBLs), carbapenemases KPC e enzimas AmpC.

O avibactam também inibe a carbapenemase OXA-48 da classe D, que não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de inibir muitas enzimas da classe D. O avibactam isolado não tem atividade antibacteriana clinicamente relevante in vitro. O avibactam não induziu a transcrição de blaAmpC em Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa in vitro nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.

Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência bacteriana que poderiam possivelmente afetar Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico incluem PBPs mutantes ou adquiridas, permeabilidade reduzida da membrana externa a um ou outro composto, efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamase mutadas ou adquiridas insensíveis à avibactam e capazes de hidrolisar ceftazidima.

Resistência cruzada

A falta de resistência cruzada entre Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico e as fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidimaavibactam. Há resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de metalo-β-lactamases, como a VIM-2.

Interação com outros agentes antimicrobianos

Testes de interação in vitro com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico mostram que Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolida, colistina, tigeciclina).

Teste de suscetibilidade

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente ao se tratar de infecções graves.

A suscetibilidade à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico de um determinado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. A interpretação dos resultados do teste deve ser feita de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

A atividade antimicrobiana de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico contra patógenos específicos tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima (CIM) de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em relação ao intervalo da dose (%f T > CIM de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico) para ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da dose (%f T>CT) para avibactam.

Eficácia clínica contra patógenos específicos

A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico in vitro.

A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam suscetíveis à ceftazidimaavibactam na falta de mecanismos de resistência adquirido.

A Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é ativo in vitro contra o Streptococcus pyogenes e o Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativo contra outras bactérias gram-positivas importantes, incluindo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina - (MRSA).

Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não são suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico:

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam foram comparáveis, cerca de 22 L e 18 L, respectivamente, em adultos sadios após doses múltiplas de 2.000 mg/500 mg de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de dose única e múltipla de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foram semelhantes àqueles determinados quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente. Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluído da camada de revestimento dos brônquios em humanos (ELF) na mesma proporção, com concentrações ao redor de 30% daquela do plasma, e um perfil de tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma.

A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.

Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de ceftazidima avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em tecidos como os ossos, coração, bile, escarro, humor aquoso, líquido sinovial, pleural e peritoneal. A ceftazidima cruza a placenta facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam penetra no tecido subcutâneo no local das infecções da pele, com concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da droga livre no plasma.

Biotransformação

A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo de avibactam foi observado em preparações de fígado humano (microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal componente relacionado ao fármaco no plasma e urina de humanos após administração com [14C]-avibactam.

Eliminação

A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é de cerca de 2 h após a administração IV.

A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina por meio de filtração glomerular;aproximadamente 80 - 90% da dose é recuperada na urina no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na forma inalterada com uma depuração renal de aproximadamente 158 mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração glomerular; aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina, 95% no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da bile e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.

Linearidade / Não linearidade

A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é aproximadamente linear na faixa de dose estudada (50 mg a 2.000 mg) para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidimaavibactam administrado a cada 8 horas até por 11 dias em adultos sadios com função renal normal.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal:

A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, e doença renal terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. Os aumentos médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. A dose deve ser reduzida nos pacientes com CrCl ≤ 50 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática:

A insuficiência hepática leve a moderada não teve efeito sobre a farmacocinética de ceftazidima em indivíduos que receberam 2 g IV a cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal não estivesse diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estabelecida. A farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática não foi estudada.

Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina estimada a partir de creatinina sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção.

Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de um ou outro fármaco seja alterada de modo significativo pela insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos:

A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi decorrente principalmente da diminuição na depuração renal relacionada à idade na depuração renal de ceftazidima. A média da meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.

Após a administração de dose única IV de 500 mg de avibactam como uma infusão IV por 30 minutos, os idosos tiveram uma meia-vida terminal mais lenta de avibactam, o que pode ser atribuído à redução relacionada à idade na depuração renal. O ajuste de dose para Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) com CrCl > 50 mL/min.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foi estabelecida.

Sexo:

A farmacocinética de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foi semelhante entre homens e mulheres. Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.

Raça:

Tendo como base a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose para ceftazidimaavibactam é necessário com base na raça.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Toxicologia genética

Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação gênica nos testes de mutação reversa bacteriana in vitro, nem houve qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de síntese não programada de DNA em células hepáticas de rato ou em um teste in vitro de micronúcleo em células de linfoma em camundongos. Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, - S9). Como esses resultados não foram replicados em um estudo independente, os resultados são considerados de relevância biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum estudo de toxicologia genética foi conduzido com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução foram realizados com ceftazidima em camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao feto.

Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente 8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos com 0,5 g três vezes ao dia, houve um efeito significante sobre o consumo materno de alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto. No rato, nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da gestação e lactação na rata, não houve efeito na sobrevida da prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento na incidência de dilatação da pelve renal e ureteres em menos de 10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico.

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