Bula do Tri-Heptanoína

É indicado para o tratamento do Trato Alimentar e Metabolismo.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado uso oral ou via tubo de gastrostomia.

A dose recomendada é de 30% da ICD total prescrita do paciente, convertida em mL.

Eventos Adversos

A Tri-Heptanoína vem sendo estudada em contextos clínicos acadêmicos por 13 anos antes de a Ultragenyx iniciar estudos clínicos em fevereiro de 2014, quando o primeiro paciente recebeu uma dose de Tri-Heptanoína no estudo CL201.

O perfil de segurança da Tri-Heptanoína que corrobora esta NDA inclui aproximadamente 5 anos ou 250 pacientes-anos de exposição à Tri-Heptanoína de grau farmacêutica e é principalmente derivado de dois estudos de Fase 2 prospectivos em pacientes com DOAG-CL (CL201 e CL202) em que 79 indivíduos singulares foram tratados por uma média de 2,53 anos com Tri-Heptanoína. A dose diária média de Tri-Heptanoína em uma porcentagem da ingestão calórica diária (DCI) foi de 27,23% na população agrupada de DOAG-CL que abrangeu esses 2 estudos.

Os dados de segurança foram analisados para 2 populações agrupadas de pacientes tratados com Tri-Heptanoína:

• População agrupada de DOAG-CL (primária) dos estudos CL201 e CL202 e população agrupada de SD Glut1 (corroborativa) dos estudos UX007G-CL201 e UX007G-CL202.

Na população agrupada de DOAG-CL, os eventos adversos tratamento-emergentes (TEAEs) mais comuns relacionados ao tratamento foram de natureza gastrointestinal (GI). Desses, os TEAEs relatados com mais frequência foram de diarreia e dor abdominal, que foram de gravidade leve ou moderada e, em grande parte, ocorreram durante a titulação para cima da dose inicial de Tri-Heptanoína e teve uma duração mediana de 3 dias. Onde foi considerado clinicamente necessário no julgamento do Investigador, foram introduzidas reduções na dose especificadas no protocolo para tratar com sucesso eventos GI relacionados ao tratamento. Na população agrupada com DOAG-CL, 19 (24,1%) indivíduos tiveram TEAEs GI que resultaram na redução na dose de Tri-Heptanoína. O tempo até o início do primeiro TEAE GI foi dentro das primeiras 8 semanas do tratamento com Tri-Heptanoína para a maioria dos indivíduos e o tempo mediano até o início foi de 4 semanas.

Complicações da doença DOAG-CL subjacente, incluindo rabdomiólise, cardiomiopatia e hipoglicemia, foram especificadas pelo protocolo como sendo relatadas como eventos adversos (EAs) ou eventos adversos graves (EAGs) nos estudos clínicos da Ultragenyx; não houve exclusão de relato para esses eventos, que também foram relatados separadamente como eventos clínicos importantes nos estudos clínicos. A rabdomiólise foi o EAG relatado com mais frequência na população agrupada de DOAG-CL, ocorrendo em 47 indivíduos (59,5%).

Um caso de rabdomiólise foi considerado possivelmente relacionado ao tratamento pelo Investigador, embora a Ultragenyx avaliasse o caso como não relacionado e considerasse a doença DOAG-CL subjacente uma explicação alternativa mais provável; todos os casos restantes foram considerados como não relacionados à Tri-Heptanoína e relacionados à doença DOAG-CL subjacente.

Os próximos EAGs relatados com mais frequência foram na Classe de Sistema de Órgãos (SOC) de Infecções e Infestações; 42 (53,2%) indivíduos tiveram pelo menos um EAG de Infecção relatado. Os TEAEs de infecção foram relatados em 88,6% dos indivíduos, no geral. Os EAGs de Infecção relatados com mais frequência incluíram gastroenterite (16 indivíduos [20,3%]), gastroenterite viral (11 [13,9%]), gripe (6 [7,6%]) e infecção do trato respiratório superior (4 [5,1%]). A doença infecciosa aguda que pode ser autolimitante em uma população sadia pode precipitar com frequência a rabdomiólise em pacientes com DOAG-CL e a hospitalização é necessária para o tratamento para prevenir o declínio metabólico. Os pacientes pediátricos com DOAG-CL são especialmente vulneráveis a complicações decorrentes da infecção aguda. Mais de 70% dos indivíduos em CL201 e CL202 e na população agrupada de DOAG-CL tinham <18 anos de idade, um fator que contribuiu para a alta incidência de EAGs de infecção aguda e rabdomiólise.

EAGs únicos de rabdomiólise, gastroenterite, diverticulite e íleo foram considerados relacionados ao tratamento pelo Investigador. A Ultragenyx considera que todos os eventos foram confundidos pela indicação e/ou a presença de uma etiologia alternativa fornece uma explicação mais provável para o evento. Cinco indivíduos (6,3%) descontinuaram a Tri-Heptanoína devido a TEAEs (vômito, dor, doença do refluxo gastroesofágico, mialgia, rabdomiólise e diarreia). Um indivíduo descontinuou a participação no estudo devido a um TEAE (diarreia Grau 2) que foi considerada como relacionada ao tratamento pelo Investigador. Os EAGs com risco à vida (Grau 4) foram relatados em 4 indivíduos e 2 indivíduos faleceram devido a EAGs (parada cardiorrespiratória e agravamento da cardiomiopatia); nenhum desses eventos foi avaliado como relacionado ao tratamento pelo Investigador ou Ultragenyx e todos foram considerados como sendo devido a complicações ou progressão do DOAG-CL subjacente.

Os dados de segurança de estudos na SD Glut1 são geralmente consistentes com os estudos no DOAG-CL. Nos estudos na SD Glut1, a maioria dos TEAEs relacionados ao tratamento foi na SOC de Distúrbios GI. Os TEAEs relatados com mais frequência foram eventos não sérios de diarreia, dor abdominal superior, vômito, dor abdominal e náusea. Todos os eventos GI foram de gravidade leve ou moderada; nenhum foi com risco à vida ou fatal. Os EAGs foram relatados raramente nos estudos na SD Glut1, visto que a população com SD Glut1 não possui a mesma vulnerabilidade subjacente ao declínio metabólico que a população com DOAG-CL e, portanto, a frequência de EAGs foi muito mais baixa nesses estudos. Não foi relatada rabdomiólise na população com SD Glut1. Infecções agudas foram entre os TEAEs mais comuns relatados nos estudos na SD Glut1 e a maioria dos eventos foi não séria.

Além dos estudos clínicos descritos, a Ultragenyx forneceu acesso à Tri-Heptanoína por meio de um EAP global para pacientes com DOAG-CL, SD Glut1 e outras indicações desde fevereiro de 2013; o EAP inclui INDs de emergência (eINDs), uso compassivo individual e Autorização para Uso Temporário nominativo (nATU) na França. Os dados de segurança do EAP são limitados quanto ao relato necessário de EAGs durante o tratamento com Tri-Heptanoína. O perfil de segurança resultante desses dados é consistente com aquele de dados de segurança dos estudos clínicos no DOAG-CL.

No EAP, a maioria dos EAGs relatados foi devido a manifestações da doença subjacente em indivíduos que estavam geralmente em estado crítico no momento em que o tratamento com Tri-Heptanoína foi iniciado. Dos 395 EAGs, 35 (9%) foram avaliados como de relação possível com a Tri-Heptanoína pelo Investigador e/ou Ultragenyx. Os EAGs relacionados ao tratamento (dos 17 relatos) envolvem um total de 14 pacientes singulares. Os EAGs relacionados ao tratamento incluíram 4 relatos de diarreia, 3 relatos de vômito em associação à doença intercorrente e 1 relato de gastroenterite com CK elevada. Os EAGs relacionados também incluíram um relato de cada de Insucesso da gastrostomia e complicação no local do tubo da gastrostomia. Na maioria dos casos, a Ultragenyx considera que uma etiologia alternativa fornece uma explicação mais provável ou os casos são confundidos por outras condições ou pela doença subjacente. Um caso de colelitíase foi considerado como possivelmente relacionado ao tratamento pelo Investigador ou pela Ultragenyx.

O Patrocinador conduziu uma avaliação detalhada da segurança de EAGs, TEAEs não sérios e queixas do produto associados à disfunção no tubo de gastrostomia relatada em estudos clínicos da Tri-Heptanoína e no EAP.

A disfunção não séria no tubo de gastrostomia foi relatada em 22% (5/23) dos indivíduos que receberam a Tri-Heptanoína por meio da nutrição por tubo enteral enquanto incluídos em estudos clínicos patrocinados pela Ultragenyx. Seis indivíduos no EAP apresentaram um EAG ou tiveram uma queixa do produto relatada, o que corresponde a uma estimativa de 20% (6/31) dos indivíduos com nutrição por tubo enteral. No geral, desde o início do programa de desenvolvimento da Ultragenyx, incluindo o EAP em 2012, a disfunção da nutrição por tubo enteral tem sido raramente relatada por 11 indivíduos e a natureza e tipo de relatos esperados com a nutrição por tubo enteral.

Oito casos com risco à vida e 24 fatais foram relatados no EAP; em todos os casos, os eventos foram considerados não relacionados à Tri-Heptanoína pelo Investigador e pela Ultragenyx. A rabdomiólise, CK elevada e cardiomiopatia estão entre os EAGs mais comumente relatados entre pacientes com DOAG-CL no EAP, refletindo a exacerbação da doença na maioria desses pacientes. As infecções agudas foram também frequentemente relatadas, refletindo doenças intercorrentes comuns nesta população, em grande parte, pediátrica. A maioria dos EAGs relatados é devido a complicações da doença subjacente; casos com risco à vida e fatais, em grande parte, incluíram pacientes que estavam em estado grave ou tinham cardiomiopatia progressiva, insuficiência cardiorrespiratória ou falência múltipla de órgãos devido à doença subjacente.

Os dados de segurança dos estudos clínicos no DOAG-CL foram revisados como a fonte primária para a determinação de reações adversas ao medicamento (RAM). Todos os TEAEs foram revisados para frequência, avaliação da relação pelo investigador e incidência de base na população e PTs individuais foram então revisados pelo médico para plausibilidade biológica, relação temporal com o tratamento, incluindo reintrodução da exposição e retirada da exposição, gravidade, seriedade, duração e medicações de confusão ou doença subjacente e intercorrente.

A revisão adicional foi então realizada para conceitos médicos abrangendo:

• Eventos adversos de interesse especial (AESIs): Distúrbios GI e Distúrbios Hepatobiliares;
• Eventos médicos importantes (IMEs);
• Termos de hipersensibilidade;
• Eventos adversos levando a reduções na dose e interrupções do medicamento, retiradas do estudo e descontinuações do tratamento do estudo.

Os dados corroborativos de fontes adicionais foram revisados e considerados para consistência com os dados sobre DOAG-CL e para confirmar ou refutar possíveis RAMs específicas. Essas fontes incluíram:

• Dados de segurança dos estudos clínicos na SD Glut1 (desenvolvimento para as duas indicações [convulsões e distúrbios do movimento] foi interrompido);
• EAP do UX007 • Estudo farmacocinético em indivíduos sadios;
• Literatura.

Os TEAEs relatados por >40% dos indivíduos na população agrupada de DOAG-CL foram: rabdomiólise (65,8%), infecção do trato respiratório superior (54,4%), vômito (44,3%), diarreia (44,3%) e infecção viral do trato respiratório superior (44,3%).

Os TEAEs relacionados ao tratamento relatados por ≥5% dos indivíduos foram:

• Diarreia (34,2%), seguido por dor abdominal (11,4%), dor abdominal superior (11,4%), vômito (8,9%), dor GI (7,6%) e desconforto abdominal (6,3%).

Eles incluem PTs de diarreia, dor abdominal e PTs relacionados, vômito e náusea. Todas as RAMs foram de gravidade leve (76%) ou moderada (24%). O tempo mediano até o início de uma primeira ocorrência de uma reação adversa GI foi de 1,4 semanas. A maioria dos eventos se resolveu dentro de 2 semanas (66%), incluindo 42% que se resolveram dentro de 3 dias. As RAMs levaram a reduções na dose de Tri-Heptanoína para 34,5% dos indivíduos em CL201 e 12,0% dos indivíduos em CL202. As RAMs que levaram a redução na dose foram o termo agrupado de dor abdominal (27,6% dos indivíduos em CL201 e 5,3% em CL202) e termos únicos de diarreia (24,1% e 6,7%) e náusea (3,4% e 0%).

Óbitos

Estudos Individuais sobre DOAG-CL

Não foram relatadas mortes em UX007-CL201. Duas mortes foram relatadas em UX007-CL202 até a data de corte de dados. Ambas estão descritas na população agrupada de DOAG-CL abaixo e no CSR.

População Agrupada de DOAG-CL

• Duas mortes foram relatadas na população agrupada. Uma morte foi devido à parada cardiorrespiratória e uma foi devido ao agravamento da cardiomiopatia.
• Nenhuma das mortes foi considerada pelo Investigador como relacionada à Tri-Heptanoína. As duas fatalidades foram consideradas como sendo devido à doença subjacente.

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Estudos Individuais sobre DOAG-CL

Um indivíduo (Indivíduo 114-102) em UX007-CL201 e 4 indivíduos (Indivíduos 108-212, 108-501, 134-101 e 134-102 em UX007-CL202 apresentaram um TEAE com risco à vida (Grau 4). Esses casos estão descritos na população agrupada de DOAG-CL abaixo.

População Agrupada de DOAG-CL

• Cinco indivíduos na população agrupada de DOAG-CL apresentaram TEAEs com risco à vida (Grau 4) durante os estudos. Nenhum dos eventos foi considerado como relacionado à Tri-Heptanoína pelo Investigador e todos foram considerados como relacionados a complicações da doença DOAG-CL subjacente e/ou doença intercorrente.

Os eventos Grau 4 foram relatados para 3 indivíduos na Coorte de Indivíduos de UX007-CL201

• Indivíduo 114-102: rabdomiólise [US-UGNX-16-00026];
• Indivíduo 134-101: insuficiência cardíaca [US-UGNX-17-00125];
• Indivíduo 134-102: pneumonia, infecção viral por Coxasackie, cardiomiopatia viral e parada cardiorrespiratória [US0-UGNX-16-00115]);
• 1 indivíduo na Coorte sem exposição prévia a Tri-Heptanoína (Indivíduo 108-501: insuficiência cardiopulmonar [US-UGNX-15-00130]).
• Um indivíduo no IST/Outra Coorte também apresentou eventos Grau 4 (Indivíduo 108-212: pneumonia aspirativa, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, parada cardíaca e lesão renal aguda); no entanto, este indivíduo também teve um evento fatal de cardiomiopatia (US-UGNX-17-00021), portanto, o grau máximo dos TEAEs para este indivíduo foi Grau 5. Nenhum dos eventos Grau 4 foi considerado relacionado à Tri-Heptanoína pelo Investigador; todos foram considerados como relacionados à doença subjacente e doença intercorrente.

Estudos Individuais sobre DOAG-CL

Dezenove indivíduos (65,5%) em UX007-CL201 e 57 indivíduos (76,0%) em UX007-CL202, pela data de corte de dados, apresentaram pelo menos 1 EAG. Eles estão descritos na população agrupada de DOAG-CL abaixo e nos CSRs

População agrupada de DOAG-CL

A maioria (79,7%) dos indivíduos apresentou pelo menos 1 EAG. Com exceção de 4 indivíduos, todos os EAGs foram considerados como não relacionados à Tri-Heptanoína pelo Investigador. A rabdomiólise foi o EAG relatado com mais frequência (59,5% dos indivíduos), seguido por gastroenterite (20,3%), gastroenterite viral (13,9%) e distúrbio gastrointestinal (12,7%). Um EAG de gastroenterite (US-UGNX-15-00011) foi diagnosticado como viral, porém também foi considerado como de relação possível com o tratamento pelo Investigador e está discutido em uma breve narrativa posteriormente nesta seção

Eventos Adversos Hepatobiliares

Estudos Individuais sobre DOAG-CL

Três indivíduos (10,3%) em UX007-CL201 e 2 indivíduos (2,7%) em UX007-CL202 apresentaram TEAEs hepatobiliares. Os resultados de cada estudo estão apresentados na população agrupada de DOAG-CL abaixo

População agrupada de DOAG-CL

Três indivíduos (3,8%) apresentaram um TEAE hepatobiliar na SOC de Distúrbios Hepatobiliares (Tabela 36), nenhum deles foi considerado pelo Investigador como relacionado à Tri-Heptanoína. Todos os TEAEs hepatobiliares nesta SOC foram relatados para 1 indivíduo cada. Nenhum indivíduo se retirou do estudo devido a um TEAE hepatobiliar e nenhum dos eventos afetou a administração de Tri-Heptanoína. Dois indivíduos adicionais (2,5%) apresentaram TEAEs hepatobiliares na SOC de Investigações, amilase aumentada e triglicerídeos aumentados no sangue

Todos os TEAEs hepatobiliares nas 2 SOCs foram de gravidade leve, não sérios e não afetaram a administração de Tri-Heptanoína ou causaram a descontinuação do estudo.

Exames clínicos e laboratoriais

Bioquímica

• Estudo UX007-CL201: Os valores laboratoriais bioquímicos fora dos intervalos normais foram tipicamente aqueles relacionados a um evento de rabdomiólise, infecção viral e patologia subjacente do DOAG-CL (p. ex., LFT aumentado e CK aumentado) e foram considerados não clinicamente significativos. Não houve padrão discernível de alterações laboratoriais clinicamente significativas desde o Período Basal associado ao tratamento com Tri-Heptanoína. Os poucos casos de elevações em AST e ALT foram associados à CK aumentada em todos os casos revisados.
• Estudo UX007-CL202: Não foram relatadas alterações pós-basais significativas, no geral, nos valores laboratoriais bioquímicos de rotina. As alterações relatadas em indivíduos individuais foram consistentes com o DOAG-CL subjacente ou processos de doenças intercorrentes.

Hematologia

• Estudo UX007-CL201: Os valores laboratoriais de hematologia fora dos intervalos normais foram tipicamente aqueles relacionados a um evento de rabdomiólise e patologia subjacente de DOAG-CL (p. ex., aumento de neutrófilos e WBC). Não houve padrão discernível de alterações laboratoriais clinicamente significativas desde o Período Basal associado ao tratamento com Tri-Heptanoína.
• Estudo UX007-CL202: Não foram relatadas alterações pós-basais significativas, no geral, nos valores laboratoriais de hematologia de rotina. As alterações relatadas em indivíduos individuais foram consistentes com o DOAG-CL subjacente ou processos de doenças intercorrentes.

Sinais Vitais

• Não houve deslocamentos grandes nos sinais vitais considerados como sendo clinicamente significativos.

Exames Físicos

• Não foram relatados achados clinicamente significativos no exame físico.

ECGs e Ecocardiogramas

• Nos ECGs, não foi observada progressão no intervalo PR ou prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc)/QRS. Os pacientes com bradicardia basal permaneceram consistentes durante todo o estudo e não houve TEAEs relacionados à bradicardia. Os indivíduos que apresentaram taquicardia tinham idade apropriada (ou seja, bebês tipicamente têm frequências cardíacas mais rápidas em comparação aos adultos). Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos resultados do ecocardiograma.
• Não houve alterações clinicamente significativas nos parâmetros do ecocardiograma até a data de corte de dados.

Segurança em grupos e situações especiais

Fatores Intrínsecos

Todos os indivíduos com <18 anos de idade (100%) e praticamente todos os indivíduos com ≥18 anos de idade (95,2%) apresentaram pelo menos 1 TEAE durante o tratamento com Tri-Heptanoína. No entanto, os EAGs ocorreram com uma frequência mais alta nos indivíduos mais jovens em comparação aos indivíduos mais velhos (87,9% vs. 57,1%). Esta diferença foi ocasionada por EAGs de rabdomiólise e infecção aguda que foram considerados não relacionados ao tratamento com Tri-Heptanoína. Eventos com risco à vida e fatais ocorreram raramente; todos os eventos Grau 4 (4 indivíduos [6,9%]) e Grau 5 (2 indivíduos [3,4%]) ocorreram no grupo etário pediátrico. Todos esses casos foram considerados como devido a complicações de DOAG-CL subjacente e não relacionados à Tri-Heptanoína.

Os TEAEs considerados como relacionados à Tri-Heptanoína ocorreram em uma proporção maior de indivíduos com <18 anos do que no grupo etário mais velho (65,5% e 47,6%, respectivamente); a proporção mais alta foi causada pelas Coortes CL201/CL202 e sem exposição prévia à Tri-Heptanoína na população agrupada. Poucos indivíduos (<5% nos dois grupos etários) tiveram TEAEs relacionados com uma gravidade máxima de Grau 3 e não houve TEAEs Grau 4 ou 5 relacionados. Os EAGs considerados como relacionados ao tratamento pelo Investigador ocorreram raramente nos dois grupos (aproximadamente 5%).

Os TEAEs GI foram mais comumente relatados em indivíduos com <18 anos de idade em comparação a aqueles com ≥18 anos de idade (91,4% vs 71,4%), assim como os TEAEs GI considerados como relacionados à Tri-Heptanoína (60,3% vs 38,1%). Poucos indivíduos apresentaram TEAEs hepatobiliares (1 indivíduo com <18 anos de idade, 2 indivíduos com ≥18 anos de idade) e nenhum foi considerado como relacionado à Tri-Heptanoína pelo Investigador.

Os TEAEs afetaram a administração de Tri-Heptanoína em uma proporção maior de indivíduos mais jovens em comparação a indivíduos mais velhos. A diferença foi causada, em grande parte, por reduções na dose e descontinuações do tratamento. Quatro indivíduos com <18 anos de idade descontinuaram o tratamento do estudo devido a TEAEs e o indivíduo que descontinuou o estudo (UX007-CL201) devido a um TEAE tinha <18 anos de idade.

TEAEs gerais, EAGs e TEAEs Relacionados em Indivíduos Pediátricos com DOAG-CL por Subgrupo Etário: <6, 6 a <18 e ≥18 Anos de Idade.

Entre os indivíduos pediátricos, o perfil de TEAE no grupo etário mais jovem (<6 anos de idade) foi semelhante a aquele de indivíduos com 6 a <18 anos de idade. A incidência de indivíduos apresentando algum TEAE foi 100% para ambos os grupos etários e semelhante para indivíduos com qualquer TEAE relacionado ao tratamento (62,1% e 69,0%), a incidência de EAGs (93,1% e 82,8%) e a ocorrência de TEAEs de gravidade máxima de Grau 3 (69,0% e 65,5%) (Tabela 42).

Três dos 4 indivíduos pediátricos com eventos Grau 4 estavam no grupo 6 a <18 anos. Os 2 indivíduos que faleceram tinham <6 anos de idade, refletindo a gravidade da doença DOAG-CL subjacente nesses indivíduos.

Os TEAEs GI foram relatados em proporções semelhantes de indivíduos com <6 anos de idade em comparação a aqueles com 6 a <18 anos de idade (98,7% e 93,1%). No entanto, os TEAEs GI considerados relacionados à Tri-Heptanoína pelo Investigador ocorreram com mais frequência no grupo de 6 a <18 anos (69,0% vs 51,7%, respectivamente). Um indivíduo pediátrico, de <6 anos, teve um TEAE hepatobiliar; o evento (colecistite no Indivíduo 108-212), foi um achado incidental no contexto de SIRS com desenvolvimento de insuficiência hepática e falência múltipla de órgãos devido a complicações do DOAG-CL e foi considerado como não relacionado à Tri-Heptanoína pelo Investigador.

Os TEAEs afetaram a administração de Tri-Heptanoína em proporções semelhantes de indivíduos com <6 anos de idade em comparação a indivíduos com 6 a <18 anos de idade. As reduções na dose de Tri-Heptanoína ocorreram para a mesma proporção de indivíduos em cada grupo (27,6%) que as descontinuações do tratamento (6,9%). O indivíduo que descontinuou o estudo devido a um TEAE estava no grupo de 6 a <18 anos, Indivíduo 133-101, uma mulher asiática de 18 anos de idade, descontinuou o tratamento e o estudo UX007-CL201 no Dia 7 devido a TEAE Grau 2 não sério de diarreia que durou 2 dias e foi considerado como de relação possível com a Tri-Heptanoína pelo Investigador.

TEAEs Mais Comuns em Indivíduos com DOAG-CL por Grupo Etário

O TEAE mais comumente relatado em todos os indivíduos foi Rabdomiólise, relatado em 40 (69%) indivíduos com <18 anos de idade e 12 (57,1%) indivíduos com ≥18 anos de idade e em 75,9% dos indivíduos com 6 a <18 anos de idade e 62,1% dos indivíduos com <6 anos de idade.

A mialgia foi mais comumente observada no grupo etário de 6 a <18 anos de idade (31,0%) em comparação a adultos (19,0%) e o grupo etário mais jovem (10,3%).

O subgrupo de indivíduos mais jovens (<6 anos de idade) teve uma frequência mais alta de infecção do trato respiratório superior (21 [72,4%] indivíduos) e vômito (18 [62,1%] indivíduos) em comparação aos grupos etários mais velhos.

Os TEAEs para os quais as frequências diferiram em 20 pontos porcentuais ou mais entre os indivíduos pediátricos (<18 anos) e adultos (≥18 anos) foram:

• Vômito (50,0% vs 28,6%, respectivamente), diarreia (50,0% vs 28,6%) e gastroenterite viral (27,6% vs 4,8%) (Tabela 43).

No entanto, foi observada menos diferença para os TEAEs relacionados a Tri-Heptanoína:

• Diarreia (36,2% vs 28,6%), vômito (10,3% vs 4,8%) e gastroenterite viral (1,7% vs 0%).

Sexo

Houve uma predominância ligeira do sexo masculino (41 indivíduos [51,8%]) em comparação aos indivíduos do sexo feminino [49,2%]) na população agrupada de DOAG-CL. Praticamente todos os indivíduos do sexo masculino e todos do sexo feminino apresentaram pelo menos 1 TEAE durante o tratamento com Tri-Heptanoína. O perfil de gravidade dos TEAEs foi semelhante entre os dois sexos, com a maioria dos indivíduos tendo eventos de Grau 3 como gravidade máxima; apenas 3 indivíduos tiveram TEAE Grau 3 relacionado ao tratamento e todos eram do sexo masculino. Uma proporção maior de indivíduos do sexo masculino apresentou TEAEs relacionados ao tratamento (68,3% vs 52,6%, respectivamente). Nenhum TEAE Grau 4 ou 5 relacionado ao tratamento em qualquer gênero foi relatado.

Entre os TEAEs relatados com mais frequência, a proporção de indivíduos que apresentaram rabdomiólise e infecção viral do trato respiratório superior foi semelhante entre os sexos. As infecções do trato urinário foram mais comumente relatadas por indivíduos do sexo feminino. A incidência de diarreia, dor abdominal e vômito relacionados à Tri-Heptanoína foi semelhante entre os sexos.

Conclusões sobre Segurança Clínica

Os eventos adversos tratamento-emergentes (TEAEs) mais comuns relacionados ao tratamento foram de natureza gastrointestinal (GI). Desses, os TEAEs relatados com mais frequência foram de diarreia e dor abdominal, que foram de gravidade leve ou moderada e, em grande parte, ocorreram durante a titulação para cima da dose inicial de Tri-Heptanoína e teve uma duração mediana de 3 dias. Onde foi considerado clinicamente necessário no julgamento do Investigador, foram introduzidas reduções na dose especificadas no protocolo para tratar com sucesso eventos GI relacionados ao tratamento. Na população agrupada com DOAG-CL, 19 (24,1%) indivíduos tiveram TEAEs GI que resultaram na redução na dose de Tri-Heptanoína. O tempo até o início do primeiro TEAE GI foi dentro das primeiras 8 semanas do tratamento com Tri-Heptanoína para a maioria dos indivíduos e o tempo mediano até o início foi de 4 semanas.

Complicações da doença DOAG-CL subjacente, incluindo rabdomiólise, cardiomiopatia e hipoglicemia, foram especificadas pelo protocolo como sendo relatadas como eventos adversos (EAs) ou eventos adversos graves (EAGs) nos estudos clínicos da Ultragenyx; não houve exclusão de relato para esses eventos, que também foram relatados separadamente como eventos clínicos importantes nos estudos clínicos. A rabdomiólise foi o EAG relatado com mais frequência na população agrupada de DOAG-CL, ocorrendo em 47 indivíduos (59,5%).Um caso de rabdomiólise foi considerado possivelmente relacionado ao tratamento pelo Investigador, embora a Ultragenyx avaliasse o caso como não relacionado e considerasse a doença DOAG-CL subjacente uma explicação alternativa mais provável; todos os casos restantes foram considerados como não relacionados à Tri-Heptanoína e relacionados à doença DOAG-CL subjacente.Os próximos EAGs relatados com mais frequência foram na Classe de Sistema de Órgãos (SOC) de Infecções e Infestações; 42 (53,2%) indivíduos tiveram pelo menos um EAG de Infecção relatado.

Os TEAEs de infecção foram relatados em 88,6% dos indivíduos, no geral. Os EAGs de Infecção relatados com mais frequência incluíram gastroenterite (16 indivíduos [20,3%]), gastroenterite viral (11 [13,9%]), gripe (6 [7,6%]) e infecção do trato respiratório superior (4 [5,1%]). A doença infecciosa aguda que pode ser autolimitante em uma população sadia pode precipitar com frequência a rabdomiólise em pacientes com DOAG-CL e a hospitalização é necessária para o tratamento para prevenir o declínio metabólico. Os pacientes pediátricos com DOAG-CL são especialmente vulneráveis a complicações decorrentes da infecção aguda. Mais de 70% dos indivíduos em CL201 e CL202 e na população agrupada de DOAG-CL tinham <18 anos de idade, um fator que contribuiu para a alta incidência de EAGs de infecção aguda e rabdomiólise.

Dados pós-comercialização

UX007 (tri-heptanoína) não está sendo comercializada em nenhum país; portanto, não existem dados de pós-comercialização para UX007.

O potencial e sobredosagem da tri-heptanoína não foi avaliado em estudos em seres humanos.

Não foram realizados estudos dedicados de farmacologia clínica para avaliar os efeitos de medicações concomitantes na PK da Tri-Heptanoína e de seus metabólitos. Como o metabolismo da Tri-Heptanoína e de seus metabólitos não envolve enzimas CYP, é pouco provável que a coadministração de inibidores ou indutores de CYP afete a PK da Tri-Heptanoína e seus metabólitos. O uso concomitante da Tri-Heptanoína e do ácido valproico pode aumentar a concentração não ligada de ácido valproico no plasma em aproximadamente 2 vezes. Um estudo in vitro indicou que as lipases pancreáticas desempenham um papel no metabolismo da Tri-Heptanoína. Portanto, existe uma interação hipotética com medicamentos que inibem as lipases pancreáticas (p. ex., orlistat), que poderia resultar em metabolismo mais lento da Tri-Heptanoína.

As enzimas envolvidas com o metabolismo da Tri-Heptanoína não estão tipicamente envolvidas com o metabolismo de outros medicamentos e vice-versa.

Uso na Gravidez e lactação

Não existem dados disponíveis sobre o uso da Tri-Heptanoína em mulheres grávidas para informar um risco associado ao medicamento de resultados adversos no desenvolvimento. Os efeitos toxicológicos primários da Tri-Heptanoína em estudos de reprodução animal realizados em ratos e coelhos foram considerados como sendo específicos a efeitos de restrição alimentar nos animais e, portanto, não são relevantes para o uso clínico nas populações pretendidas.

O risco de base estimado de defeitos importantes de nascimento e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de base de defeito congênito, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco de base estimado de defeitos congênitos importantes e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Não existem dados sobre a presença da Tri-Heptanoína no leite humano, os efeitos no bebê lactente ou os efeitos na produção do leite. Em estudos em animais, a exposição sistêmica da Tri-Heptanoína ou seus metabólitos não foi detectada em filhotes de rato durante o período de lactação.

Os benefícios no desenvolvimento e na saúde da lactação devem ser considerados, juntamente com a necessidade clínica para o tratamento com Tri-Heptanoína e qualquer possível efeito adverso no bebê lactente da Tri-Heptanoína ou da condição subjacente.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

A Tri-Heptanoína não é uma substância controlada e não possui potencial para afetar a capacidade de dirigir, operar máquinas ou comprometer a capacidade mental.

Potencial de abuso

A Tri-Heptanoína não é uma substância controlada e não possui potencial para abuso ou dependência.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

Introdução

A eficácia e segurança da Tri-Heptanoína do Patrocinador (grau farmacêutico) e Tri-Heptanoína de grau alimentício no DOAG-CL foram avaliadas por meio de estudos clínicos e outras fontes independentes, incluindo Programas de Acesso Expandido.

O programa clínico inclui especificamente:

• Um estudo clínico de Fase 2 concluído (UX007-CL201 [CL201]) em 29 indivíduos com DOAG-CL, que investigou a eficácia (em termos de eventos clínicos importantes e tolerância ao exercício) e segurança da Tri-Heptanoína ao longo de uma duração de tratamento de 78 semanas (Vockley et al. 2018). A eficácia e segurança da Tri-Heptanoína foi avaliada principalmente no Estudo CL201. Os principais parâmetros incluíram eventos clínicos importantes, tolerância ao exercício e qualidade de vida relacionada à saúde.
• Um estudo clínico de Fase 2 em andamento (UX007-CL202 [CL202]) que está investigando a eficácia e segurança no longo prazo de UX007 em indivíduos com DOAG-CL (duração de tratamento de até 3,5 anos com base no corte de dados de 01 de junho de 2018). Os dados parciais de indivíduos que se transferiram para CL202 são integrados com CL201 para fornecer dados da eficácia no longo prazo para esses indivíduos. Além de incluir os indivíduos da Transferência de CL201, o estudo CL202 também incluiu 20 indivíduos que não tinham exposição prévia à Tri-Heptanoína que continuaram a apresentar manifestações clínicas do DOAG-CL mesmo com o tratamento atual (Coorte sem exposição prévia à Tri-Heptanoína).
• Um estudo retrospectivo patrocinado pela Ultragenyx de pacientes do uso compassivo dos primeiros 13 anos de pesquisa acadêmica; estudo da revisão de registros médicos direcionado pelo protocolo que avaliou 20 pacientes com até aproximadamente 13 anos de história de tratamento com Tri-Heptanoína (UX007-CL001: CL001) (Vockley et al. 2015) sob o programa de uso compassivo do Dr. Roe e Dr. Vockley (ou seja, tratamento com Tri-Heptanoína não foi patrocinado pela Ultragenyx).
• Um estudo randomizado controlado concluído de 32 indivíduos com DOAG-CL comparando a Tri-Heptanoína com óleo de TC de cadeia par C8 (trioctanoina) patrocinado por um investigador sob uma Concessão de Medicamento Órfão que avaliou o impacto fisiológico do tratamento com Tri-Heptanoína (Gillingham et al. 2017) e foi realizado paralelamente ao estudo de Fase 2.
• Programa de Acesso Expandido (EAP):
  • Um programa de tratamento com acesso expandido em andamento consistindo de eIND, uso compassivo e Autorização Temporária para Uso nominativo (nATU; na França somente) por meio do qual 67 pacientes com DOAG-CL receberam tratamento com Tri-Heptanoína (até 01 de setembro de 2018). Os dados coletados a partir de questionários preenchidos pelo médico e narrativas dos pacientes tratados por meio do EAP fornecem evidências do mundo real do tratamento com Tri-Heptanoína.

Análise de Eficácia Clínica

Desenho dos Estudos

UX007-CL201

O estudo de registro CL201 foi um estudo prospectivo, aberto destinado para fornecer uma comparação intraindividual para eventos clínicos importantes, o desfecho primário com 78 semanas.

A eficácia da Tri-Heptanoína no DOAG-CL foi principalmente avaliada no Estudo CL201. O desenho de CL201 foi baseado nos resultados de um estudo retrospectivo de 20 pacientes com DOAG-CL no uso compassivo (CL001) publicado por Vockley et al (Vockley et al. 2015). Os dados em CL001 verificaram os relatos anedóticos de investigadores sobre hospitalizações e demonstrou uma redução nos eventos clínicos importantes e dias de eventos anualizados. O estudo também sugeriu que um intervalo de tratamento de cerca de 2 anos pode ser tempo suficiente para observar a alteração nos eventos com os pacientes tratados a uma dose de ~30% da DCI. Com base neste estudo gerador de hipótese, CL201 foi desenhado como um estudo de 78 semanas com comparação às 78 semanas anteriores de eventos com o tratamento padrão com TCM usando a mesma dose alvo. Neste estudo, a Tri-Heptanoína foi administrada a um intervalo alvo de 25% a 35% da ingestão calórica diária (DCI). Um objetivo importante do estudo prospectivo completo de 78 semanas foi avaliar o impacto da Tri-Heptanoína em comparação ao período de 78 semanas antes do início da Tri-Heptanoína, durante o qual os indivíduos receberam o tratamento atualmente disponível para a doença, sobre a frequência e duração das crises metabólicas agudas (avaliadas como eventos clínicos importantes) associadas ao DOAG-CL.

Considerando a heterogeneidade das manifestações clínicas do DOAG-CL, a coleta retrospectiva de dados foi destinada para fornecer uma comparação intraindividual para eventos clínicos importantes para que cada indivíduo servisse como seu próprio controle comparando as 78 semanas com o tratamento convencional para DOAG-CL (pré-Tri-Heptanoína) ao período de 78 semanas com Tri-Heptanoína. A duração de 78 semanas foi destinada para proporcionar tempo suficiente e eventos para avaliar qualquer alteração na frequência e assegurar a inclusão de pelo menos 1 inverno, quando as infecções são geralmente mais comuns.

O estudo incluiu um intervalo amplo de idade de pacientes de 6 meses a 59 anos e os 29 indivíduos no estudo foram diagnosticados com 4 subtipos diferentes de DOAG-CL:

• Deficiência de VLCAD, deficiência de LCHAD, deficiência de CPT II e deficiência de TFP. Esses subtipos mais comuns de DOAG-CL foram escolhidos de maneira apropriada para estudar esta doença rara. No estudo subsequente (CL202), o protocolo foi alterado para incluir adicionalmente CPT I e CACT. Devido à raridade do DOAG-CL e à necessidade de incluir pacientes com um histórico de mais eventos para aumentar a sensibilidade, a inclusão do Estudo CL201 ocorreu por cerca de 18 meses para incluir 29 pacientes de 10 centros nos EUA e no Reino Unido.

Os eventos clínicos importantes incluíram rabdomiólise, hipoglicemia e cardiomiopatia, resultando em qualquer hospitalização, visita ao PS/cuidado agudo ou intervenção de emergência (ou seja, qualquer administração não programada de produtos terapêuticos em casa ou na clínica). Esses eventos representam as crises metabólicas agudas que resultam do déficit de energia inerente no DOAG-CL. Adicionalmente, os possíveis benefícios da Tri-Heptanoína no impacto diário de viver com deficiência energética crônica foram avaliados com testes de tolerância ao exercício e questionários de qualidade de vida relacionada à saúde.

Os indivíduos receberam a composição prescrita de macronutrientes, consistente com as diretrizes dietéticas para o tratamento de indivíduos com DOAG-CL (Tabela 1) e as diretrizes de administração do estudo; no geral, a dieta foi bem controlada no período pré-Tri-Heptanoína e durante o tratamento com Tri-Heptanoína. As análises dietéticas examinaram a composição de macronutrientes da dieta, total de calorias e proporção de calores do TCM ou Tri-Heptanoína ao longo do tempo em cada indivíduo. Os dados completos do diário da dieta e análises para cada indivíduo incluíram as visitas programadas do estudo durante o período pré-tratamento com Tri-Heptanoína (Período de Introdução Semana -4 e Visita Basal no Dia 0) e o período de tratamento com Tri-Heptanoína (Semanas 12, 24, 48 e 78). Os indivíduos receberam uma média de 17,4% d DCI na forma de lipídeo de cadeia média do TCM durante o período pré-Tri-Heptanoína, consistente com a orientação de cuidado habitual para TCM (20% da DCI; Tabela 1) em comparação a 27,5% da DCI da Tri-Heptanoína durante o período de tratamento com Tri-Heptanoína, consistente com a dose alvo recomendada de 30%, um aumento de 10% da DCI no lipídeo de cadeia média, como esperado de acordo com o protocolo. Antes e após o cruzamento para Tri-Heptanoína, os indivíduos receberam cuidado dietético e médico especializado de nutricionistas e médicos especializados em distúrbios metabólicos.

UX007-CL202

CL202 é um estudo prospectivo da eficácia e segurança no longo prazo da Tri-Heptanoína em crianças e adultos com DOAG-CL que adiciona um grupo independente de pacientes para avaliar a eficácia no longo prazo.

Os indivíduos que foram incluídos no Estudo CL202 se originaram de 3 fontes:

• Transferidos de CL201, novos indivíduos sem exposição prévia ao tratamento com Tri-Heptanoína ou transferidos de outros programas de acesso expandido ou de tratamento patrocinado pelo investigador. Mais especificamente, os indivíduos que concluíram CL201 poderiam continuar o tratamento no Estudo de Fase 2 no longo prazo em andamento CL202 para obter dados adicionais sobre a sustentabilidade do efeito do tratamento. Dados parciais dos indivíduos de CL201 que se transferiram para CL202 estão integrados com CL201 para fornecer dados de eficácia no longo prazo para esses indivíduos. Além de incluir os indivíduos da Transferência de CL201, o estudo CL202 também incluiu novos indivíduos que não tinham exposição prévia à Tri-Heptanoína que continuaram a apresentar manifestações clínicas do DOAG-CL mesmo com o tratamento atual (Coorte sem exposição prévia a Tri-Heptanoína). Para a Coorte sem exposição prévia a Triheptanoína, a coleta de dados retrospectivos de eventos clínicos importantes permitiu uma comparação intraindividual ao período pré-Tri-Heptanoína semelhante à do estudo CL201 e permitiu a oportunidade de verificar os achados anteriores em um novo grupo de indivíduos. Os indivíduos que participaram de outros estudos clínicos anteriores ou programas de tratamento com Tri-Heptanoína (IST/Outra Coorte) também continuaram o tratamento com Tri-Heptanoína no Estudo CL202; nenhuma comparação com pré-Tri-Heptanoína está disponível para esta coorte.

Esta coorte não é considerada para eficácia, porém está incluída nas análises gerais de segurança.

Em todos os indivíduos, o Estudo CL202 avaliou a frequência e duração de eventos clínicos importantes, bem como o impacto na qualidade de vida relacionada à saúde.

UX007-CL001

A revisão retrospectiva dos prontuários de CL001 forneceu as evidências iniciais da eficácia da Tri-Heptanoína na redução de MCEs em pacientes com DOAG-CL.

O estudo retrospectivo CL001 forneceu evidências iniciais da necessidade não atendida para pacientes com DOAG-CL que receberam tratamento atual que continuaram a estar em risco alto de hospitalizações devido a eventos clínicos. Informações anedóticas do investigador sugeriram uma melhora nas hospitalizações, porém não houve verificação formal. Este estudo avaliou formalmente os resultados clínicos do tratamento com Tri-Heptanoína por meio de uma revisão detalhada dos prontuários desde o nascimento dos pacientes e salientou o possível benefício da Tri-Heptanoína nesta população de pacientes (Vockley et al. 2015). Os 20 pacientes que tiveram seus prontuários médicos revisados tiveram uma exposição média ao tratamento com Tri-Heptanoína de 8,0 anos (intervalo: 0,5 a 12,5 anos). Para 17 dos 20 indivíduos, a duração do tratamento com Tri-Heptanoína foi de 5 anos ou mais. Quatro dos 20 pacientes eram bebês no início do tratamento.

NCT01379625 (Gillingham et al)

Estudo randomizado, duplo-cego, iniciado pelo Investigador da Tri-Heptanoína versus trioctanoina para avaliar os desfechos fisiológicos em pacientes com DOAG-CL.

Gillingham et al. foi um estudo randomizado, duplo-cego, iniciado pelo Investigador de 32 indivíduos com DOAG-CL que foram alocados para trioctanoina (um componente triglicerídeo de cadeia par de 8 carbonos do óleo de TCM, um elemento padrão do tratamento atual) ou triheptanoína, cada um com uma dose alvo de 20% DCI (Gillingham et al. 2017). O estudo foi desenhado e executado pela Dra. Melanie Gillingham (Oregon Health and Science University) e pelo Dr. Gerard Vockley (Universidade de Pittsburgh) e financiado pelo Programa de Concessões para Estudos Clínicos de Produtos Órfãos da FDA, Concessão FD038950. Os resultados primários do estudo foram focados nos desfechos fisiológicos e incluíram alterações no gasto energético total, função cardíaca por ecocardiograma, tolerância ao exercício e recuperação da fosfocreatina após exercício agudo ao longo de 4 meses.

Mesmo com a comparação randomizada com a trioctanoina no estudo de Gillingham et al, nem o número de indivíduos incluídos nem a duração do estudo foram projetados para capturar dados sobre eventos clínicos importantes. Além disso, os critérios de inclusão foram especificados de modo que foram incluídos indivíduos que foram considerados capazes de realizar os testes fisiológicos com risco relativamente baixo de eventos clínicos importantes. A Tri-Heptanoína foi administrada em uma dose mais baixa em Gillingham et al. que foi mais próxima à dose padrão de TCM (dose média de 15% DCI), aproximadamente metade da dose usada nos estudos patrocinados pela Ultragenyx (média de 27,5% de DCI em CL201). A duração curta do tratamento de Gillingham et al. (4 meses vs. 18 meses em CL201) não fornece quantidade suficiente de dados de eventos nem duração de tempo para avaliar uma diferença na frequência de eventos episódicos de rabdomiólise, que seriam avaliados de maneira mais apropriada ao longo de um período de observação maior. Adicionalmente, como a doença infecciosa é um evento precipitante para muitas crises metabólicas em indivíduos com DOAG-CL, CL201 foi projetado para que a duração do estudo de 18 meses incluísse pelo menos 1 temporada de gripe e inverno para cada indivíduo. O período de tempo para Gillingham et al. não considerou a variação sazonal e é pouco provável que a janela mais curta de avaliação fornecesse acompanhamento adequado para avaliar com exatidão a natureza aleatória e episódica das crises metabólicas agudas em indivíduos que vivem com DOAG-CL. Com base no desenho do estudo, Gillingham et al. não fornece uma avaliação quantitativa válida do efeito do tratamento com Tri-Heptanoína nos eventos clínicos importantes. Embora não ocorressem eventos de rabdomiólise, a dose mais baixa de Tri-Heptanoína e a duração mais curta de tempo deste estudo impossibilitam fazer conclusões definitivas sobre a frequência de eventos.

Programa de Acesso Expandido

As evidências do mundo real para o tratamento clínico de crises metabólicas agudas destacam a necessidade médica não atendida e o possível benefício da Tri-Heptanoína em um contexto de tratamento agudo.

Além dos estudos clínicos descritos, o Patrocinador forneceu acesso à Tri-Heptanoína por meio de um Programa de Acesso Expandido (EAP) global para pacientes com DOAG-CL grave desde fevereiro de 2013; o EAP inclui INDs de emergência (eINDs), uso compassivo individual e Autorização para Uso Temporário nominativo (nATU) na França. Os questionários preenchidos pelo médico e narrativas registrando o curso clínico dos pacientes tratados com Tri-Heptanoína por meio do EAP foram coletados pelo Patrocinador e estão incluídos nesta submissão.

Até 01 de setembro de 2018, o Patrocinador autorizou solicitações para 91 pacientes em estado crítico com DOAG-CL grave de 11 países diferentes e, 67 desses pacientes iniciaram o tratamento com Tri-Heptanoína por meio do EAP. É importante observar que 5 dos 6 subtipos de DOAG-CL estão representados na população de pacientes participantes neste programa. Dos pacientes com narrativas e questionários preenchidos, o intervalo etário é de recém-nascido até 46 anos de idade. O número substancial de pedidos não solicitados de médicos destaca a necessidade médica não atendida para um produto aprovado, como a Tri-Heptanoína, para tratar o DOAG-CL.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Os efeitos do tratamento com Tri-Heptanoína na redução dos eventos clínicos importantes em comparação ao tratamento atual da doença foram avaliados em 2 populações prospectivas independentes com DOAG-CL, os 29 indivíduos no estudo pivotal de eficácia e segurança CL201 e os 20 indivíduos na Coorte sem exposição prévia a Tri-Heptanoína de CL202 do estudo de extensão no longo prazo CL202.

A frequência e duração dos eventos clínicos importantes, incluindo rabdomiólise, hipoglicemia e cardiomiopatia, foram reduzidos de maneira consistente com o tratamento com Tri-Heptanoína em comparação ao período pré-Tri-Heptanoína nesses estudos, com resultados corroborativos consistentes do estudo retrospectivo CL001. Além do total de eventos, foi observada uma redução clinicamente significativa nos eventos que levaram a hospitalizações, indicando um efeito da Tri-Heptanoína nas manifestações mais sérias do DOAG-CL.

Considerando a importância do tratamento dietético em pacientes com DOAG-CL, a análise comparando os períodos pré-Tri-Heptanoína e de tratamento com Tri-Heptanoína no Estudo CL201 determinou que as dietas foram, geralmente, consistentes nos dois períodos e que as alterações na dieta ou no cuidado clínico não foram um fator substancial de melhora nos eventos clínicos importantes. Essas avaliações salientam o benefício do tratamento com Tri-Heptanoína em endereçar a necessidade atualmente não atendida de pacientes que continuam em um risco alto para crises metabólicas enquanto recebem o tratamento convencional.

Em pacientes com DOAG-CL, a deficiência de energia fundamental no músculo esquelético leva ao comprometimento na função muscular, incluindo a intolerância ao exercício e uma capacidade reduzida de realizar atividades diárias. A distância caminhada melhorou para o 12MWT em CL201, indicando que os indivíduos mantiveram o ritmo e apresentaram vigor aumentado durante toda a distância caminhada, consistente com uma melhora no metabolismo de energia. Além disso, a carga de trabalho e a duração melhoraram durante o teste cicloergométrico após 24 semanas de tratamento com Tri-Heptanoína no CL201 com um aumento médio observado de 60% na carga de trabalho em relação ao Período basal, sugerindo o potencial para melhora na capacidade de exercício após o tratamento com Tri-Heptanoína.

Além disso, os indivíduos em Gillingham et al. que foram tratados com Tri-Heptanoína foram capazes de atingir a mesma carga de trabalho aeróbica com uma frequência cardíaca máxima mais baixa em comparação ao período basal e melhoras associadas na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e no índice de massa ventricular esquerda (LVMI) conforme mensurado pelo ecocardiograma, indicando melhora na aptidão cardiorrespiratória correlacionada a melhora na função cardíaca e na tolerância ao exercício. Essas melhoras são importantes em indivíduos que vivem com o DOAG-CL que descrevem intolerância ao exercício em termos de limitação nas atividades diárias e vigor, bem como evitam a atividade física para prevenir a indução de eventos clínicos importantes.

Durante o tratamento com Tri-Heptanoína, adultos e crianças nas populações de CL201 e sem exposição prévia à Tri-Heptanoína de CL202 relataram melhoras na saúde física, como avaliado usando as avaliações validadas de resultados relatados pelo paciente SF-10 e SF-12v2. Em adultos, isto incluiu melhoras nos domínios específicos de dor corporal, saúde geral e vitalidade, corroborando o aumento da energia durante o tratamento com Tri-Heptanoína.

A totalidade dos dados demonstra que a Tri-Heptanoína é uma abordagem efetiva para endereçar os principais aspectos do DOAG-CL, incluindo a redução nas crises metabólicas agudas e hospitalizações consequentes e melhora do bem-estar e função física. Os resultados do período de extensão de CL202 (e a duração longa de CL001) demonstram a eficácia continuada do tratamento com Tri-Heptanoína no longo prazo.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

A Tri-Heptanoína é rapidamente degradada após a ingestão e absorvida como heptanoato livre de 7 carbonos, que pode se difundir diretamente pelo plasma e membranas mitocondriais. O heptanoato livre é metabolizado pelas enzimas de oxidação do ácido graxo de cadeia curta e média, contornando a via da carnitina e as enzimas da oxidação de ácidos graxos de cadeia longa que estão deficientes em pacientes com DOAG-CL. Ao fornecer ácidos graxos de cadeia média de carbono ímpar, o tratamento com Tri-Heptanoína cria potencialmente um estado de energia robusto e estável que pode resultar em aumento na tolerância ao estresse metabólico causado pela infecção, jejum ou exercício em pacientes com DOAG-CL.

Farmacocinética

Absorção

Um Tmax mediano para heptanoato varia de 0,66 a 1,6 horas pós-dose após a administração oral de Tri-Heptanoína.

Distribuição

Tri-Heptanoína é metabolizada antes da absorção intestinal e não é distribuída sistemicamente. O heptanoato é distribuído no corpo por meio da corrente sanguínea e transferido para a mitocôndria nos respectivos tecidos e órgãos, onde ocorre o metabolismo adicional. A ligação moderadamente alta de heptanoato à proteína plasmática (~ 80%) parece ser independente da concentração total em níveis de dose terapêutica.

Metabolismo

O heptanoato é predominantemente metabolizado pela β-oxidação do ácido graxo (OAG) usando enzimas específicas de cadeia média na matriz mitocondrial. Esta eliminação metabólica pode ocorrer em qualquer tecido e órgão com mitocôndria. Na mitocôndria, um mol de heptanoato pode ser convertido em dois moles de acetil-CoA e um mol de propionil-CoA. O heptanoato pode ser metabolizado adicionalmente para gerar BHB e BHP no fígado.

Com base nos estudos in vitro, heptanoato e BHP não são substratos sensíveis às enzimas CYP ou UGT.

Eliminação

Com base na análise PK da população, a meia-vida terminal (t1/2) média e o clearance oral aparente (CL/F) médio de heptanoato em pacientes com LC-FAOD foram de ~1,7 horas e 446 L/h, respectivamente.

A excreção urinária de Tri-Heptanoína e seus metabólitos em seres humanos é mínima. Após administração única ou repetida de Tri-Heptanoína em sujeitos sadios, foram observadas alterações mínimas a baixas desde o período basal no heptanoato urinário, BHB ou BHP.

Populações especiais

Gravidez

Resumo do Risco

Não existem dados disponíveis sobre o uso do Tri-Heptanoína em mulheres grávidas, sendo assim não é possível indicar possíveis riscos de reações adversas associadas ao medicamento. Os efeitos toxicológicos primários de Tri-Heptanoína em estudos de reprodução animal realizados em ratos e coelhos foram considerados como sendo específicos a efeitos limitados ao alimento em animais e, portanto, não são relevantes ao uso clínico nas populações pretendidas.

O risco basal estimado de defeitos congênitos importantes e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de base de defeito congênito, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco de base estimado de defeitos congênitos importantes e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Dados

Em estudos de reprodução animal, foi observado ganho de peso corporal reduzido em ratas e coelhas prenhes após a administração de Tri-Heptanoína na ração, o que foi atribuído à aversão ao paladar. O NOAEL para esta toxicidade materna (falta de ganho de peso corporal) foi de 10% da ICD para ratos e coelhos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal, a administração de Tri-Heptanoína dietética em doses de aproximadamente 2 vezes a dose clínica alvo de 30% da ICD em ratos e igual à dose clínica alvo em coelhos durante o período de implantação até o fechamento do palato duro resultou em incidência aumentada de malformações esqueléticas e peso reduzido da ninhada nas duas espécies e número reduzido de ninhadas viáveis em coelhos. Os efeitos no desenvolvimento embriofetal em rato e coelho foram associados a ganho reduzido do peso corporal observado em animais prenhes. O NOAEL para toxicidade no desenvolvimento embriofetal foi de 30% e 20% da ICD para ratos e coelhos, respectivamente. Em um estudo pré/pós-natal em ratos, redução no peso de nascimento e atraso na maturação sexual em filhotes a 50% da ICD foram considerados secundários às reduções no ganho de peso corporal em ratas prenhes.

Lactação

Resumo do Risco

Não existem dados sobre a presença de Tri-Heptanoína no leite humano, efeitos no bebê lactente ou efeitos na produção do leite. Em estudos em animais, a exposição sistêmica de Tri-Heptanoína ou seus metabólitos não foi detectada em filhotes de rato durante o período de lactação. Os benefícios da lactação no desenvolvimento e saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica para tratamento com Tri-Heptanoína e qualquer possível efeito adverso no bebê lactente da Tri-Heptanoína ou da condição subjacente.

Dados

Foi realizado um estudo pré/pós-natal em níveis de dose de até aproximadamente 2 vezes a dose clínica alvo de 30% da ICD para explorar o possível impacto comportamental em filhotes de rato que são expostos a Tri-Heptanoína durante toda a gestação e no pós-natal no leite de rata. Níveis detectáveis de Tri-Heptanoína ou metabólitos não puderam ser mensurados no plasma de filhotes de rato que foram amamentados de mães que receberam ração contendo Tri-Heptanoína. O leite de rato não foi testado para presença de Tri-Heptanoína ou seus metabólitos.

Uso pediátrico

A segurança e efetividade do Tri-Heptanoína foram estabelecidas em pacientes pediátricos variando de recém-nascidos (que receberam dose nas 24 horas de vida) até 17 anos de idade.

Uso geriátrico

Estudos clínicos de Tri-Heptanoína não incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos e mais de idade para determinar se eles respondem diferentemente de pacientes mais jovens.

Interação farmacocinética

Inibidores da Lipase Pancreática

A Tri-Heptanoína é extensamente hidrolisada em heptanoato, um metabólito farmacologicamente ativo, pela lipase pancreática no intestino [vide Farmacologia Clínica (3)]. O uso concomitante de Tri-Heptanoína com inibidores da lipase pode reduzir a exposição sistêmica do heptanoato e levar à redução de eficácia. Evite a administração concomitante com inibidores da lipase. Tri-Heptanoína é administrado após a mistura com o alimento ou bebida. Não há interação com alimento.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

LC-FAOD é um grupo de distúrbios caracterizados por deficiências nas enzimas responsáveis pelo transporte de ácidos graxos de cadeia longa para a mitocôndria ou metabolização de ácidos graxos de cadeia longa, que resulta em crises metabólicas agudas e déficits energéticos severos crônicos, especialmente no músculo esquelético, coração e fígado.

Tri-Heptanoína é um triglicerídeo de cadeia média que consiste de três ácidos graxos de cadeia ímpar (C7) que são usados como substrato para a reposição energética em pacientes com LC-FAOD. O heptanoato, um metabólito direto de Tri-Heptanoína pode se difundir pela membrana mitocondrial e ser metabolizado em acetil-CoA e propionil-CoA, duas fontes energéticas distintas. Este processo metabólico utiliza as enzimas de oxidação de ácidos graxos de cadeia curta e média, contornando o transporte de carnitina e as enzimas de oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, que são deficientes em pacientes com LC-FAOD. Acetil-CoA entra no ciclo de Krebs (ciclo dos ácidos tricarboxílicos) e é necessário para o metabolismo energético e produção do ATP.

Propionil-CoA é adicionalmente metabolizado em succinil-CoA que repõe os intermediários do ciclo de Krebs (anaplerose), essencial para a fosforilação oxidativa apropriada de ácidos graxos e também fornece substratos para a gliconeogênese, para aumentar a produção de glicose e o estoque de glicogênio hepático.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

A Tri-Heptanoína é extensamente hidrolisada no intestino em glicerol e heptanoato; portanto, a exposição sistêmica da Tri-Heptanoína é mínima. O heptanoato é o principal metabólito farmacologicamente ativo da Tri-Heptanoína, apresentando a maior exposição entre os metabólitos da Tri-Heptanoína no plasma humano. A excreção urinária dos metabólitos da Tri-Heptanoína foi mínima, corroborando o uso extensivo e eficiente desses metabólitos como fontes de energia. As análises de PK da população demonstraram a semelhança da PK de absorção e disposição para o heptanoato entre os indivíduos sadios e pacientes com DOAG-CL. Essas análises também indicam que a idade, raça e sexo não levam a alterações clinicamente significativas na exposição do heptanoato, sugerindo que não é necessário o ajuste na dose para esses fatores intrínsecos. As análises de Exposição-Resposta (E-R) indicam que a eficácia clínica refletida pela redução na taxa anualizada de eventos e dias de eventos para MCEs é positivamente correlacionada às exposições sistêmicas do heptanoato. A magnitude observada do efeito na eficácia parece ser maior com o aumento na exposição plasmática do heptanoato, sugerindo que os benefícios clínicos em pacientes com DOAG-CL podem ser devido à exposição sistêmica do heptanoato.

• Parecer Público do Medicamento Dojolvi.