Bula do Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) Funed

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) é indicado para imunização ativa de indivíduos com idade a partir de 6 semanas contra doenças meningocócicas invasivas causadas por Neisseria meningitidis dos sorogrupos A, C, W-135 e Y.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes da vacina.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) deve ser aplicado somente por meio de injeção intramuscular.

Os locais da injeção são na parte anterolateral da coxa em lactentes ou na parte anterolateral da coxa ou músculo deltoide em indivíduos a partir de 1 ano de idade.

Instruções para reconstituição da vacina com o diluente apresentado em ampola

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) tem de ser reconstituído adicionando-se todo o diluente contido na ampola ao pó contido no frasco-ampola. Para fazer isso, quebre a parte superior da ampola, extraia o diluente com uma seringa e acrescente-o ao pó. A mistura deve ser bem agitada, até que o pó esteja completamente dissolvido no diluente.

Deve-se utilizar uma agulha nova para administrar a vacina.

Instruções para reconstituição da vacina com o diluente apresentado em seringa preenchida

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) tem de ser reconstituído adicionando-se todo o diluente contido na seringa preenchida ao pó contido no frasco-ampola. Para encaixar a agulha na seringa, consulte a ilustração abaixo. No entanto, a seringa fornecida com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) pode ser ligeiramente diferente daquela apresentada na ilustração.

1. Segurando o cilindro da seringa em uma das mãos (evite segurar o êmbolo), desatarraxe a tampa da seringa girando-a no sentido anti-horário.
2. Para encaixar a agulha, gire o encaixe da agulha na seringa no sentido horário até perceber que ele está travado (veja a figura).
3. Remova o protetor da agulha, que algumas vezes está um tanto rígido.

Adicione o diluente ao pó. Feito isso, a mistura deve ser bem agitada, até que o pó esteja completamente dissolvido no diluente.

A vacina reconstituída é uma solução transparente e incolor.

Antes da administração, deve-se inspecionar visualmente a vacina reconstituída para detecção de qualquer material particulado e/ou variação de aspecto físico. Caso observe uma dessas características, descarte a vacina.

Após a reconstituição, a vacina deve ser usada imediatamente.

Embora esta demora não seja recomendada, foi demonstrada estabilidade por 8 horas a 30°C após reconstituição.

Caso a vacina não seja utilizada no prazo de 8 horas, a mesma não deve ser administrada.

Deve-se utilizar uma agulha nova para administrar a vacina.

É necessário descartar qualquer produto não usado ou material residual, em conformidade com a legislação local.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) não deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravascular, intradérmica ou subcutânea.

É uma norma de boas práticas clínicas que a vacinação seja precedida da avaliação do histórico clínico (principalmente com relação à imunização prévia e à possível ocorrência de efeitos indesejáveis) e do exame clínico.

Como com todas as vacinas injetáveis, o tratamento médico e a supervisão médica apropriados devem sempre estar prontamente disponíveis caso ocorra um evento anafilático, que é raro, após a administração desta vacina.

Doenças intercorrentes

Conforme recomendado na imunização com outras vacinas, deve-se adiar o uso de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em indivíduos com doença febril grave aguda. A presença de infecção de menor gravidade, como um resfriado, não deve resultar no adiamento da vacinação.

Síncope

Pode ocorrer uma síncope (desmaio) depois, ou mesmo antes, de qualquer vacinação, como resposta psicogênica à inserção da agulha. É importante que se apliquem os procedimentos necessários para evitar ferimentos decorrentes de desmaios.

Trombocitopenia e distúrbios da coagulação

Assim como outras vacinas de administração intramuscular, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) deve ser aplicado com cautela em indivíduos com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação, nos quais há risco de sangramento após injeção intramuscular.

Imunodeficiência

Pode-se esperar que, em pacientes que recebem tratamento imunossupressor ou em pacientes com imunodeficiência, uma resposta imune adequada pode não ser induzida.

Pessoas com certas deficiências de complemento e pessoas recebendo tratamento que inibe a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumabe) têm risco aumentado de doença invasiva causada pelos sorogrupos Meningocócicos polissacarídeos A, C, W-135 e Y, mesmo que desenvolvam anticorpos após a vacinação com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada).

A segurança e a imunogenicidade não foram avaliadas em pacientes com maior susceptibilidade à infecção meningocócica devido a condições como deficiências do complemento terminal e asplenia anatômica ou funcional. Nesses indivíduos, uma resposta imune adequada pode não ser induzida.

Proteção contra doenças meningocóccicas

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) confere proteção somente contra Neisseria meningitidis dos sorogrupos A, C, W-135 e Y. Não protege contra Neisseria meningitidis de outros grupos.

Como ocorre com qualquer vacina, pode não haver resposta imune em todos os vacinados.

Resposta imune em lactentes de 6 meses a menos de 12 meses de idade

Uma dose única administrada aos 6 meses foi associada com títulos de ensaio bactericida sérico do complemento humano (hSBA) mais baixos para os grupos W-135 e Y em comparação com três doses administradas aos 2, 4 e 6 meses. A relevância clínica deste achado é desconhecida. Se for esperado que um lactente de 6 meses a menos de 12 meses de idade corra o risco imediato de doença meningocócica invasiva devido à exposição aos grupos W-135 e Y, pode considerar-se a administração de uma segunda dose primária de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) após um intervalo de 2 meses.

Respostas imunes em crianças de 12 a 14 meses de idade

Um mês após a vacinação, crianças com idades entre 12-14 meses tiveram respostas rSBA semelhantes aos grupos A, C, W-135 e Y após uma dose de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) ou duas doses de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) com dois meses de intervalo.

Um ano após a vacinação, as respostas rSBA para os grupos A, C, W-135 e Y foram semelhantes nos dois grupos de dose.

Medidas com um ensaio bactericida de soro usando complemento humano (hSBA), 1 mês após a vacinação, as respostas aos grupos W-135 e Y foram menores após uma dose única do que após 2 doses administradas com dois meses de intervalo, enquanto as respostas aos grupos A e C foram semelhantes nos dois grupos. A relevância clínica destes achados é desconhecida. Se for esperado que uma criança pequena esteja em risco imediato de doença meningocócica invasiva devido à exposição aos grupos W-135 e Y, pode-se considerar a administração de uma segunda dose primária após um intervalo de 2 meses. Um ano após a vacinação, as respostas do hSBA para os grupos A, C, W-135 e Y foram semelhantes nos dois grupos de dose. Quanto à diminuição do anticorpo contra MenA ou MenC após uma primeira dose de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em crianças com idades entre 12-23 meses, ver item “Persistência de títulos de anticorpos bactericidas séricos”.

Persistência de títulos de anticorpos bactericidas séricos

A persistência de anticorpos foi avaliada até 5 anos após a vacinação. Os estudos de persistência com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) mostraram uma diminuição do anticorpo bactericida sérico contra MenA ao usar o complemento humano no ensaio (hSBA). A relevância clínica da diminuição do anticorpo bactericida sérico hSBA MenA é desconhecida. Atualmente, há informações limitadas disponíveis sobre a segurança de uma dose de reforço. No entanto, se um indivíduo estiver em risco especial de exposição a MenA e receber uma dose de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) aproximadamente um ano antes, pode-se considerar a administração de uma dose de reforço.

Semelhante ao comparador monovalente Men C, observou-se um declínio nos títulos de anticorpos ao longo do tempo. A relevância clínica dos títulos de anticorpos decrescentes é desconhecida. Uma dose de reforço pode ser considerada em indivíduos que permanecem em alto risco de exposição a doença meningocócica causada pelos grupos A, C, W-135 e Y.

Embora contenha toxoide tetânico, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) não substitui a imunização contra o tétano.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos desta vacina sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Gravidez

A experiência no uso de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em gestantes é limitada.

Estudos com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos relacionados à fertilidade, à gestação, ao desenvolvimento embriofetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) só deve ser usado durante a gravidez se isso for claramente necessário e se as possíveis vantagens superarem os riscos potenciais para o feto.

Lactação

Não se avaliou a segurança do uso de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em mulheres que estejam amamentando. Não se sabe se Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) é excretado no leite humano.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) só deve ser usado durante o aleitamento se as possíveis vantagens superarem os riscos potenciais.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Esta vacina não deve ser usada por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O perfil de segurança apresentado na tabela abaixo baseia-se em dois conjuntos de dados:

• Em uma análise combinada de mais de 9.000 indivíduos a partir de 1 ano de idade, que receberam 1 dose de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em estudos clínicos.
• Dados de aproximadamente 1.000 crianças que foram vacinadas com 2 ou 3 doses primárias a uma dose de reforço no 12º mês.

Em um estudo infantil separado, 554 bebês receberam 1 ou 3 doses de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) e 508 receberam doses de reforço no segundo ano de vida. As reações adversas locais e gerais neste estudo foram semelhantes na frequência ao estudo infantil maior.

Reações adversas locais e gerais

Em todas as faixas etárias, as reações adversas locais de dor, vermelhidão e inchaço no local da injeção foram relatadas em uma frequência muito comum após a vacinação.

Nos grupos de bebês e infantil, as reações adversas gerais de sonolência, febre, irritabilidade/nervosismo e perda de apetite foram relatadas em uma frequência muito comum após a vacinação.

No grupo de faixa etária de 12 a 14 meses que receberam 2 doses de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) com 2 meses de intervalo, a primeira e a segunda doses foram associadas com reactogenicidade local e sistêmica semelhante.

Em um estudo clínico com indivíduos de 11 a 25 anos recebendo concomitantemente ou separadamente as vacinas Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) e Tdap, as reações locais (dor no local da injeção, vermelhidão e inchaço) e reações gerais (fadiga e dor de cabeça) ocorreram em uma frequência semelhante em ambos os grupos e nos indivíduos na análise combinada (muito comum). As reações gerais dos eventos gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia, dor abdominal) ocorreram com mais frequência (muito comum) e a febre ocorreu com menos frequência (comum) em comparação com os indivíduos na análise agrupada, mas ocorreu em uma frequência semelhante em indivíduos que receberam concomitantemente as vacinas e indivíduos recebendo as vacinas separadamente no estudo.

Em um estudo clínico com mulheres de 9 a 25 anos de idade, as reações locais (dor, vermelhidão e inchaço no local da injeção de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)) e reações gerais (dor de cabeça, febre e fadiga) ocorreram em uma frequência similar em indivíduos que receberam concomitantemente Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada), Tdap e HPV2 e em indivíduos que receberam Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) sozinho, como ocorreu nos indivíduos na análise combinada (muito comum). As reações gerais dos eventos gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia, dor abdominal) e mialgia ocorreram em uma frequência semelhante nos dois grupos, mas com mais frequência do que na análise combinada (muito comum), assim como ocorreu a reação geral erupção (comum).

As reações adversas relatadas são listadas abaixo de acordo com a seguinte frequência:

• Muito comuns: >1/10;
• Comuns: >1/100 a <1/10;
• Incomuns: >1/1.000 a <1/100;
• Raras: >1/10.000 a <1/1.000;
• Muito raras: <1/10.000.

Reações muito comuns (>1/10)

Perda de apetite, irritabilidade, sonolência, cefaleia, febre, inchaço, dor e rubor no local da injeção, fadiga.

Reações comuns (>1/100 a <1/10)

Sintomas gastrointestinais (incluindo diarreia, vômito e náusea), hematoma no local da injeção.

Reações incomuns (>1/1.000 a <1/100)

Insônia, choro, hipoestesia, vertigem, prurido, rash, mialgia, dor nas extremidades, mal-estar, reação no local da injeção (incluindo induração, prurido, calor, anestesia).

Dados pós-comercialização

Reação rara (>1/10.000 a <1/1.000)

Inchaço extenso no membro do local da injeção, frequentemente associada a eritema, algumas vezes envolvendo a articulação adjacente ou inchaço de todo o membro.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificação de Eventos.

Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) pode ser administrado concomitantemente com qualquer uma das seguintes: vacina contra hepatite A (HAV), vacina contra hepatite B (HBV), vacina contra sarampo, caxumba e rubéola (SCR), vacina contra sarampo, caxumba, rubéola e varicela (SCRV), vacina pneumocócica 10-valente conjugada, vacina contra a gripe sazonal sem adjuvante.

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) também pode ser administrado concomitantemente com vacinas combinadas contra difteria, tétano e pertussis acelular (DTPa), ou mesmo com a combinação da DTPa com as vacinas para hepatite B, pólio inativada ou Haemophilus influenzae tipo b, como a DTPa-HBV-IPV/Hib e vacina conjugada pneumocócica 13-
valente no segundo ano de vida.

Não há dados de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) em coadministração com vacinas contra Rotavírus e Influenza em lactentes menores de 12 meses.

Em indivíduos de 9 a 25 anos de idade, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) pode ser administrado concomitantemente com a vacina bivalente contra o papilomavírus humano [tipos 16 e 18], recombinante (HPV2).

A segurança e a imunogenicidade de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foram avaliadas após sua administração sequencial ou sua coadministração com uma vacina DTPa-HBV-IPV/Hib no segundo ano de vida. A administração de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) um mês após a vacina DTPa HBV-IPV/Hib resultou em menores títulos médios geométricos (TMGs) MenA, MenC e MenW-135 medidos com um teste bactericida do soro usando complemento de coelho (rSBA). A relevância clínica desse resultado é desconhecida, já que em pelo menos 99,4% dos participantes (N=178) os títulos obtidos no rSBA relativamente a cada sorogrupo (A, C, W-135 ou Y) foram ≥ 8. Sempre que possível, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) deve ser coadministrado com uma vacina que contenha toxoide tetânico (TT), como a DTPa-HBVIPV/Hib, ou administrada pelo menos um mês antes de uma vacina que contenha TT.

Um mês após a coadministração de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) com uma vacina conjugada pneumocócica 10-valente em crianças de 12-23 meses, observou-se a redução das concentrações médias geométricas (CMGs) de anticorpos e dos TMGs de anticorpos no ensaio opsonofagocítico (OPA) relativamente a um sorotipo pneumocócico (o 18C, conjugado à proteína carreadora toxoide tetânico). A relevância clínica dessa observação é desconhecida. Não houve impacto da coadministração sobre os outros nove sorotipos pneumocócicos.

Um mês após a co-administração com uma vacina adsorvida contra toxoide tetânico, toxoide diftérico reduzido e pertusis acelular combinados (Tdap) em indivíduos de 9 a 25 anos, foram observados GMCs menores em cada antígeno pertussis (toxoide pertussis [PT], hemaglutinina filamentosa [ FHA] e pertactina [PRN]). Mais de 98% dos indivíduos apresentaram concentrações anti-PT, FHA ou PRN acima dos limiares de corte do ensaio. A relevância clínica dessas observações é desconhecida. Não houve impacto da co-administração nas respostas imunes a Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) ou aos antígenos do tétano ou da difteria incluídos no Tdap.

Se Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) tiver de ser coadministrado com outra vacina injetável, ambas devem sempre ser aplicadas em locais diferentes.

Como ocorre com outras vacinas, é previsível que em pacientes que recebem tratamento com imunossupressores a vacina não induza uma resposta imune adequada.

Resultados de Eficácia

---

Efeitos Farmacodinâmicos

Avaliou-se a imunogenicidade de uma dose dessa vacina em mais de 8.000 indivíduos com idade ≥ a 12 meses e em aproximadamente 1.000 indivíduos abaixo de 12 meses.

Concluiu-se sobre a eficácia de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) pela demonstração de sua não inferioridade imunológica (com base principalmente na comparação das proporções de títulos de rSBA de pelo menos 1:8) em relação a vacinas meningocócicas registradas. Para medir a imunogenicidade usou-se o rSBA ou o hSBA; ambos são biomarcadores da eficácia protetora contra os sorogrupos meningocócicos A, C, W-135 e Y.

Definiu-se a resposta à vacina em indivíduos ≥ a 2 anos de idade como a proporção de vacinados com:

• Título ≥ 32 no rSBA entre os indivíduos inicialmente soronegativos (ou seja, com título <8 no rSBA pré-vacinação);
• Aumento de pelo menos 4 vezes no título mostrado no rSBA pós vacinação em relação à pré-vacinação entre os indivíduos inicialmente soropositivos (ou seja, com título ≥ 8 no rSBA pré-vacinação).

Imunogenicidade da vacina

Imunogenicidade em lactentes:

Dois estudos clínicos foram conduzidos em lactentes, o MenACWY-TT-083 e o MenACWY-TT-087.

No MenACWY-TT-083, foi avaliada a imunogenicidade de um esquema de vacinação primária de 2 doses administradas no 2º e 4º mês de idade (Tabelas 1 e 2). As vacinas infantis usadas rotineiramente, DTPa-HBVIPV/Hib e vacina pneumocócica 10 valente, foram coadministradas. Para o sorogrupo C, a resposta imune provocada por Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foi comparada à iniciação de 2 doses com vacinas do sorogrupo C meningocócica monovalente conjugada registrada, C-CRM197 conjugada (MenC-CRM) e vacinas C-TT conjugadas (MenC-TT).

Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) provocou uma resposta de anticorpo bactericida contra os quatro sorogrupos. A resposta contra o sorogrupo C não foi inferior à provocada pelas vacinas registradas MenC-CRM e MenC-TT em termos de títulos rSBA ≥8.

Tabela 1: Respostas de anticorpos bactericidas (rSBA*) em lactentes 1 mês após a iniciaçã

Sorogrupo	Resposta a:	Estudo MenACWY-TT-083 (iniciação de 2 doses)
		N	≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	456	97,4% (95,4; 98,6)	203 (182; 227)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	456	98,7% (97,2; 99,5)	612 (540; 693)
	Vacina MenC-CRM	455	99,6% (98,4; 99,9)	958 (850; 1079)
	Vacina MenC-TT	457	100% (99,2; 100)	1188 (1080; 1307)
W	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	455	99,1% (97,8; 99,8)	1.605 (1.383; 1.862)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	456	98,2% (96,6; 99,2)	483 (419; 558)

* Teste rSBA realizado nos laboratórios da Public Health England (PHE) no Reino Unido.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte primária “de acordo com o protocolo” (ATP) de imunogenicidade.

Tabela 2: Respostas de anticorpos bactericidas (hSBA*) em lactentes 1 mês após a iniciação

Sorogrupo	Resposta a:	Estudo MenACWY-TT-083 (iniciação de 2 doses)
		N	≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	202	96,5% (93,0; 98,6)	157 (131; 188)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	218	98,6% (96,0; 99,7)	1308 (1052; 1627)
	Vacina MenC-CRM	202	100% (98,2; 100)	3188 (2646; 3841)
	Vacina MenC-TT	226	100% (98,4; 100)	2626 (2219; 3109)
W	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	217	100% (98,3; 100)	753 (644; 882)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	214	97,7% (94,6; 99,2)	328 (276; 390)

* hSBA testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte primária ATP de imunogenicidade.

No MenACWY-TT-087, os lactentes receberam uma única dose primária aos 6 meses, seguida de uma dose de reforço aos 15-18 meses ou três doses primárias aos 2, 4 e 6 meses, seguidos de uma dose de reforço aos 15-18 meses. Todos os indivíduos também receberam vacinas conjugadas pneumocócicas DTPa-IPV/Hib e 10-valente em todos os tempos. Uma dose primária única administrada aos 6 meses de idade induziu respostas robustas de rSBA aos grupos A, C, W-135 e Y, conforme medido pela porcentagem de indivíduos com títulos de rSBA ≥8, que foram comparáveis às respostas após a última dose de uma série primária de três doses. Uma dose de reforço produziu respostas robustas, comparáveis entre os dois grupos de dosagem, contra todos os quatro grupos meningocócicos (Tabela 3).

Tabela 3: Respostas de anticorpos bactericidas (rSBA* e hSBA**) em lactentes após uma dose aos 6 meses de idade e após uma dose de reforço aos 15-18 meses de idade (Estudo MenACWY-TT-087

Grupo meningocócico	-	rSBA*			hSBA**
		N	8 (IC de 95%)	GMT (IC de 95%)	N	8 (IC de 95%)	GMT (IC de 95%)
A	Após a dose 1(1)	163	98,80% (95,6; 99,9)	1332,9 (1035,2; 1716,2)	59	98,30% (90,9; 100)	270,5 (205,9; 355,4)
	Antes do reforço	131	81,70% (74; 87,9)	125,3 (84,4; 186,1)	71	66,20% (54; 77)	20,8 (13,5; 32,2)
	Após o reforço(1)	139	99,30% (96,1; 100)	2762,3 (2310,3; 3302,8)	83	100% (95,7; 100)	1415,6 (1140,2; 1757,5)
C	Após a dose 1(1)	163	99,40% (96,6; 100)	591,6 (482,3; 725,8)	66	100% (94,6; 100)	523,1 (381,5; 717,3)
	Antes do reforço	131	65,60% (56,9; 73,7)	27,4 (20,6; 36,6)	78	96,20% (89,2; 99,2)	150,8 (108,5; 209,5)
	Após o reforço(1)	139	99,30% (96,1; 100)	2525,2 (2102,1; 3033,3)	92	100% (96,1; 100)	13360,1 (10952,9; 16296,4)
W	Após a dose 1(1)	163	93,90% (89; 97)	1255,9 (917; 1720)	47	87,20% (74,3; 95,2)	136,5 (78,4; 237,6)
	Antes do reforço	131	77,90% (69,8; 84,6)	63,3 (45,6; 87,9)	53	100% (93,3; 100)	428,6 (328,4; 559,2)
	Após o reforço(1)	139	100% (97,4; 100)	3144,7 (2636,9; 3750,4)	59	100% (93,9; 100)	9015,6 (7045,2; 11537,1)
Y	Após a dose 1(1)	163	98,80% (95,6; 99,9)	1469,9 (1186,5; 1821)	52	92,30% (81,5; 97,9)	194,8 (117,6; 322,9)
	Antes do reforço	131	88,50% (81,8; 93,4)	106,4 (76,4; 148,1)	61	98,40% (91,2; 100)	389,2 (292,3; 518,1)
	Após o reforço(1)	139	100% (97,4; 100)	2748,6 (2301,4; 3282,6)	69	100% (94,8; 100)	5977,6 (4746,8; 7527,6)

* rSBA teste realizado nos laboratórios da Public Health England (PHE) no Reino Unido.
** hSBA testado na Neomed, Laval, Canadá.
⁽¹⁾ amostragem de sangue realizada 1 mês após a vacinação.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte primária “de acordo com o protocolo” (ATP) de imunogenicidade.

A atividade bactericida sérica também foi medida utilizando hSBA como um desfecho secundário. Embora tenham sido observadas respostas similares aos grupos A e C com ambos os esquemas de dosagem, uma única dose primária em lactentes aos 6 meses foi associada com menores respostas de hSBA aos grupos W-135 e Y, conforme medido pela porcentagem de indivíduos com títulos de hSBA ≥8 [ 87,2% (IC 95%: 74,3; 95,2) e 92,3% (IC 95%: 81,5; 97,9), respectivamente] em comparação com três doses primárias aos 2, 4 e 6 meses de idade [100% (IC 95%: 96,6; 100) e 100% (IC 95%: 97,1; 100), respectivamente]. Após uma dose de reforço, os títulos de hSBA para todos os quatro sorogrupos foram comparáveis entre os dois esquemas de dosagem.

Imunogenicidade em crianças de 12 a 23 meses

Nos estudos clínicos MenACWY-TT-039 e MenACWY-TT-040, uma dose única de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) induziu a resposta rSBA contra os quatro grupos meningocócicos, e a resposta contra o sorogrupo C foi comparável à induzida pela vacina registrada MenC CRM em termos de porcentagens com títulos ≥ 8 no rSBA (Tabela 4).

Tabela 4: Respostas de anticorpos bactericidas (medidas por rSBA*) em crianças de 12 a 23 meses

Sorogrupo	Resposta a:	Estudo MenACWY-TT-039(1)			Estudo MenACWY-TT-040(2)
		N	≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	354	99,7% (98,4; 100)	2.205 (2.008; 2.422)	183	98,4% (95,3; 99,7)	3.170 (2.577; 3.899)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	354	99,7% (98,4; 100)	478 (437; 522)	183	97,3% (93,7; 99,1)	829 (672; 1.021)
	Vacina MenC-CRM	121	97,5% (92,9; 99,5)	212 (170; 265)	114	98,2% (93,8; 99,8)	691 (521; 918)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	354	100% (99,0; 100)	2.682 (2.453; 2.932)	186	98,4% (95,4; 99,7)	4.022 (3.269; 4.949)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	354	100% (99,0; 100)	2.729 (2.473; 3.013)	185	97,3% (93,8; 99,1)	3.168 (2.522; 3.979)

⁽¹⁾ Amostras de sangue coletadas 42 a 56 dias pós-vacinação.
⁽²⁾ Amostras de sangue coletadas 30 a 42 dias pós-vacinação.
* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.
TMG: título médio geométrico.

A análise da imunogenicidade foi conduzida nas coortes ATP de imunogenicidade.

No estudo MenACWY-TT-039, também se mediu atividade bactericida sérica, com soro humano como fonte de complemento (teste hSBA), utilizando-se como endpoint secundário os títulos obtidos (Tabela 5).

Tabela 5: Respostas de anticorpos bactericidas (medidas por hSBA*) em crianças de 12 a 23 meses

Grupo	Resposta a:	N	Estudo MenACWY-TT-039(1)
			≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	338	77,2% (72,4; 81,6)	19,0 (16,4; 22,1)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	341	98,5% (96,6; 99,5)	196 (175; 219)
	Vacina MenC-CRM	116	81,9% (73,7; 88,4)	40,3 (29,5; 55,1)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	336	87,5% (83,5; 90,8)	48,9 (41,2; 58,0)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	329	79,3% (74,5; 83,6)	30,9 (25,8; 37,1)

⁽¹⁾ Amostras de sangue coletadas 42 a 56 dias pós-vacinação.
* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de imunogenicidade.

No estudo MenACWY-TT-104, a resposta imune após uma ou duas doses de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) com 2 meses de intervalo foi avaliada um mês e um ano após a última vacinação. Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) provocou respostas bactericidas contra os quatro grupos semelhantes em termos de % com rSBA ≥8 e GMT, após uma ou duas doses (Tabela 6).

Tabela 6: Respostas de anticorpos bactericidas (rSBA*) em crianças com idade entre 12-14 meses

Grupo meningocócico	Grupo da vacina	Período	Estudo MenACWY-TT-104(1)
			N	≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	180	97,8% (94,4; 99,4)	1437,0 (1118,3; 1846,6)
		1 Ano Pós dose 1	167	63,5% (55,7; 70,8)	62,7 (42,6; 92,2)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	158	96,8% (92,8; 99,0)	1275,2 (970,5; 1675,4)
		1 Mês Pós dose 2	150	98,0% (94,3; 99,6)	1176,3 (921,8; 1501)
		1 Ano Pós dose 2	143	70,6% (62,4; 77,9)	76,6 (50,7; 115,7)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	179	95,0% (90,7; 97,7)	452,3 (345,6; 591,9)
		1 Ano Pós dose 1	167	49,1% (41,3; 56,9)	16,2 (12,4; 21,1)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	157	95,5% (91,0; 98,2)	369,3 (280,9; 485,5)
		1 Mês Pós dose 2	150	98,7% (95,3; 99,8)	639,1 (521,8; 782,9)
		1 Ano Pós dose 2	143	55,2% (46,7; 63,6)	21,2 (15,6; 28,9)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	180	95,0% (90,8; 97,7)	2120,2 (1601,0; 2807,8)
		1 Ano Pós dose 1	167	65,3% (57,5; 72,5)	57,2 (39,9; 82,0)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	158	94,9% (90,3; 97,8)	2030,1 (1510,7; 2728,2)
		1 Mês Pós dose 2	150	100% (97,6; 100)	3533,0 (2914,5; 4282,7)
		1 Ano Pós dose 2	143	77,6% (69,9; 84,2)	123,1 (82,7; 183,4)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	180	92,8% (88,0; 96,1)	951,8 (705,0; 1284,9)
		1 Ano Pós dose 1	167	73,1% (65,7; 79,6)	76,8 (54,2; 109,0)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	157	93,6% (88,6; 96,9)	933,3 (692,3; 1258,3)
		1 Mês Pós dose 2	150	99,3% (96,3; 100)	1133,6 (944,5; 1360,5
		1 Ano Pós dose 2	143	79,7% (72,2; 86,0)	112,3 (77,5; 162,8)

⁽¹⁾ amostragem de sangue realizada 21-48 dias após a vacinação e 44-60 semanas após a vacinação.
* Testado nos laboratórios da Public Health England.

A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte de acordo com protocolo (ATP) para imunogenicidade.

No estudo MenACWY-TT-104, a atividade bactericida do soro também foi medida usando hSBA como um endpoint secundário. Em termos de % com título hSBA ≥8, em um mês após a vacinação, as respostas contra os grupos W-135 e Y foram maiores após duas doses de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) do que após uma dose, enquanto as respostas contra os grupos A e C foram semelhantes nos dois grupos. Em um ano após a vacinação, as % de respostas com o título hSBA ≥1:8 para os grupos A, C, W-135 e Y foram semelhantes nos grupos de uma e duas doses (Tabela 7).

Tabela 7: Respostas de anticorpos bactericidas (hSBA*) em crianças com idade entre 12-14 meses

Grupo meningocócico	Grupo da vacina	Período	Estudo MenACWY-TT-104(1)
			N	≥8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	74	95,9% (88,6; 99,2)	118,0 (86,8; 160,5)
		1 Ano Pós dose 1	70	35,7% (24,6; 48,1)	6,1 (4,1; 8,9)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	66	97,0% (89,5; 99,6)	132.9 (98,1; 180,1)
		1 Mês Pós dose 2	66	97,0% (89,5; 99,6)	170,5 (126,2; 230,2)
		1 Ano Pós dose 2	62	35,5% (23,7; 48,7)	6,4 (4,2; 10,0)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	78	98,7% (93,1; 100)	151,9 (104,8; 220,4)
		1 Ano Pós dose 1	71	80,3% (69,1; 88,8)	35,2 (22,5; 55,2)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	70	95,7% (88,0; 99,1)	160,8 (109,8; 235,5)
		1 Mês Pós dose 2	69	100% (94,8; 100)	1753,3 (1277,7; 2404,2)
		1 Ano Pós dose 2	63	90,5% (80,4; 96,4)	73,4 (47,5; 113,4)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	72	62,5% (50,3; 73,6)	27,5 (16,1; 46,8)
		1 Ano Pós dose 1	72	95,8% (88,3; 99,1)	209,0 (149,9; 291,4)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	61	68,9% (55,7; 80,1)	26,2 (16,0; 43,0)
		1 Mês Pós dose 2	70	97,1% (90,1, 99,7)	756,8 (550,1; 1041,3)
		1 Ano Pós dose 2	65	98,5% (91,7; 100,0)	232,6 (168,3; 321,4)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 1 dose	1 Mês Pós dose 1	71	67,6% (55,5; 78,20)	41,2 (23,7; 71,5)
		1 Ano Pós dose 1	62	91,9% (82,2; 97,3)	144,4 (97,2; 214,5)
	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 2 doses	1 Mês Pós dose 1	56	64,3% (50,4; 76,6)	31,9 (17,6; 57,9)
		1 Mês Pós dose 2	64	95,3% (86,9; 99,0)	513,0 (339,4; 775,4)
		1 Ano Pós dose 2	58	87,9% (76,7; 95,0)	143,9 (88,5; 233,8)

⁽¹⁾ amostragem de sangue realizada 21-48 dias após a vacinação e 44-60 semanas após a vacinação.
* Testado nos laboratórios GSK.

A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte de acordo com protocolo (ATP) para imunogenicidade.

Imunogenicidade em crianças de 2 a 10 anos

Em dois estudos comparativos conduzidos em crianças de 2 a 10 anos, um grupo de participantes recebeu uma dose de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) e um segundo grupo recebeu outra vacina para comparação. Em um dos estudos, o MenACWY-TT-081, usou-se como comparador uma dose de MenC-CRM registrada e no outro, o MenACWYTT-038, uma dose da vacina meningocócica simples de polissacarídeos dos sorogrupos A, C, W-135 e Y (ACWY-PS) registrada de GlaxoSmithKline Biologicals.

No estudo MenACWY-TT-038, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) demonstrou ser não inferior à ACWY-PS registrada em termos de resposta relativamente aos quatro sorogrupos (A, C, W-135 e Y) (Tabela 8).

Tabela 8: Respostas de anticorpos bactericidas (medidas por rSBA*) à Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) e à vacina ACWY-PS em crianças de 2 a 10 anos um mês após a vacinação (estudo MenACWY-TT-038)

Sorogrupo	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)			Vacina ACWY-PS
-	N	RV (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	RV (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	594	89,1% (86,3; 91,5)	6.343 (5.998; 6.708)	192	64,6% (57,4; 71,3)	2.283 (2.023; 2.577)
C	691	96,1% (94,4; 97,4)	4.813 (4.342; 5.335)	234	89,7% (85,1; 93,3)	1.317 (1.043; 1.663)
W-135	691	97,4% (95,9; 98,4)	11.543 (10.873; 12.255)	236	82,6% (77,2; 87,2)	2.158 (1.815; 2.565)
Y	723	92,7% (90,5; 94,5)	10825 (10.233; 11.452)	240	68.8% (62,5; 74,6)	2.613 (2.237; 3.052

RV: resposta à vacina.
* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de imunogenicidade.

No estudo MenACWY-TT-081, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) (N=268) demonstrou ser não inferior à MenC-CRM registrada (N=92) em termos de resposta relativamente ao sorogrupo MenC [respostas de 94,8% (IC de 95%: 91,4; 97,1) e 95,7% (IC de 95%: 89,2; 98,8), respectivamente]. Os TMGs foram mais baixos no grupo de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) [2.795 (IC de 95%: 2.393; 3.263)] em comparação com a MenC-CRM [5.292 (IC de 95%: 3.815; 7.340)].

Imunogenicidade em adolescentes de 11 a 17 anos e em adultos a partir de 18 anos

Em dois estudos clínicos, um deles conduzido em adolescentes de 11 a 17 anos (o MenACWY-TT-036) e o outro em adultos de 18 a 55 anos (o MenACWY-TT-035), administrou-se uma dose de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) ou uma dose da vacina ACWY-PS.

Em adolescentes e adultos, Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) demonstrou ser imunologicamente não inferior à ACWY-PS em termos de resposta. A resposta induzida por Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) relativamente aos quatro sorogrupos meningocócicos foi similar ou mais alta do que a induzida pela vacina ACWY-PS (Tabela 9).

Tabela 9: Respostas de anticorpos bactericidas (medidas por rSBA*) à Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) e à vacina ACWY-PS em crianças de 11 a 17 anos e adultos (idade ≥18 anos) um mês após a vacina

Estudo (faixa etária)	Sorogrupo	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)			vacina ACWY-PS
		N	RV (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	RV (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
Estudo MenACWY TT-036 (11 a 17 anos)	A	553	85,4% (82,1; 88.2)	5.928 (5.557; 6.324)	191	77,5% (70,9; 83,2)	2.947 (2.612; 3.326)
	C	642	97,4% (95,8; 98,5)	13.110 (11.939; 14.395)	211	96,7% (93,3; 98,7)	8.222 (6.807; 9.930)
	W-135	639	96,4% (94,6; 97,7)	8.247 (7.639; 8.903)	216	87,5% (82,3; 91,6)	2.633 (2.299; 3.014)
	Y	657	93,8% (91,6; 95,5)	14.086 (13.168; 15.069)	219	78,5% (72,5; 83,8)	5.066 (4.463; 5.751)
Estudo MenACWY TT-035 (18 a 55 anos)	A	743	80,1% (77,0; 82,9)	3.625 (3.372; 3.897)	252	69,8% (63,8; 75,4)	2.127 (1.909; 2.370)
	C	849	91,5% (89,4; 93,3)	8.866 (8.011; 9.812)	288	92,0% (88,3; 94,9)	7.371 (6.297; 8.628)
	W-135	860	90,2% (88,1; 92,1)	5.136 (4.699; 5.614)	283	85,5% (80,9; 89,4)	2.461 (2.081; 2.911)
	Y	862	87,0% (84,6; 89,2)	7.711 (7.100; 8.374)	288	78,8% (73,6; 83,4)	4.314 (3.782; 4.921)

RV: resposta à vacina.
* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de imunogenicidade.

Em um estudo descritivo, realizado em 194 indivíduos adultos de 56 anos de idade ou mais (estudo MenACWYTT-085), Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) apresentou imunogenicidade, com uma taxa de resposta à vacina ≥ 63,4% e com ≥ 97,4% dos indivíduos com títulos de rSBA ≥ 8, contra todos os quatro sorogrupos. Além disso, pelo menos 93,2% dos indivíduos atingiram o limite mais conservador de proteção de títulos de rSBA ≥ 128.

Persistência da resposta imune

A persistência da resposta imune induzida por Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foi avaliada até 5 anos após a vacinação em indivíduos com idade de 12 meses a 55 anos.

Considerando-se todos os sorogrupos (A, C, W-135 e Y), a persistência dos anticorpos induzidos por Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foi similar ou mais alta do que a dos anticorpos induzidos pelas vacinas meningocócicas registradas (Tabelas 10 a 15).

Em contraste com a persistência de MenA medida por rSBA observada entre as faixas etárias, quando se usou o teste com complemento humano (hSBA) houve um declínio mais rápido (medido dos 12 meses pós-dose em diante) dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra MenA do que contra os sorogrupos C, W-135 e Y (Tabelas 10, 11, 12, 13 e 15). Esse rápido declínio de anticorpos contra MenA observado no hSBA também ocorreu com outras vacinas meningocócicas. A relevância clínica do rápido declínio dos títulos de anticorpos contra MenA no hSBA é desconhecida.

Persistência da resposta imune em crianças de 12 a 23 meses de idade

Em crianças vacinadas na idade de 12 a 23 meses, a persistência da resposta imune foi avaliada por rSBA e hSBA em até quatro anos no estudo MenACWY-TT-048 (Tabela 10) e em até cinco anos no estudo MenACWY-TT-032 (Tabela 11).

Tabela 10: Quatro anos de dados de persistência em crianças com 12 a 23 meses de idade na ocasião da vacinação (estudo MenACWY-TT-048)

Sorogrupo	Resposta a:	Time point (Anos)	rSBA*			hSBA**
			N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	3	262	59,9% (53,7; 65,9)	19,3 (15,7; 23,6)	251	35,9% (29,9; 42,1)	5,8 (4,8; 7,0)
		4	224	74,1% (67,9; 79,7)	107 (77,6; 148)	198	28,8% (22,6; 35,6)	4,9 (4,0; 6,0)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	3	262	35,9% (30,1; 42,0)	9,8 (8,1; 11,7)	253	78,3% (72,7; 83,2)	37,8 (29,4; 48,6)
		4	225	40,4% (34,0; 47,2)	12,3 (9,8; 15,3)	209	73,2% (66,7; 79,1)	32,0 (23,8; 43,0)
	Vacina MenC-CRM	3	46	13,0% (4,9; 26,3)	5,7 (4,2; 7,7)	31	41,9% (24,5; 60,9)	6,2 (3,7; 10,3)
		4	45	35,6% (21,9; 51,2)	13,5 (7,4; 24,5)	32	46,9% (29,1; 65,3)	11,3 (4,9; 25,6)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	3	261	49,8% (43,6; 56,0)	24,9 (19,2; 32,4)	254	82,3% (77,0; 86,8)	52,0 (41,4; 65,2)
		4	225	49,3% (42,6; 56,1)	30,5 (22,4; 41,5)	165	80,6% (73,7; 86,3)	47,1 (35,7; 62,2)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	3	262	53,8% (47,6; 60,0)	22,3 (17,6; 28,4)	250	72,0% (66,0; 77,5)	33,2 (25,9; 42,5)
		4	225	58,2% (51,5; 64,7)	36,2 (27,1; 48,4)	130	65,4% (56,5; 73,5)	29,8 (20,2; 44,1)

** Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de persistência*.

Teste rSBA foi realizado nos laboratórios da PHE, no Reino Unido

Tabela 11: Cinco anos de dados de persistência em crianças com 12 a 23 meses de idade na ocasião da vacinação (estudo MenACWY-TT-032)

Grupo	Resposta a:	Time point (Anos)	rSBA*			hSBA**
			N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	4	45	64,4% (48,8; 78,1)	35,1 (19,4; 63,4)	44	52,3% (36,7; 67,5)	8,8 (5,4; 14,2)
		5	49	73,5% (58,9; 85,1)	37,4 (22,1; 63,2)	45	35,6% (21,9; 51,2)	5,2 (3,4; 7,8)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	4	45	97,8% (88,2; 99,9)	110 (62,7; 192)	45	97,8% (88,2; 99,9)	370 (214; 640)
		5	49	77,6% (63,4; 88,2)	48,9 (28,5; 84,0)	48	91,7% (80,0; 97,7)	216 (124; 379)
	Vacina MenC-CRM	4	10	80,0% (44,4; 97,5)	137 (22,6; 832)	10	70,0% (34,8; 93,3)	91,9 (9,8; 859)
		5	11	63,6% (30,8; 89,1)	26,5 (6,5; 107)	11	90,9% (58,7; 99,8)	109 (21,2; 557)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	4	45	60,0% (44,3; 74,3)	50,8 (24,0; 108)	45	90,9% (58,7; 99,8)	76,9 (44,0; 134)
		5	49	34,7% (21,7; 49,6)	18,2 (9,3; 35,3)	46	82,6% (68,6; 92,2	59,7 (35,1; 101)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	4	45	62,2% (46,5; 76,2)	44,9 (22,6; 89,3)	41	87,8% (73,8; 95,9)	74,6 (44,5; 125)
		5	49	42,9% (28,8; 57,8)	20,6 (10,9; 39,2)	45	80,0% (65,4; 90,4)	70,6 (38,7; 129)

* Teste rSBA foi realizado nos laboratórios da PHE, no Reino Unido.
** Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

Persistência da imunogenicidade foi analisada utilizando o ano 5 do coorte ATP.

Persistência da resposta imune em crianças de 2-10 anos de idade

No estudo MenACWY-TT-088, a persistência da resposta imune foi avaliada até 68 meses depois da vacinação em crianças de 2-10 anos de idade que haviam sido imunizadas no estudo ACWY-TT-081 (Tabela 12).

Tabela 12: 68 meses de dados de persistência em crianças de 2-10 anos de idade na ocasião vacinação

Sorogrupo	Resposta a:	Time point (Meses)	rSBA*			hSBA**
			N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N** *	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	193	86,5% (80,9; 91,0)	196 (144; 267)	90	25,6% (16,9; 35,8)	4,6 (3,3; 6,3)
		68	178	86,5% (80,6; 91,2)	129 (93,5; 179)	170	40,6% (33,1; 48,4)	6,9 (5,4; 8,9)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	192	64,6% (57,4; 71,3)	34,8 (26,0; 46,4)	90	95,6% (89,0; 98,8)	75,9 (53,4; 108)
		68	178	39,9% (32,6; 47,5)	14,2 (10,8; 18,7)	172	75,6% (68,5; 81,8)	28,4 (21,2; 37,9)
	Vacina MenC-CRM	32	69	76,8% (65,1; 86,1)	86,5 (47,3; 158)	33	90,9% (75,7; 98,1)	82,2 (34,6; 196)
		68	61	62,3% (49,0; 74,4)	44,5 (23,7; 83,6)	57	75,4% (62,2; 85,9)	34,3 (19,0; 61,9)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	193	77,2% (70,6; 82,9)	214 (149; 307)	86	84,9% (75,5; 91,7)	69,9 (48,2; 101)
		68	178	52,8% (45,2; 60,3)	59,2 (39,3; 89,2)	159	78,6% (71,4; 84,7)	56,7 (41,5; 77,3)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	193	81,3% (75,1; 86,6)	227 (165; 314)	91	81,3% (71,8; 88,7)	79,2 (52,5; 119)
		68	178	71,3% (64,1; 77,9)	139 (96,0; 202)	159	73,0% (65,3; 79,7)	56,3 (39,5; 80,3)

* Teste rSBA foi realizado nos laboratórios da PHE, no Reino Unido.
** Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.
*** No mês 32, um subconjunto de indivíduos foi testado para hSBA.

A análise da imunogenicidade foi conduzida em coorte ATP de persistência adaptado para cada time-point.

Persistência da resposta imune em crianças de 6 a 10 anos de idade:

No estudo MenACWY-TT-028, a persistência da resposta imune foi avaliada por hSBA um ano após a vacinação em crianças de 6 a 10 anos de idade que haviam sido imunizadas no estudo MenACWY-TT-027 (Tabela 13).

Tabela 13: Dados obtidos um mês após a vacinação e dados de persistência um ano depois (medida por hSBA*) em crianças de 6 a 10 anos de idade

Sorogrupo	Resposta a:	Um mês após a vacinação			Persistência um ano depois
		N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	105	80,0% (71,1; 87,2)	53,4 (37,3; 76,2)	104	16,3% (9,8; 24,9)	3,5 (2,7; 4,4)
	ACWY-PS	35	25,7% (12,5; 43,3)	4,1 (2,6; 6,5)	35	5,7% (0,7; 19,2)	2,5 (1,9; 3,3)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	101	89,1% (81,3; 94,4)	156 (99,3; 244)	105	95,2% (89,2; 98,4)	129 (95,4; 176)
	ACWY-PS	38	39,5% (24,0; 56,6)	13,1 (5,4; 32,0)	31	32,3% (16,7; 51,4)	7,7 (3,5; 17,3)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	103	95,1% (89,0; 98,4)	133 (99,9; 178)	103	100% (96,5; 100)	257 (218; 302)
	ACWY-PS	35	34,3% (19,1; 52,2)	5,8 (3,3; 9,9)	31	12,9% (3,6; 29,8)	3,4 (2,0; 5,8)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	89	83,1% (73,7; 90,2)	95,1 (62,4; 145)	106	99,1% (94,9; 100)	265 (213; 330)
	ACWY-PS	32	43,8% (26,4; 62,3)	12,5 (5,6; 27,7)	36	33,3% (18,6; 51,0)	9,3 (4,3; 19,9)

* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de persistência.

Persistência da resposta imune em adolescentes de 11 a 17 anos de idade

No estudo MenACWY-TT-043, a persistência da resposta imune foi avaliada até cinco anos após a vacinação em adolescentes que haviam sido imunizados no estudo MenACWY-TT-036 (Tabela 14). A Tabela 7 contém os resultados primários desse último estudo.

Tabela 14: Cinco anos de dados de persistência (medida por rSBA*) em adolescentes com 11 a 17 anos na ocasião da vacinação

Sorogrupo	Time-point (Anos)	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)			Vacina ACWY-PS
		N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	3	449	92,9% (90,1; 95,1)	448 (381; 527)	150	82,7% (75,6; 88,4)	206 (147; 288)
	5	236	97,5 % (94,5; 99,1)	644 (531; 781)	86	93,0 (85,4; 97,4)	296 (202; 433)
C	3	449	91,1% (88,1; 93,6)	371 (309; 446)	150	86,0% (79,4; 91,1)	390 (262; 580)
	5	236	88,6 % (83,8; 92,3)	249 (194; 318)	85	87,1 (78,0; 93,4)	366 (224; 599)
W-135	3	449	82,0% (78,1; 85,4)	338 (268; 426)	150	30,0% (22,8; 38,0)	16,0 (10,9; 23,6)
	5	236	86,0% (80,9; 90,2)	437 (324; 588)	86	34,9 (24,9; 45,9)	19,7 (11,8; 32,9)
Y	3	449	93,1% (90,3; 95,3)	740 (620; 884)	150	58,0% (49,7; 66,0)	69,6 (44,6; 109)
	5	236	96,6% (93,4; 98,5)	1000 (824; 1214)	86	66,3 (55,3; 76,1)	125 (71,2; 219)

* Teste rSBA foi realizado nos laboratórios da PHE, no Reino Unido.

A análise da imunogenicidade foi conduzida em coorte ATP de persistência adaptado para cada time-point.

Persistência da resposta imune avaliada por hSBA em adolescentes e adultos (11 a 25 anos)

No estudo MenACWY-TT-059, a persistência da resposta imune foi avaliada por hSBA até cinco anos após a vacinação em adolescentes e adultos (faixa etária de 11 a 25 anos) que haviam sido imunizados no estudo MenACWY-TT-052.

Considerando-se todos os sorogrupos (A, C, W-135 e Y), a persistência dos anticorpos induzidos por Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foi similar ou maior do que a dos anticorpos induzidos pela vacina meningocócica quadrivalente conjugada com toxoide diftérico (DT) registrada (ACWY-DT) (Tabela 15).

Tabela 15: Dados obtidos um mês após a vacinação e cinco anos de dados de persistência em adolescentes e adultos (de 11 a 25 anos) avaliados por hSBA*

Sorogrupo	Resposta a:	Time-point	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	Mês 1	356	82,0% (77,6; 85,9)	58,7 (48,6; 70,9)
		Ano 1	350	29,1% (24,4; 34,2)	5,4 (4,5; 6,4)
		Ano 5	141	48,9 % (40,4; 57,5)	8,9 (6,8; 11,8)
	ACWY-DT	Mês 1	107	73,8% (64,4; 81,9)	42,5 (28,5; 63,3)
		Ano 1	111	31,5% (23,0; 41,0)	6,0 (4,3; 8,5)
		Ano 5	45	44,4% (29,6; 60,0)	7,9 (4,8; 13,2)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	Mês 1	359	96,1% (93,5; 97,9)	532 (424; 668)
		Ano 1	336	94,9% (92,0; 97,0)	172 (142; 207)
		Ano 5	140	92,9% (87,3; 96,5)	94,6 (65,9; 136)
	ACWY-DT	Mês 1	113	99,1% (95,2; 100)	317 (217; 462)
		Ano 1	105	73,3% (63,8; 81,5)	46,7 (30,2; 72,1)
		Ano 5	44	79,5% (64,7; 90,2)	30,6 (17,3; 54,4)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	Mês 1	334	91,0% (87,4; 93,9)	117 (96,8; 141)
		Ano 1	327	98,5% (96,5; 99,5)	197 (173; 225)
		Ano 5	138	87,0% (80,2; 92,1)	103 (76,3; 140)
	ACWY-DT	Mês 1	96	75,0% (65,1; 83,3)	70,4 (43,7; 113)
		Ano 1	107	75,7% (66,5; 83,5)	48,9 (32,5; 73,8)
		Ano 5	44	84,1% (69,9; 93,4)	70,4 (37,2; 133)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	Mês 1	364	95,1% (92,3; 97,0)	246 (208; 291)
		Ano 1	356	97,8% (95,6; 99,0)	272 (237; 311)
		Ano 5	142	94,4% (89,2; 97,5)	225 (174; 290)
	ACWY-DT	Mês 1	111	81,1% (72,5; 87,9)	103 (67,5; 159)
		Ano 1	112	86,6% (78,9; 92,3)	101 (69,6; 146)
		Ano 5	44	90,9% (78,3; 97,5)	129 (77,4; 216)

* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida em coorte ATP de persistência adaptado para cada time-point.

Memória imune

No estudo MenACWY-TT-014, a indução de memória imune foi avaliada um mês após a administração de um quinto da dose da vacina ACWY-PS (10 μg de cada polissacarídeo) a crianças no terceiro ano de vida que haviam sido imunizadas no estudo MenACWY-TT-013, aos 12 a 14 meses de idade, com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) ou com a vacina MenC-CRM registrada.

Um mês após a dose de estímulo, os TMGs induzidos nos indivíduos previamente imunizados com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) aumentaram 6,5 a 8 vezes relativamente aos sorogrupos A, C, W-135 e Y e indicam que Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) induz memória imune contra os quatro sorogrupos. O TMG contra MenC pós-estímulo medido por rSBA foi similar nos dois grupos de estudo, indicando que Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) induz memória imune contra o sorogrupo C análoga à induzida pela vacina MenC-CRM registrada (Tabela 16).

Tabela 16: Resposta imune (medida por rSBA*) um mês após vacinação de estímulo em indivíduos já imunizados aos 12 a 14 meses de idade com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) ou com vacina MenC-CRM

Sorogrupo	Resposta a:	Pré-estímulo		Pós-estímulo
		N	TMG (IC de 95%)	N	TMG (IC de 95%)
A	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	544 (325; 911)	25	3.322 (2.294; 4.810)
C	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	31	174 (105; 289)	32	5.966 (4.128; 8.621)
	Vacina MenC-CRM	28	34,4 (15,8; 75,3)	30	5.265 (3.437; 8.065)
W-135	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	644 (394; 1.052)	32	11.058 (8.587; 14.240)
Y	Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada)	32	440 (274; 706)	32	5.737 (4.216; 7.806)

* Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de imunogenicidade.

Resposta ao reforço

Em 5 ensaios clínicos, avaliou-se o uso de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) como um reforço após vacinação primária com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) ou outras vacinas meningocócicas (vacina conjugada meningocócica quadrivalente A, C, W-135 e Y conjugada a DT ou vacinas monovalentes conjugadas MenC). Foi observada uma resposta de reforço robusta de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) para todos os grupos em todas as faixas etárias avaliadas.

Vacinação de reforço de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) após a iniciação na infância:

Para os indivíduos iniciados na infância com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) e recebendo uma dose de reforço de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) no segundo ano de vida, o aumento nos valores de rSBA e hSBA um mês após a dose de reforço variou entre 15 e 80 vezes para todos os grupos (estudo MenACWY-TT-083) e mais de 99,0% de todos os bebês obtiveram pósreforço acima de 8 para ambos os ensaios. A resposta de reforço observada para MenC foi semelhante à observada em indivíduos iniciados e reforçados com uma vacina monovalente conjugada MenC (TT ou CRM conjugado) (estudo MenACWY-TT-083).

Vacinação de reforço de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) após a iniciação em crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos

Para os indivíduos iniciados com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) com mais de 1 ano de idade e reforçados com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) 4 ou 5 anos depois, mais de 99,0% de todos os indivíduos obtiveram títulos de SBA pós-reforço ≥ 1: 8 para ambos os ensaios (estudos MenACWY-TT-062, 048, 059, 088). A resposta do reforço foi maior que uma resposta primária nos grupos de controle correspondentes à idade (estudos MenACWY-TT-062, 059).

A resposta de reforço MenC observada com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foi semelhante à observada em indivíduos iniciados e reforçados com uma vacina monovalente conjugada MenC-CRM (estudo MenACWY-TT-048). Um ano após o reforço de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada), os títulos de SBA ≥ 1: 8 persistiram em pelo menos 95,5% dos indivíduos (estudo MenACWY-TT-048).

Quando Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) foi utilizado como um reforço após a vacinação primária com uma vacina conjugada MenACWY-DT ou uma vacina monovalente conjugada MenC (estudos MenACWY-TT-059 e 088), os títulos aumentaram 48-340 vezes para todos os grupos e 100% dos sujeitos alcançaram títulos SBA ≥ 1:8.

Para indivíduos iniciados na infância com Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) no 2º e 4º meses de idade e recebendo uma dose de reforço de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) no 12º mês de idade, o aumento nos títulos de rSBA e hSBA um mês após a dose de reforço variou entre 15 e 80 vezes para todos os sorogrupos e mais que 99,0% de todos os lactentes alcançou títulos pós reforço acima de 8 para ambos ensaios (Tabela 1). A resposta de reforço observada para MenC foi similar à observada em sujeitos iniciados e reforçados com uma vacina conjugada monovalente MenC (TT ou CRM conjugada).

Imunogenicidade em indivíduos previamente imunizados com uma vacina meningocócica de polissacarídeos comum

No estudo MenACWY-TT-021, conduzido em indivíduos de 4,5 a 34 anos de idade, a imunogenicidade de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) administrado entre 30 e 42 meses após a imunização com a vacina ACWY-PS foi comparada com a imunogenicidade de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) administrado a indivíduos com idades equivalentes que não haviam tomado nenhuma vacina meningocócica nos dez anos anteriores. Os TMGs medidos por rSBA foram significativamente mais baixos nos indivíduos que haviam recebido uma dose da vacina ACWY-PS 30 a 42 meses antes de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) (Tabela 17). A relevância clínica dessa observação é desconhecida, já que todos os participantes atingiram títulos ≥8 no rSBA relativamente a todos os sorogrupos (A, C, W-135 e Y).

Tabela 17: Resposta imune (medida por rSBA*) um mês após o uso de Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada), de acordo com o histórico de imunização meningocócica dos indivíduos vacinados

Sorogrupo	Indivíduos vacinados com ACWY-PS 30 a 42 meses antes			Indivíduos que não haviam recebido nenhuma vacina meningocócica nos dez anos anteriores
	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)	N	≥ 8 (IC de 95%)	TMG (IC de 95%)
A	146	100% (97,5; 100)	6.869 (6.045; 7.805)	69	100% (94,8; 100)	13.015 (10.722; 15.798)
C	169	100% (97,8; 100)	1.946 (1.583; 2.391)	75	100% (95,2; 100)	5.495 (4.266; 7.076)
W-135	169	100% (97,8; 100)	4.636 (3.942; 5.451)	75	100% (95,2; 100)	9.078 7.088; 11.627)
Y	169	100% (97,8; 100)	7.800 (6.683; 9.104)	75	100% (95,2; 100)	13.895 (11.186; 17.261)

** Testado nos laboratórios da GlaxoSmithKline.

A análise da imunogenicidade foi conduzida na coorte ATP de imunogenicidade.

Características Farmacológicas

---

Os anticorpos meningocócicos anticapsulares protegem contra doenças meningocócicas por meio de eliminação bactericida mediada por complemento. Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada) induz a produção de anticorpos contra os polissacarídeos capsulares dos sorogrupos A, C, W-135 e Y, conforme medido por testes que usam rSBA ou hSBA. Ao conjugar o polissacarídeo capsular com uma proteína carreadora que contém epítopos de células T, as vacinas meningocócicas conjugadas, como Vacina Meningocócica ACWY (Conjugada), modificam a natureza da resposta imune ao polissacarídeo capsular - ou seja, a resposta passa de independente das células T para dependente das células T.