Bula do Ventia

O Ventia é destinado ao tratamento de reposição e manutenção de indivíduos que possuem deficiência congênita de Alfa-1 Antitripsina com enfisema clinicamente demonstrável.

Ventia possui a enzima Alfa-1 Antitripsina ativa utilizada para pessoas portadoras de deficiência de Alfa-1 Antitripsina. Alfa-1 Antitripsina é uma enzima produzida por células hepáticas para proteger as elastinas (substâncias proteicas responsáveis pela estruturação de diversos órgãos, principalmente os pulmões) contra agressões causadas por enzimas elastases produzidas pelo corpo ou por agentes agressores. Pessoas portadoras de deficiência de Alfa-1 Antitripsina nascem com uma alteração genética e produzem quantidades desta enzima insuficientes para proporcionar proteção contra as agressões. Com essa deficiência, as elastases não são inativadas e atacam as elastinas pulmonares, gerando enfisema pulmonar nestas pessoas.

Ventia contém Alfa-1 Antitripsina ativa que, quando aplicada, pode elevar a concentração sanguínea de Alfa-1 Antitripsina e inativar a elastase, reduzindo os efeitos agressores destas enzimas.

Ventia não deve ser administrado a indivíduos com deficiência seletiva de IgA com anticorpos demonstráveis ou indivíduos com histórico de sensibilidade a proteínas plasmáticas, já que tais indivíduos podem apresentar reações graves ou mesmo anafilaxia a IgA.

A dose recomendada de Ventia é de 60 mg por kg de peso corpóreo, administrada como uma infusão intravenosa uma vez por semana em uma taxa que não exceda 0,2 mL/kg de peso corpóreo por minuto. Estudos de variação de dose utilizando parâmetros de eficácia não foram realizados. Não deve ser administrada por via intramuscular.

A dosagem recomendada de 60 mg/kg em uma taxa de 0,2 mL/kg/min leva aproximadamente 15 minutos para ser administrada.

Características Organolépticas

Inspecione produtos injetáveis visualmente para se verificar a presença de partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitirem.

Posologia do Ventia

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A dose recomendada de Ventia é de 60 mg por kg de peso corpóreo, administrada como uma infusão intravenosa uma vez por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Armazenar Ventia a 2-8 °C. Não refrigerar uma vez que estiver em temperatura ambiente. Não congelar.
• Administrar somente de forma intravenosa.
• Como qualquer solução coloidal, haverá um aumento no volume plasmático após a administração de Ventia. Portanto, deve-se tomar cuidado com pacientes que sofram de sobrecarga circulatória.
• Após a administração, descarte todos os frascos abertos, solução não utilizada e equipamentos de administração.

Advertências do Ventia

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Hipersensibilidade a IgA

Ventia pode conter traços de IgA. Pacientes com deficiência seletiva ou grave de IgA e que possuem anticorpos de IgA detectados possuem um risco maior de desenvolver hipersensibilidade grave e reações anafiláticas. Monitore constantemente os sinais vitais e observe o paciente atentamente durante a infusão.

Se houver reações anafiláticas ou reações anafilactoides graves, descontinue a infusão imediatamente.

Tenha disponível epinefrina e outras terapias de suporte adequadas para o tratamento de qualquer reação anafilática ou anafilactoide aguda.

Agentes Infecciosos Transmissíveis

Ventia é feito de plasma humano. Os produtos do plasma humano podem conter agentes infecciosos, como vírus e, teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob(CJD). O risco de que estes produtos contenham agentes infecciosos foi reduzido pela triagem de doadores de plasma sobre a exposição prévia a certos vírus, através de testes relacionados à presença de certas infecções por vírus atuais e através da inativação e/ou remoção de certos vírus.

A fonte de plasma (aprovada pela US-FDA), seleção de doadores, teste e fabricação foram todos determinados a fim de minimizar os riscos ao máximo. Além disso, Ventia foi tratado durante a fabricação com duas etapas separadas de inativação/remoção viral. – tratamento com Solvente/Detergente (S/D), o qual é designado a fim de inativar quaisquer vírus envelopados em lipídio, e a Nanofiltração com filtros de 15 nanômetros a fim de remover vírus.

Apesar destas medidas, o risco de transmissão viral não pode ser totalmente excluído. Ventia não pode ser administrado sem prescrição médica. O médico deve avaliar os riscos e benefícios do uso deste produto e discutir os riscos e benefícios com o paciente.

Uso durante a Gravidez

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Alfa-1 Antitripsina (Humana), Ventia. Também não se sabe se Ventia pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida ou afetar a capacidade de reprodução. O Ventia deve ser administrado a uma mulher grávida apenas se claramente necessário.

Mães Lactantes

Não se sabe se o Ventia é excretado no leite humano. Devido a muitos medicamentos serem excretados no leite humano, deve-se tomar cuidado quando Ventia for administrado a uma mulher lactante.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Estudos clínicos de Ventia incluíram 11 indivíduos com 65 anos ou mais de idade. Este número de indivíduos não foi suficiente para determinar se esta população responde de maneira diferente aos indivíduos jovens. Como para todos os pacientes, a dosagem para pacientes geriátricos deve ser adequada a sua situação geral. A segurança e eficácia em pacientes com mais de 65 anos não foram estabelecidas.

As reações adversas mais comuns relacionadas ao medicamento consideradas pelo investigador como, ao menos possivelmente, relacionadas à administração de Ventia em uma frequência de > 0,5% das infusões em estudos clínicos foram dor de cabeça e infecção do trato respiratório superior.

Experiência dos Estudos Clínicos

A Tabela 5 compara a frequência de reações adversas conforme porcentagem de todas as infusões dos grupos tratados com Ventia e o produto de comparação ao longo de todo o período do estudo.

Tabela 5: Frequência de Reações Adversas1 conforme % de todas as infusões (> 0,5%):

---	Ventiaa N o de infusões: 96	Produto Comparadorb N o de infusões: 190
Evento Adverso (EA)	N o de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todas as infusões)	N o de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todas as infusões)
Infecção do trato respiratório superior	8 (0,8%)	(0,0%)
Dor de cabeça	6 (0,6%)	3 (1,6%)

De maneira geral, 17 indivíduos receberam 12 doses e 21 indivíduos receberam 24 doses de Ventia durante o estudo. Onze indivíduos receberam 22 ou 23 doses e um indivíduo não recebeu qualquer tratamento com Ventia durante as 12 últimas semanas do estudo.

A população tratada com Ventia nestes dois estudos tinham 40-74 anos de idade, 54% eram homens, 100% eram caucasianos e sofriam de deficiência de Alfa-1 Antitripsina congênita com comprovação clínica de enfisema.

As Tabelas 3 e 4 comparam as reações adversas reportadas durante as 12 semanais iniciais (porção duplo-cega) do estudo de Fase II/III ocorridas em todos os indivíduos tratados com Ventia com as reações no grupo de controle concomitante tratado com o produto de comparação. A Tabela 5 compara a frequência de reações adversas conforme porcentagem de todas as infusões dos grupos tratados com Ventia e o produto de comparação ao longo de todo o período do estudo.

Tabela 3: Número de Indivíduos/Infusões/ Reações Adversas¹Ocorridas durante as Primeiras 12 Semanas de Tratamento:

---	Ventia	Produto Comparador
No de indivíduos tratados	33	17
No de infusões	393	190
No de indivíduos com reações adversas1 sérias	1 (3%)	1 (6%)
No de indivíduos que tiveram uma reação adversas1 (%)	22 (67%)	15 (88%)
No de reações adversas1 (% de todos os eventos adversos)	47 (67%)	39 (85%)

¹ Uma reação adversa é qualquer evento que satisfaça qualquer dos seguintes critérios: (a) um evento adverso que se inicie dentro de 72 horas após o fim da infusão do produto, ou (b) um evento adverso considerado pelo investigador ou pelo responsável como sendo ao menos possivelmente relacionado à administração do produto, ou (c) um evento adverso para o qual o resultado da avaliação de causalidade seja causa ausente ou indeterminada.

Tabela 4: Reações Adversas¹ Ocorridas em > 5% dos Indivíduos durante as Primeiras 12 Semanas de Tratamento:

---	Ventia No de Indivíduos:33	Produto Comparadorb N o de Indivíduos:17
Evento Adverso (EA)	No de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todos os indivíduos)	No de indivíduos com reações adversas1 (RA) (porcentagem de todos os indivíduos)
Tosse	3 (9%)	4 (24%)
Infecção do trato respiratório superior	3 (9%)	0 (0%)
Dor de cabeça	3 (9%)	3 (18%)
Sinusite	2 (6%)	1 (6%)
Desconforto torácico	2 (6%)	0 (0%)
Tontura	2 (6%)	0 (0%)
Aumento das enzimas hepáticas	2 (6%)	0 (0%)

¹Uma reação adversa é qualquer evento que satisfaça qualquer dos seguintes critérios: (a) um evento adverso que se inicie dentro de 72 horas após o fim da infusão do produto, ou (b) um evento adverso considerado pelo investigador ou pelo responsável como sendo ao menos possivelmente relacionado à administração do produto, ou (c) um evento adverso para o qual o resultado da avaliação de causalidade seja causa ausente ou indeterminada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para Infusão Intravenosa

Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 mL para infusão intravenosa mais uma agulha com filtro, com Alfa-1 Antitripsina ativa a 2%, estéril, sem pirogênio, clara e incolor a levemente verde.

Via intravenosa.

Uso adulto.

O Ventia é apresentado em frascos de 50mL como uma solução salina tamponada em fosfato, com Alfa-1 Antitripsina ativa a 2%, estéril, sem pirogênio, clara e incolor a levemente verde.

Cada frasco contém, no mínimo, 80% de molécula da Alfa-1 Antitripsina ativa. O conteúdo de sódio é de aproximadamente 150mEq/l e o conteúdo de cloreto de aproximadamente 7mg/mL. Pequenas quantidades de proteínas plasmáticas humanas podem também estar presentes.

Pacientes que receberam dose excessiva de Ventia devem ser monitorados clinicamente e com parâmetros biológicos para avaliação de reações adversas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ventia deve ser administrado isoladamente e não deve ser misturado com outros agentes ou soluções de diluição.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há relatos até o momento.

Resultados da eficácia

Estudos clínicos foram realizados com Alfa1Antitripsina em 89 pacientes (59 homens e 30 mulheres). A idade dos pacientes variou de 29 a 68 anos (idade mediana 49 anos). Noventa e sete por cento dos pacientes tratados tinham o fenótipo PiZZ de deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT) e 3% apresentavam o fenótipo M_MALTON. Na triagem, os níveis de Alfa1Antitripsina no soro ficaram entre 3,2 e 10,1 μM (média de 5,6 μM).

O objetivo dos estudos clínicos foi demonstrar que Alfa1Antitripsina aumenta e mantém os níveis de Alfa1Antitripsina acima de 11 μM no soro e aumenta os níveis de A1T1 no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Em um estudo clínico controlado, duplo-cego, para avaliar a segurança e eficácia de Alfa1Antitripsina , 44 pacientes foram randomizados para receber 60 mg/kg de Alfa1Antitripsina ou de Prolastin (produto contendo Alfa1Antitripsina disponível comercialmente), uma vez por semana durante 10 semanas.

Após 10 semanas, todos os pacientes receberam Alfa1Antitripsina, por um período adicional de 14 semanas. Todos os pacientes foram acompanhados durante um total de 24 semanas para completar a avaliação da segurança. A média dos níveis séricos mínimos de Alfa1Antitripsina no estado estacionário (7-11 semanas), nos pacientes tratados com Alfa1Antitripsina, foi estatisticamente equivalente a dos pacientes tratados com Prolastin. Ambos os grupos foram mantidos acima de 11 μM (80 mg/dL).

A média (variação e desvio padrão) dos níveis séricos mínimos de Alfa1Antitripsina antigênica no estado estacionário, para os pacientes tratados com Alfa1Antitripsina, foi de 17,7 μM (variação de 13,9 a 23,2, desvio padrão de 2,5) e, para os pacientes tratados com Prolastin, foi de 19,1 μM (variação de 14,7 a 23,1, desvio padrão de 2,2). A diferença entre os grupos tratados com Alfa1Antitripsina e com Prolastin não foi considerada clinicamente significativa e pode estar relacionada à maior atividade específica de Alfa1Antitripsina.

Em um subgrupo de pacientes incluídos no estudo (10 pacientes tratados com Alfa1Antitripsina e 5 pacientes tratados com Prolastin) foi realizada lavagem broncoalveolar no início e na 11a semana. Quatro analitos relacionados à Alfa1Antitripsina no fluido de revestimento epitelial do pulmão foram medidos: A1AT antigênica, complexos A1AT:elastase neutrofílica, elastase neutrofílica livre e A1AT funcional (capacidade antielastase neutrofílica, CAEN). Uma análise retrospectiva cega, que revisou os critérios de aceitação estabelecidos prospectivamente, demonstrou, que dentro de cada grupo de tratamento, os níveis de A1AT antigênica e complexos A1AT:elastase neutrofílica, do fluido de revestimento epitelial do pulmão, aumentou desde o início até a 11a semana. A elastase livre foi extremamente baixa em todas as amostras.

Os valores da capacidade antielastase neutrofílica pós-tratamento no fluido de revestimento epitelial do pulmão não foram significativamente diferentes entre os pacientes tratados com Alfa1Antitripsina e com Prolastin (média de 1.725 nM contra 1.418 nM). Não foi possível tirar conclusões sobre as mudanças de valores da capacidade antielastase neutrofílica no fluido de revestimento epitelial do pulmão durante o período de estudo, visto que os valores basais nos pacientes tratados com Alfa1Antitripsina foram inesperadamente elevados. Nenhum dos analitos da A1AT mostrou qualquer diferença clinicamente significativa entre os grupos tratados com Alfa1Antitripsina e Prolastin.

Analitos do fluido de revestimento epitelial do pulmão – Alteração do valor basal

Os pacientes também foram monitorados quanto à presença de anticorpos contra o HIV e marcadores para hepatite viral (HAV, HBV e HCV). Os pacientes que apresentaram resultados negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem foram vacinados contra a Hepatite B. Seis meses após o término do tratamento com Alfa1Antitripsina, foram feitos exames para o HAV, HBV, HCV, HIV e parvovírus B19 nos pacientes tratados e nenhuma evidência de transmissão viral foi observada. Nenhum paciente desenvolveu anticorpos detectáveis contra Alfa1Antitripsina.A eficácia clínica de Alfa1Antitripsina ou de qualquer outro produto contendo A1AT sobre o curso do enfisema pulmonar ou agravações pulmonares não foi demonstrada em estudos clínicos devidamente controlados e randomizados com grande quantidade de pacientes.

Características Farmacológicas

A deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT) é uma doença crônica, hereditária, autossômica, codominante, que é geralmente fatal em sua forma grave. Baixos níveis sanguíneos de A1AT (ou seja, abaixo de 11 μM) são mais comumente associados com enfisema progressivo grave, que se torna clinicamente aparente da terceira até a quarta década de vida.

Além disso, os indivíduos com fenótipo PiSZ, cujos níveis séricos de A1AT variam de, aproximadamente, 9 a 23 μM, são considerados como tendo risco moderadamente aumentado de desenvolver enfisema, independentemente de seus níveis séricos de A1AT estarem acima ou abaixo de 11 μM. 

Nem todos os indivíduos com variações genéticas graves da deficiência de A1AT apresentam enfisema. A terapia de reposição com Alfa1Antitripsina (humana) é indicada apenas em pacientes com deficiência congênita de A1AT que apresentam enfisema clinicamente evidente.

Um estudo recente mostrou que 54% dos indivíduos com deficiência de A1AT tinham enfisema. Outro estudo mostrou que 72% dos indivíduos com deficiência de A1AT tinham sintomas pulmonares. O tabagismo é um fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de A1AT.

Cerca de 100 variações genéticas da deficiência de A1AT podem ser identificadas através de eletroforese, estando apenas algumas destas variações associadas com a doença clínica. Noventa e cinco por cento dos indivíduos com deficiência de A1AT são do fenótipo PiZZ grave.

Até 39% dos pacientes com deficiência de A1AT podem ter um componente asmático na sua doença pulmonar, evidenciado por sintomas e / ou hiper-reatividade brônquica.

Infecções pulmonares, incluindo pneumonia e bronquite aguda são comuns em pacientes com deficiência de A1AT e contribuem significativamente para a morbidade da doença.

A reposição dos níveis de Alfa1Antitripsina funcional por infusão intravenosa é uma abordagem terapêutica para os pacientes com deficiência de A1AT. Entretanto, a eficácia da terapia de reposição sobre a progressão do enfisema não foi demonstrada em estudos clínicos randomizados, controlados. O objetivo teórico pretendido é fornecer proteção ao trato respiratório inferior, corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrofílica e os inibidores de protease.

Não foi avaliado se a terapia de reposição com Alfa1Antitripsina ou qualquer outro produto contendo A1AT realmente protege o trato respiratório inferior de progressivas alterações enfisematosas.

Os indivíduos com níveis endógenos de A1AT inferiores a 11 μM, em geral, manifestam um aumento significativo do risco de desenvolvimento de enfisema, acima do risco da população em geral. Embora a manutenção dos níveis séricos de A1AT acima de 11 μM (medido antigenicamente) tenha sido historicamente postulada para fornecer proteção antielastase neutrofílica terapeuticamente relevante, isso não foi comprovado.

Foi demonstrado que indivíduos com deficiência grave de A1AT apresentam aumento das concentrações de elastase neutrofílica e neutrófilos no fluido de revestimento epitelial do pulmão em comparação com indivíduos normais PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com A1AT acima de 11 μM apresentam enfisema relacionado à deficiência de A1AT. Estas observações reforçam a incerteza quanto ao nível sérico terapêutico adequado de A1AT durante a terapia de reposição.

Propriedades Farmacodinâmicas

A doença pulmonar, particularmente o enfisema, é a manifestação mais frequente da deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT). Acredita-se que a patogênese do enfisema evolui conforme descrito no modelo de "desequilíbrio entre protease e antiprotease". A Alfa1Antitripsina é considerada atualmente a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrofílica (EN). Indivíduos normais saudáveis produzem quantidade de A1AT suficiente para controlar a EN produzida por neutrófilos ativados e são, portanto, capazes de impedir a proteólise inadequada do tecido pulmonar pela EN.

Condições que aumentam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, tais como infecções respiratórias e tabagismo aumentarão sucessivamente os níveis de EN. No entanto, os indivíduos com deficiência endógena grave de A1AT são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, por isso, ficam sujeitos à proteólise mais rápida das paredes dos alvéolos, levando à doença pulmonar crônica. Alfa1Antitripsina funciona como terapia de reposição da A1AT nesta população de pacientes, agindo para aumentar e manter os níveis de A1AT no soro e no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Propriedades Farmacocinéticas

Em 18 indivíduos tratados com uma dose única de Alfa1Antitripsina (60 mg/kg), a área média sob a curva (ASC) e o desvio padrão (DP) foram 144 μM × dia (DP 27), a concentração sérica máxima foi de 44,1 μM (DP 10,8), a depuração foi de 603 mL por dia (DP 129) e a meia-vida terminal foi de 5,1 dias (DP 2,4).

Infusões semanais repetidas de A1AT, na dose de 60 mg/kg, resultaram em níveis séricos de A1AT acima do valor histórico pretendido mínimo de 11 μM.

O benefício clínico do aumento nos níveis sanguíneos de A1AT na dose recomendada, para qualquer produto contendo A1AT, não foi estabelecido.

Desde que sejam observados os cuidados de armazenamento, Ventia apresenta o prazo de validade de 36 meses. Nenhum medicamento deve ser utilizado após o término do seu prazo de validade, pois pode ser ineficaz ou prejudicial à saúde.

Armazenar Ventia a 2-8 °C. Não refrigerar uma vez que estiver em temperatura ambiente. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O Ventia é apresentado em frascos de 50mL como uma solução salina tamponada em fosfato, com Alfa-1 Antitripsina ativa a 2%, estéril, sem pirogênio, clara e incolor a levemente verde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS Nº 1.3136.0005001-3

Farmacêutico Responsável:
Ricardo Wolff
CRF-SP N° 25.989

Fabricado por:
Kamada Ltd.
Kibutz Beit Kama, M.P. Negev 85325, Israel

Importador por:
Panamerican Medical Supply Suprimentos Médicos Ltda.
Rua Vinte e Três de Maio, 790
Lojas 07B e 08B – Vila Vianelo
13207-070 Jundiaí – SP
C.N.P.J. no 01.329.816/0001-26

SAC
11 – 4586.5117

Número de Lote, Data de Fabricação e Prazo de Valide: Vide Embalagem Externa.

Venda sob prescrição médica.