Bula do Victrelis

Victrelis™ em combinação com outros dois medicamentos é utilizado para infecção crônica pelo vírus da hepatite C em adultos (também conhecida por infecção pelo HCV). 

Victrelis™ pode ser utilizado em adultos que nunca receberam tratamento para infecção pelo HCV ou que utilizaram medicamentos chamados de “interferonas” e “peginterferonas” no passado. 

Victrelis™ reduz a quantidade de HCV em seu organismo.

O que é hepatite C? 

O vírus da hepatite C, transmitido principalmente por exposição direta ao sangue através de uma abertura na pele ou mucosa, infecta o fígado, causando inflamação que resulta em dano ao tecido hepático.

Se não for tratado, o HCV pode causar cirrose (formação de cicatrizes) do fígado.

Quando o vírus da hepatite C entra no fígado, ele começa a invadir as células e produzir mais vírus; conforme isso acontece, um número crescente de células é danificado. 

Não tome Victrelis™ em combinação com alfapeginterferona e ribavirina se:

• For alérgico (hipersensível) ao boceprevir ou a qualquer um dos outros ingredientes de Victrelis™;
• Estiver grávida;
• Apresentar algum problema hepático grave (outro além da hepatite C crônica); 
• Apresentar uma condição chamada “hepatite autoimune” ou qualquer outro problema com seu sistema imune;
• Estiver tomando certos medicamentos. Para mais informações sobre os medicamentos que você não deve utilizar enquanto estiver em tratamento com Victrelis™.

Não tome Victrelis™ se você se enquadrar em algum dos casos acima. Em caso de dúvidas, converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Victrelis™. 

Atenção: leia também a seção “Quais as contraindicações do Victrelis?” das bulas de alfapeginterferona e de ribavirina antes de começar a tomar Victrelis™.

Este medicamento é contraindicado para mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Sempre tome Victrelis™ exatamente como seu médico lhe orientou. Você deve verificar com seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

• Abra a guia para retirar a cápsula – não empurre a cápsula através do blíster.
• Tome o medicamento por via oral;
• Este medicamento deve ser tomado com uma refeição ou lanche leve.

Quanto tomar

A dose usual de Victrelis™ é de 4 cápsulas três vezes ao dia. Tome as cápsulas pela manhã, tarde e noite com uma refeição ou lanche leve.

Exames

• Seu médico pedirá que você realize exames de sangue regularmente, por diversas razões: 
  • Verificar seu sangue; 
  • Fazer com que seu médico saiba se o tratamento está funcionando;
  • Ajudar seu médico a decidir por quanto tempo você será tratado com Victrelis™.

Não pare de tomar Victrelis™, a menos que seu médico lhe oriente a fazer isso.

Em caso de dúvidas sobre o uso deste produto, pergunte a seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser aberto, partido ou mastigado.

• Se esquecer de tomar uma dose de Victrelis™ e estiver faltando mais de 2 horas para o horário da próxima dose, tome a dose que você esqueceu, juntamente com alimentos. Em seguida continue tomando suas cápsulas normalmente.
• No entanto, se esquecer de tomar uma dose de Victrelis™ e estiver faltando menos de 2 horas para o horário da próxima dose, aguarde o horário da próxima dose.
• Não duplique a dose para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas sobre como proceder, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de tomar Victrelis™ em combinação com ribavirina e alfapeginterferona, informe ao seu médico se

• Tiver apresentado algum problema sanguíneo, como anemia (falta de células vermelhas sanguíneas saudáveis suficientes) ou neutropenia (falta de um certo tipo de células brancas sanguíneas);
• Estiver amamentando;
• Apresentar algum problema hepático (outro além da infecção por hepatite C);
• For portador de HIV (vírus da imunodeficiência humana) ou qualquer outro problema de imunidade;
• Já tiver apresentado alguma doença grave.

Caso você se enquadre em algum dos itens acima (ou se tiver dúvidas), converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Victrelis™. 

Leia também as bulas de alfapeginterferona e de ribavirina para informações adicionais.

Gravidez e Amamentação

Não tome Victrelis™ em combinação com ribavirina e alfapeginterferona se estiver grávida.

• Se pretender engravidar;
• Por 6 meses após o tratamento ter sido completado.

Antes de tomar Victrelis™, conte ao seu médico se você está amamentando. Não se sabe se Victrelis™ passa para o leite materno e se isto pode prejudicar seu bebê.

Uso em crianças

Não se sabe se Victrelis™ é seguro e eficaz quando usado por crianças abaixo de 18 anos de idade.

Leia também as bulas de alfapeginterferona e de ribavirina para informações adicionais.

Dirigir ou Operar Máquinas

Victrelis™ não afeta sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, a alfapeginterferona pode fazer você se sentir cansado(a) ou com tontura. Se isto ocorrer, não dirija ou utilize nenhuma ferramenta ou máquina.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de Victrelis™

Victrelis™ contém galactose (um tipo de açúcar). Se seu médico lhe disse que você não consegue tolerar ou digerir alguns tipos de açúcar (apresenta intolerância a alguns açúcares), como deficiência de lactase Lapp, ou glicose – má absorção de galactose, converse com seu médico antes de tomar este medicamento.

Você pode obter informações adicionais com seu médico ou farmacêutico.

A exemplo de todos os medicamentos, Victrelis™ pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. As reações adversas relatadas abaixo podem ocorrer com este medicamento.

Victrelis™ pode causar queda na contagem de glóbulos vermelhos (anemia) ou de neutrófilos (neutropenia), que é um tipo de célula branca do sangue, e queda na contagem de plaquetas (trombocitopenia).

Em algumas pessoas, essas contagens sanguíneas podem cair a níveis perigosamente baixos. Se você desenvolver contagens baixas de células sanguíneas vermelhas, você pode apresentar sintomas como cansaço, dores de cabeça, dificuldade de respirar ao praticar exercícios, tontura e palidez.

Se sua contagem de neutrófilos ou plaquetas tornar-se muito baixa, você está sob risco de ter infecções ou ter problemas de sangramento.

Os efeitos adversos mais frequentemente relatados de Victrelis™ em combinação com ribavirina e alfapeginterferona em adultos são: 

• Fadiga;
• Náusea;
• Queda na contagem de células vermelhas do sangue (anemia);
• Dor de cabeça;
• Alteração no paladar.

Pare de tomar Victrelis™ e procure seu médico imediatamente se perceber alguma das seguintes reações adversas graves – você poderá precisar de tratamento médico urgente:

• Dificuldade para respirar, chiado ou urticária – estes são sinais de uma reação alérgica.

Outras reações adversas incluem:

Muito comuns (afetam mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Geral: dor de cabeça; calafrios, febre; enjôo (náusea); tontura; não conseguir dormir; pouco apetite, perda de peso; falta de ar.
• Boca, nariz ou garganta: tosse; boca seca; perda do paladar.
• Pele e cabelo: pele seca, coceira, erupção cutânea; perda ou afinamento do cabelo.
• Articulações e músculos: fraqueza incomum; articulações doloridas, inchadas; dor muscular não causada por exercícios.
• Estômago e intestino: diarreia; sentir-se enjoado (vômitos).
• Doença mental: ansiedade; sensação de tristeza profunda ou de sentir-se sem valor; sentir-se irritável, tenso e inquieto; alterações de humor.
• Sangue: queda do número de glóbulos vermelhos – os sinais podem incluir: sensação de cansaço, dores de cabeça, sentir falta de ar ao se exercitar.
• Podem incluir: contrair mais infecções do que o comum - incluindo febre, calafrios graves, dor de garganta ou úlceras na boca.

Os seguintes efeitos adversos também foram reportados no uso geral de Victrelis™ em combinação com alfapeginterferona e ribavirina:

• Urticária;
• Úlceras na boca;
• Dores na boca.

Podem ocorrer outros efeitos adversos. Alguns efeitos adversos podem ser sérios.

Se alguma das reações adversas tornar-se grave, ou se ocorrer alguma reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas 200 mg

Em embalagem com 336 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

200 mg de boceprevir. 

Excipientes: laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
Composição da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.
Tinta de impressão vermelha: goma-laca e óxido férrico vermelho.

Se tomar mais Victrelis™ do que deveria, converse com um médico ou vá ao pronto-socorro mais próximo imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente algum medicamento, inclusive medicamentos obtidos sem receita médica, vitaminas e fitoterápicos.

Em específico, não tome este medicamento e informe a seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos medicamentos abaixo:

• Bepridil – utilizado para problemas cardíacos;
• Pimozida – utilizada para problemas de saúde mental;
• Midazolam – um sedativo, quando administrado por via oral;
• Astemizol – anti-histamínico;
• Amiodarona, flecainida, propafenona e quinidina – utilizadas para arritmia cardíaca;
• Sinvastatina e lovastatina – utilizados para tratar colesterol alto;
• Medicamentos do tipo “ergot”, como o mesilato de di-hidroergotamina, ergonovina, tartarato de ergotamina ou metilergonovina.

Caso você se enquadre em algum dos itens acima, não tome Victrelis™. Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Victrelis™.

Além disso, informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos medicamentos a seguir, uma vez que eles podem interagir com Victrelis™:

• Anticoncepcionais (contendo drospirenona);
• Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína;
• Inibidores da HIV protease potencializados com ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de boceprevir como tratamento para infecção crônica por hepatite C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1500 indivíduos adultos não tratados anteriormente (SPRINT-2) ou sem resposta ao tratamento anterior (RESPOND-2) nos estudos clínicos Fase III. Em ambos os estudos, a adição de boceprevir ao tratamento-padrão atual (alfapeginterferona e ribavirina) aumentou significativamente as taxas de resposta virológica sustentada (RVS) em comparação com o tratamento-padrão atual administrado isoladamente.

Pacientes Não Tratados Anteriormente

O SPRINT-2 (P05216) foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que comparou dois esquemas terapêuticos de boceprevir 800 mg via oral (VO) três vezes ao dia em combinação com PR [alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea e posologia baseada no peso com ribavirina (600-1400 mg/dia VO divididos em duas vezes ao dia)] ao de PR isoladamente em indivíduos adultos com infecção crônica por hepatite C (HCV genótipo 1) com níveis detectáveis de HCV-RNA e não tratados anteriormente com alfainterferona. Os indivíduos foram distribuídos de forma randômica em uma proporção de 1:1:1 para duas coortes (Coorte 1/nãoNegros e Coorte 2/Negros) e estratificados por genótipo de HCV (1a ou 1b) e por carga viral de HCVRNA (≤400.000 UI/mL vs. >400.000 UI/mL) para um dos seguintes braços de tratamento:

• Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).
• Alfapeginterferona 2b + ribavirina por quatro semanas seguidas de boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 24 semanas. Os indivíduos prosseguiram então em esquemas diferentes baseados na terapia orientada pela resposta (Boceprevir-TOR) da 8ª Semana de Tratamento (ST). Todos os pacientes deste braço de tratamento ficaram limitados a 24 semanas de terapia com boceprevir.
  • Indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8, que mantinham-se indetectáveis até a ST24, tinham o tratamento suspenso na ST28 e entraram no acompanhamento.
  • Indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8 ou qualquer Semana de Tratamento subsequente, mas indetectáveis na ST24 (pacientes com resposta tardia) tiveram o tratamento modificado para placebo, em esquema cego na visita da ST28 e continuaram o tratamento com alfapeginterferona 2b + ribavirina por mais 20 semanas, com duração de tratamento total de 48 semanas.
• Alfapeginterferona 2b + ribavirina por quatro semanas seguidas de boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 44 semanas (boceprevir-PR48).

Todos os indivíduos com HCV-RNA detectável no plasma na ST24 foram descontinuados do tratamento. A Resposta Virológica Sustentada (RVS) ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável¹ no plasma na 24ª semana de acompanhamento.

A adição de boceprevir a alfapeginterferona 2b e ribavirina aumentou significativamente as taxas de RVS em comparação com alfapeginterferona 2b e ribavirina isoladamente na coorte combinada (63% a 66% nos braços que receberam boceprevir vs. 38% controle PR48) para os indivíduos distribuídos de forma randômica que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo (População de Conjunto de Análise Completo) (veja Tabela 1) e reduziu a duração da terapia para 28 semanas para pacientes com resposta na ST8. As taxas de RVS para negros que receberam a combinação de boceprevir com alfapeginterferona 2b e ribavirina foram de 42% a 53%; taxas aproximadamente duas vezes mais altas que a taxa RVS para o controle PR48 (23%) (veja Tabela 10). Uma análise secundária dos indivíduos que receberam pelo menos uma dose de boceprevir ou placebo após o período de introdução de quatro semanas com alfapeginterferona 2b/ribavirina (População de Intenção de Tratamento Modificada) demonstrou taxas de RVS na coorte combinada da 67% a 68% nos braços que receberam boceprevir em comparação com 40% no controle PR48.

Tabela 1 - Resposta Virológica Sustentada (RVS)*, Final de Tratamento (FDT) e Taxas de Recidiva† de Pacientes Não Tratados Anteriormente

Coortes de Estudo	Boceprevir-TOR	Boceprevir-PR48	PR48
Coorte 1 Mais Coorte 2	n=368	n=366	n=363
RVS‡ %	63	66	38
FDT(HCV-RNA indetectável)%	71	76	53
Recidiva† % (n/N)	9 (24/257)	9 (24/265)	22 (39/176)
Coorte 1 (não-Negros)	n=316	n=311	n=311
RVS‡ %	67	68	40
FDT(HCV-RNA indetectável)%	74	77	57
Recidiva† % (n/N)	9 (21/232)	8 (18/230)	23 (37/162)
Coorte 2 (Negros)	n=52	n=55	n=52
RVS‡ %	42	53	23
FDT (HCV-RNA indetectável) %	50	65	29
Recidiva† % (n/N)	12 (3/25)	17 (6/35)	14 (2/14)

¹ Nos estudos clínicos, o HCV-RNA no plasma foi medido com um ensaio Roche COBAS TaqMan™ com limite de detecção de 9,3 UI/mL.
*O Conjunto de Análise Completo (CAC) consistiu de todos os indivíduos distribuídos de forma randômica (N=1097) que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo (alfapeginterferona 2b, ribavirina ou boceprevir). A média de idade dos indivíduos distribuídos de forma randômica era de 49,1 anos. A distribuição racial dos indivíduos foi a seguinte: 82% brancos, 14% negros, 2% asiáticos, 1% multirraciais, 1% índios americanos ou nativos do Alasca. A distribuição dos indivíduos por sexo foi de 60% homens e 40% mulheres.
^† A taxa de recidiva foi a proporção de indivíduos com HCV-RNA indetectável ao Final de Tratamento (FDT) e HCV-RNA detectável ao Final do Acompanhamento (FDA) entre indivíduos com HCV-RNA indetectável no FDT e nenhum dado faltante ao Final do Acompanhamento (FDA).
^‡ RVS: O ultimo valor disponível no período na ou após a 24ª Semana de Acompanhamento (SA). Se não houvesse esse valor, o valor da SA12 era utilizado. As taxas de RVS24 (RVS com abordagem “faltante=falha”) foram quase idênticas.
Coorte 1: 39% PR48; 66% Boceprevir-TOR, 68% Boceprevir-PR48. Coorte 2: 21% PR48, 42% Boceprevir- TOR, 51% Boceprevir-PR48. Coorte 1+Coorte 2: 37% PR48; 62% Boceprevir-TOR, 65% Boceprevir-PR48.

A resposta à interferona (definida como ≥1-log₁₀ redução da carga viral na ST4) foi preditiva da RVS.

Os indivíduos tratados com boceprevir que demonstraram resposta à interferona na ST4 atingiram taxas de RVS de 79-81%. Nos indivíduos com <1-log₁₀ de redução da carga viral na ST4 (baixa resposta ao interferon), o tratamento com a combinação de boceprevir com alfapeginterferona 2b e ribavirina resultou em taxas de RVS de 28-38%, respectivamente, em comparação com 4% entre os pacientes tratados com o padrão de tratamento atual.

A terapia orientada pela resposta com base na resposta da semana ST8 é igualmente eficaz como a adição de boceprevir ao esquema padrão de tratamento de 48 semanas. Cinquenta e sete por cento (208/368) dos indivíduos do braço boceprevir-TOR apresentavam RNA de HCV indetectável na ST8 (pacientes com resposta precoce). Após contabilizar as descontinuações de tratamento, 44% (162/368) dos indivíduos atingiram a ST24 e foram designados para um curto (28 semanas) tratamento com boceprevir em combinação com alfapeginterferona 2b/ribavirina no braço Boceprevir-TOR. Esses pacientes com resposta na ST8 no braço Boceprevir-TOR demonstraram taxas similares de RVS (156/162 ou 96%) após 28 semanas de tratamento em comparação com a população pareada no braço de boceprevir-PR48 (indivíduos do braço boceprevir-PR48 que também apresentavam HCV-RNA indetectável da ST8 à ST24) (155/161 ou 96%) (veja Tabela 2).

Da mesma maneira, os indivíduos do braço Boceprevir-TOR com HCV-RNA detectável em qualquer ensaio da ST8 até a ST24, mas que atingiram HCV-RNA indetectável na ST24 (82/368, 22%) foram considerados pacientes com resposta tardia e receberam um tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina, depois 24 semanas de boceprevir com alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 20 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente no braço Boceprevir-TOR. Esses pacientes com resposta tardia a boceprevir- TOR, os quais foram designados para o braço boceprevir-TOR que recebeu 48 semanas de tratamento, também apresentaram taxas de RVS (72%, 59/82) similares às dos indivíduos do braço boceprevir-PR48 (75%, 55/73) (veja Tabela 11). Os indivíduos do braço Boceprevir-TOR receberam no total 48 semanas de terapia com alfapeginterferona 2b/ribavirina, mas apenas 24 semanas de boceprevir (ST4 à ST28). Esses pacientes com resposta tardia do braço Boceprevir-TOR tenham continuado com alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente (mais placebo) pelas últimas 20 semanas de terapia. Os indivíduos do braço boceprevir-PR48 receberam boceprevir mais alfapeginterferona 2b/ribavirina por 44 semanas. Esses dados embasam o conceito de que a terapia continuada com boceprevir além do padrão de tratamento alfapeginterferona 2b/ribavirina após a ST28 (conforme realizado no braço boceprevir-PR48) não melhora as taxas de RVS nos pacientes com resposta tardia que recebem um total de 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2b/ribavirina.

Tabela 2 - Resposta Virológica Sustentada (RVS), Final de Tratamento (FDT) e Taxas de Recidiva nos Braços Avaliados com HCV-RNA Indetectável ou Detectável da ST8 à ST24 em Pacientes Não Tratados Anteriormente que Receberam boceprevir.

	HCV-RNA indetectável na ST8*		HCV-RNA detectável na ST8*
	Boceprevir- TOR†	Boceprevir-PR48	Boceprevir- TOR†	Boceprevir-PR48
RVS‡ % (n/N)	96 (156/162)	96 (155/161)	72 (59/82)	75 (55/73)
FDT (HCV-RNA indetectável), % (n/N)	100 (162/162)	99 (159/161)	80 (66/82)	90 (66/73)
Recidiva§ (n/N)	3 (5/161)	1 (2/157)	11 (7/66)	14 (9/64)

*De acordo com o desenho do estudo, os indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8 e todos os ensaios subsequentes até a ST24 finalizaram o tratamento na ST28 (duração de tratamento designada pelo Sistema Interativo de Resposta à Voz (IVRS)).
^† boceprevir-TOR – Indivíduos receberam alfapeginterferona 2b/ribavirina por 4 semanas, depois boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b/ribavirina da seguinte maneira: boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b/ribavirina por 24 semanas (indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8 e todos os ensaios subsequentes até a ST24) ou boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b/ribavirina por 24 semanas seguido de placebo + alfapeginterferona 2b/ribavirina por 20 semanas (indivíduos com HCV-RNA detectável em qualquer ensaio da ST8 até a ST24, porém atingindo HCV-RNA indetectável na ST24).
^‡ Resposta Virológica Sustentada (RVS): O último valor disponível no período na Semana de Acompanhamento (SA) 24 ou após. Se não houver nenhum valor disponível, o valor da SA12 foi utilizado.
^§ A taxa de Recidiva foi a proporção de indivíduos com HCV-RNA indetectável ao Final de Tratamento (FDT) e HCV-RNA detectável ao Final do Acompanhamento (FDA) entre os indivíduos que eram indetectáveis na FDT e sem dados faltantes no Final do Acompanhamento (FDA).

As taxas RVS nos indivíduos dos braços boceprevir-TOR e boceprevir-PR48 em comparação com os indivíduos que receberam alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente com as características basais a seguir foram as seguintes: HCV-RNA basal >400.000 UI/mL (62% e 65% vs. 34%), doença hepática avançada (F3/4) (41% e 52% vs. 38%), genótipo 1a (59% e 62% vs. 34%), e genótipo 1b (71% e 73% vs. 40%).

Pacientes Que Não Responderam à Terapia Anterior

O RESPOND-2 (P05101) foi um estudo randomizado e duplo-cego, que comparou dois esquemas terapêuticos de boceprevir 800 mg VO três vezes ao dia em combinação com PR (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea e ribavirina baseada no peso [600- 1400 mg/dia VO dividida em duas vezes ao dia] em comparação com PR isoladamente em indivíduos adultos com infecção crônica com hepatite C (HCV genótipo 1) já tratados anteriormente (pacientes com responsta inicial não mantida à interferona [ conforme definido historicamente por redução da carga viral de HCV-RNA ≥2 log₁₀ na 12ª semana ou HCV-RNA indetectável ao final do tratamento anterior com subsequente HCV-RNA detectável no plasma] e pacientes que não responderam ao tratamento anterior com alfapeginterferona e ribavirina. Os indivíduos foram distribuídos de forma randômica em proporção de 1:2:2 e estratificados com base na resposta ao tratamento anterior (com recidiva versus pacientes que não apresentaram resposta) e por subtipo de HCV (1a versus 1b) para um dos seguintes braços de tratamento:

• Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 48 semanas (PR48).
• Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 4 semanas seguido de boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 32 semanas. Os indivíduos continuaram então em diferentes esquemas de tratamento com base na terapia orientada pela resposta na ST8 (Boceprevir-TOR). Todos os pacientes desse braço de tratamento ficaram limitados a 32 semanas de boceprevir.
  • Os indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8 e ST12 completaram a terapia na visita da ST36.
  • Os indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8, porém subsequentemente indetectáveis na ST12 (pacientes com resposta tardia) começaram a receber placebo na visita ST36 e continuaram o tratamento com alfapeginterferona 2b + ribavirina por mais 12 semanas, com duração total de tratamento de 48 semanas.
• Alfapeginterferona 2b + ribavirina por 4 semanas seguido de boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b + ribavirina por 44 semanas (Boceprevir-PR48).

Todos os indivíduos com HCV-RNA detectável no plasma na ST12 foram descontinuados do tratamento. A Resposta Virológica Sustentada (RVS) ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável¹ no plasma na 24ª Semana de Acompanhamento.

A adição de boceprevir à terapia com alfapeginterferona 2b e ribavirina aumentou significativamente as taxas de RVS em comparação com alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente (59% a 66% para braços de tratamento com boceprevir vs. 21% para controle PR48) para indivíduos distribuídos de forma randomizada que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo , permitindo a redução do tempo de tratamento para 36 semanas (veja Tabela 3). Uma análise secundária de indivíduos que receberam pelo menos uma dose de boceprevir ou placebo após a introdução de quatro semanas com alfapeginterferona 2b/ribavirina (População de Intenção de Tratamento Modificada) demonstrou taxas de RVS de 61% a 67% nos braços de tratamento que receberam boceprevir em comparação com 22% no controle PR48.

A obtenção da RVS foi associada à resposta do indivíduo à terapia com alfapeginterferona 2b/ribavirina, quer seja definida pela classificação da resposta ao tratamento anterior, ou por uma redução de HCV-RNA na ST4 (veja Tabela 3). A resposta na ST4 foi um forte fator preditivo de RVS em comparação com a resposta ao tratamento anterior e permitiu a determinação da resposta do indivíduo à interferona durante o tratamento.

Tabela 3 - Resposta Virológica Sustentada (RVS)* , Final de Tratamento (FDT), e Taxas de Recidiva^† para Pacientes que Não Responderam à Terapia Anterior

		Resposta ao Tratamento Anterior		Resposta de Introdução¶ (Redução da Carga Viral)
	Global	Pacientes sem resposta à terapia‡	Com Recidiva§	<1-log10 declínio	≥1-log10 declínio
PR48 (N=80)
RVS# % (n/N)	21 (17/80)	7 (2/29)	29 (15/51)	0 (0/12)	25 (17/67)
Recidiva† % (n/N)	32 (8/25)	33 (1/3)	32 (7/22)	0 (0/0)	32 (8/25)
FDT % (n/N)	31 (25/80)	10 (3/29)	43 (22/51)	0 (0/12)	37 (25/67)
Boceprevir-TOR (N=162)
RVS# % (n/N)	59 (95/162)	40 (23/57)	69 (72/105)	33 (15/46)	73 (80/110)
Recidiva† % (n/N)	15 (17/111)	18 (5/28)	14 (12/83)	12 (2/17)	16 (15/94)
FDT % (n/N)	70 (114/162)	54 (31/57)	79 (83/105)	41 (19/46)	86 (95/110)
Boceprevir-PR48 (N=161)
RVS# % (n/N)	66 (107/161)	52 (30/58)	75 (77/103)	34 (15/44)	79 (90/114)
Recidiva† % (n/N)	12 (14/121)	14 (5/35)	10 (9/86)	25 (5/20)	9 (9/99)
FDT % (n/N)	77 (124/161)	60 (35/58)	86 (89/103)	48 (21/44)	89 (101/114)

* A análise completa consistiu de todos os indivíduos distribuídos de forma randômica (N=403) que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento de estudo (alfapeginterferona 2b, ribavirina, ou boceprevir). A média de idade dos indivíduos distribuídos de forma randômica foi de 52,7 anos. A distribuição racial dos indivíduos foi a seguinte: 85% brancos, 12% negros, 1% asiáticos, <1% multirraciais, <1% havaianos nativos ou outros indivíduos de Ilhas do Pacífico. A distribuição dos indivíduos por sexo foi de 67% homens e 33% mulheres.
^† A taxa de recidiva foi a proporção de indivíduos com HCV-RNA indetectável ao Final de Tratamento (FDT) e HCV-RNA detectável ao Final do Acompanhamento (FDA) entre os indivíduos indetectáveis ao FDT e sem dados faltantes de Final do Acompanhamento (FDA).
^‡ Pacientes sem resposta anterior = indivíduos que não atingiram a RVS após pelo menos 12 semanas de tratamento anterior com alfapeginterferona 2b/ribavirina, porém demonstraram redução ≥2 log10 de HCV-RNA na 12ª semana.
^§ Com Recidiva ao Tratamento Anterior = indivíduos que não conseguiram atingir a RVS após pelo menos 12 semanas de tratamento anterior com alfapeginterferona 2b/ribavirina, porém apresentaram HCV-RNA indetectável ao final do tratamento.
^¶ Onze indivíduos não tiveram a avaliação da ST4 (HCV-RNA) e não foram incluídos nos resultados de resposta ao Lead-In.
^# Resposta Virológica Sustentada (RVS): O último valor disponível na 24ª Semana de Acompanhamento (SA) ou após. Se não houver esse valor, o valor da SA12 foi utilizado. As taxas de RVS24 (RVS com abordagem “faltante=falha”) 17/80 [21,3%] PR48, 94/162 [58,0%] Boceprevir-TOR, 106/161 [65,8%] Boceprevir-PR48.

A terapia orientada pela resposta com base na resposta da ST8 é igualmente eficaz à da adição de boceprevir ao esquema-padrão de tratamento de 48 semanas. Quarenta e seis por cento (74/162) dos indivíduos do braço Boceprevir-TOR e 52% (84/161) dos indivíduos do braço boceprevir-PR48 responderam precocemente (indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8). Dos pacientes com resposta na ST8, 71 indivíduos apresentaram HCV-RNA indetectável na ST12 no braço Boceprevir-TOR e 81 indivíduos tinham HCV-RNA indetectável na ST12 no braço boceprevir-PR48. Os pacientesdo grupo Boceprevir-TOR indetectáveis na ST8 que receberam 36 semanas de terapia (tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 32 semanas de boceprevir com alfapeginterferona 2b/ribavirina) apresentaram taxa RVS de 86% (64/74) em comparação com taxa de RVS de 88% (74/84) na população pareada no braço Boceprevir-PR48 que recebeu 48 semanas de terapia (tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguido de 44 semanas de boceprevir com alfapeginterferona 2b/ribavirina) (veja Tabela 4).

Dentre os indivíduos que apresentavam HCV-RNA detectável na ST8, a taxa de RVS no braço Boceprevir-TOR foi de 40% (29/72) em comparação com taxa de RVS de 43% (30/70) na população pareada no braço Boceprevir-PR48 (veja Tabela 4). Trinta e oito indivíduos do braço boceprevir-TOR e 37 indivíduos do braço boceprevir-PR48 apresentaram HCV-RNA detectável na ST8, porém o HCV-RNA foi subsequentemente indetectável na ST12 (pacientes com resposta tardia). Os pacientes com resposta tardia do grupo Boceprevir-TOR, que receberam tratamento inicial de 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina depois 32 semanas de boceprevir com alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidos de 12 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente, apresentaram taxa de RVS de 76% (29/38) em comparação com uma taxa de RVS de 62% (23/37) na população pareada no braço Boceprevir-PR48, que recebeu 4 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidas de 44 semanas de boceprevir além de alfapeginterferona 2b/ribavirina. Esses dados denotam que em pacientes com resposta tardia, o tratamento de 36 semanas de boceprevir em adição à alfapeginterferona 2b e ribavirina seguidas de 12 semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente é adequado e que o tratamento com boceprevir pode ser reduzido para 32 semanas nos pacientes que receberam terapia anterior.

Tabela 4 - Resposta Virológica Sustentada (RVS), Final de Tratamento (FDT), e Taxas de Recidiva nos Braços Experimentais com HCV-RNA Indetectável ou Detectável na ST 8 em Pacientes sem Resposta à Terapia Anterior

	HCV-RNA indetectável na ST 8		HCV-RNA detectável na ST 8
	Boceprevir- TOR†	Boceprevir- PR48	Boceprevir- TOR†	Boceprevir- PR48
RVS* %, (n/N)	86 (64/74)	88 (74/84)	40 (29/72)	43 (30/70)
FDT (HCV-RNA indetectável), %, (n/N)	97 (72/74)	95 (81/84)	56 (40/72)	57 (40/70)
Recidiva‡ %, (n/N)	11 (8/71)	8 (6/80)	24 (9/38)	21 (8/38)

*Resposta Virológica Sustentada (RVS): O último valor disponível na 24ª Semana de Acompanhamento (SA) e após. Se não houvesse esse valor, o valor da 12ª SA foi utilizado.
^† boceprevir-TOR – Indivíduos receberam alfapeginterferona 2b/ribavirina por 4 semanas, depois: (1) Boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b/ribavirina por 32 semanas (indivíduos com HCV-RNA indetectável na ST8 e ST12) ou (2) Boceprevir 800 mg três vezes ao dia + alfapeginterferona 2b/ribavirina por 32 semanas seguido de placebo + alfapeginterferona 2b/ribavirina por 12 semanas (indivíduos HCV-RNA detectável na ST8, mas subsequentemente negativo na ST12).
^‡ A taxa de recidiva foi a proporção de indivíduos com HCV-RNA indetectável ao Final de Tratamento (FDT) e HCV-RNA detectável ao Final do Acompanhamento (FDA) entre os indivíduos com HCV-RNA indetectável ao FDT e sem dados faltantes ao Final do Acompanhamento (FDA).
^§ Inclui todos os indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8. Os pacientes com resposta tardia representam um subgrupo deste grupo, indivíduos com HCV-RNA detectável na ST8, mas subsequentemente indetectável na ST12. Entre os pacientes com resposta tardia, a taxa de RVS foi de 76% (29/38) no braço Boceprevir-TOR e 62% (23/37) no braço Boceprevir-PR48.

A diferença no número de indivíduos que atingiram a RVS entre o braço Boceprevir-TOR e o braço Boceprevir-PR48 é explicada por desequilíbrios na resposta ao tratamento observada enquanto os indivíduos de cada braço estavam recebendo terapia idêntica antes da ST36.

As taxas de RVS dos indivíduos dos braços Boceprevir-TOR e Boceprevir-PR48 em comparação com os indivíduos que receberam alfapeginterferona 2b/ribavirina isoladamente com os seguintes fatores basais foram as seguintes: HCV-RNA basal >400.000 UI/mL (57% e 66% vs. 19%), doença hepática avançada (F3/4) (44% e 68% vs. 13%), genótipo 1a (53% e 64% vs. 24%), e genótipo 1b (67% e 70% vs. 18%).

Uso com Eritropoietina nos Estudos Fase III

O uso de eritropoietina foi permitido com ou sem redução da dose de ribavirina nos estudos clínicos em indivíduos não tratados anteriormente e indivíduos que não haviam respondido à terapia anterior como terapia de suporte para controle da anemia. As diretrizes utilizadas para eritropoietina durante os estudos clínicos são apresentadas na Tabela 5. Consulte a bula da ribavirina para detalhes adicionais a respeito de ajuste posológico.

Tabela 5 - Diretrizes utilizadas nos Estudos Clínicos para Uso de Eritropoietina para Pacientes com Anemia

Valor de Hemoglobina	Tratamento	Monitoramento
<10 g/dL	Iniciar eritropoietina 40.000 unidades SC, semanalmente (formulações de ação prolongada de ertropoietina DEVEM ser evitadas)	Após o início da terapia com eritropoietina, recomenda-se monitoramento semanal de valores de hemoglobina
>10 a <12 g/dL	Se estiver recebendo eritropoietina, reduzir a dose de eritropoietina em 25% a 50% se os níveis de hemoglobina aumentam em >1g/dL no período de 2 semanas ou >2 g/dL no período de 4 semanas	Se hemoglobina sérica estiver estável nas medições de 4 semanas consecutivas enquanto estiver recebendo um esquema posológico estável de eritropoietina, então diminuir o monitoramento da hemoglobina a cada 2 semanas, e então, se estável, a cada 2 a 4 semanas
>12 g/dL	Suspender a dose seguinte de eritropoietina com subsequente diminuição gradual da dose para manter a variação-alvo (10-12 g/dL)	Continuar a monitorar a cada 4 semanas de terapia, ou mais frequentemente se clinicamente indicado

Entre todos os braços de tratamento com boceprevir e os braços de controle em ambas as populações de estudo, a anemia foi consistentemente associada a maiores taxas de RVS, com a maioria dos indivíduos anêmicos tendo recebido eritropoietina para controlar a anemia. As taxas de RVS ficaram entre 8% e 32% mais altas em indivíduos anêmicos em comparação com indivíduos nãoanêmicos nos braços de tratamento com boceprevir dos dois estudos. A RVS também aumentou nos indivíduos que receberam eritropoietina em comparação com os indivíduos que não receberam eritropoietina.

Características Farmacológicas

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Avaliação do Efeito de boceprevir sobre o Intervalo QTc

Em um estudo randomizado, de doses múltiplas e controlado com placebo e agente ativo, o boceprevir foi avaliado quanto ao efeito sobre os intervalos QT/QTc em doses supraterapêuticas (1200 mg três vezes ao dia) e terapêuticas (800 mg três vezes ao dia) em 36 indivíduos saudáveis. Não houve nenhuma diferença significativa no intervalo QTc entre pacientes tratados com boceprevir e placebo.

Mecanismo de Ação

boceprevir é um inibidor da HCV NS3 protease. Boceprevir se liga de forma covalente, embora reversível, ao sítio ativo serina da NS3 protease (Ser139) através de um grupo funcional (alfa)-cetoamida para inibir a replicação viral em células hospedeiras infectadas pelo HCV.

Efeitos Farmacodinâmicos

Atividade Antiviral em Culturas de Células

A atividade antiviral do boceprevir foi avaliada em um ensaio bioquímico para inibidores lentos de ligação da NS3 protease e no sistema HCV replicon. Os valores de CI₅₀ e CI₉₀ para o boceprevir foram aproximadamente de 200 nM e 400 nM, respectivamente, em um ensaio de cultura celular de 72 horas. A perda de RNA replicon parece ser de primeira ordem em relação ao tempo de tratamento. O tratamento na CI₉₀ por 72 horas resultou em queda de 1-log de RNA replicon. A exposição prolongada resultou em redução de 2-log nos níveis de RNA no 15º dia.

A avaliação de combinações variadas de boceprevir e alfainterferona 2b que produziram 90% de supressão de RNA replicon mostrou efeito aditivo; nenhuma evidência de sinergia ou antagonismo foi detectada.

Resistência

A resistência ao boceprevir foi caracterizada nos ensaios bioquímicos e de replicon. A potência do boceprevir foi reduzida de forma importante (2 a 10 vezes) pelos seguintes aminoácidos variantes resistentes associados (RAVs): V36M, T54A, R155K e V170A. Observou-se perda de potência (>50 vezes) com aminoácidos variantes resistentes associados: A156T e A156V. Deve-se observar que os replicons portadores da variante A156T são menos adequados que os replicons portadores de outras RAVs. O aumento em vezes na resistência a RAVs duplos foi aproximadamente igual ao produto das resistências em vezes para os RAVs individuais.

Em uma análise agrupada de indivíduos não tratados anteriormente e indivíduos que não responderam à terapia anterior que receberam quatro semanas de alfapeginterferona 2b/ribavirina seguidas de boceprevir 800 mg três vezes ao dia em combinação com alfapeginterferona 2b/ribavirina nos dois estudos Fase III, foram detectadas RAVs pós-basais em 15% de todos os indivíduos. Dentre os indivíduos tratados com boceprevir que não atingiram Resposta Virológica Sustentada (RVS) para os quais amostras foram analisadas, 53% apresentaram RAVs detectadas no período pós-basal. As RAVs pós-basais mais frequentemente detectadas nestes indivíduos foram substituições nas posições V36M (46%), T54A (15%), R155K (52%), e T54S (23%). Em indivíduos tratados com boceprevir, a resposta à interferona (conforme definido por ≥1-log₁₀ declínio da carga viral na 4ª Semana de Tratamento) foi associada à detecção de menores quantidades de RAVs, com 6% destes indivíduos que apresentaram RAVs em comparação com 41% dos indivíduos com <1-log₁₀ de declínio da carga viral na 4ª Semana de Tratamento (resposta pobre à interferona). Em indivíduos tratados com boceprevir com amostras pós-basais analisadas quanto a RAVs, a resposta à interferona foi associada à detecção de menores quantidades de RAVs, com 31% destes indivíduos apresentando RAVs em comparação com 68% dos indivíduos com <1-log₁₀ de declínio na carga viral da 4ª Semana de Tratamento. A presença de RAVs basais não pareceu ter associação observável com a resposta de tratamento em indivíduos que receberam combinação de boceprevir com alfapeginterferona e ribavirina.

Os dados de um estudo de acompanhamento prolongado em andamento em indivíduos que não atingiram a RVS com duração mediana de acompanhamento de aproximadamente 2 anos sugere que os RAVs pós-basais podem retornar ao tipo selvagem com o tempo.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Biodisponibilidade

O boceprevir foi absorvido após administração oral com um T_máx mediano de 2 horas. A AUC, a C_máx, e a C_mín de estado de equilíbrio aumentaram de maneira menos que proporcional à dose e as exposições individuais se sobrepuseram consideravelmente a 800 mg e 1200 mg, sugerindo absorção reduzida em doses mais altas. O acúmulo é mínimo e o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido após aproximadamente 1 dia de administração com posologia três vezes ao dia.

Em indivíduos saudáveis que receberam 800 mg três vezes ao dia isoladamente, a exposição ao medicamento boceprevir foi caracterizada por AUC(т) de 6147 ng.h/mL, C_máx de 1913 ng/mL e C_mín de 90 ng/mL. Os resultados farmacocinéticos foram similares entre indivíduos saudáveis e indivíduos infectados por HCV.

A biodisponibilidade absoluta de boceprevir não foi estudada.

Efeitos dos Alimentos sobre a Absorção Oral

Boceprevir deve ser administrado com alimentos. A presença de alimentos aumentou a exposição do boceprevir em até 60% na dose de 800 mg três vezes ao dia quando administrado com uma refeição, em relação à administração em jejum. A biodisponibilidade do boceprevir foi similar independentemente do tipo de refeição (p.ex., alto teor de gorduras vs. baixo teor de gorduras) ou se tomado 5 minutos antes da refeição, durante a refeição, ou imediatamente após o término da refeição. Portanto, boceprevir pode ser tomado independentemente do horário ou tipo de refeição.

Distribuição

O boceprevir apresenta volume de distribuição (Vd/F) médio aparente de aproximadamente 772L no estado de equilíbrio. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 75% após uma dose única de boceprevir 800 mg. O boceprevir é administrado como uma mistura aproximadamente igual de dois diastereoisômeros que se convertem reciprocamente rapidamente no plasma. O diastereoisômero predominante é farmacologicamente ativo e o outro diastereoisômero é inativo.

Metabolismo

Estudos in vitro indicam que o boceprevir sofre metabolismo principalmente pela via mediada pela aldo-cetoredutase (AKR a metabólitos cetona-reduzidos que são inativos contra HCV. Após uma dose única oral de 800 mg de ¹⁴C-boceprevir, os metabólitos circulantes mais abundantes foram uma mistura diasterioisomérica de metabólitos reduzidos da cetona, com exposição média aproximadamente 4 vezes maior que a do boceprevir. O boceprevir também sofre, em menor extensão, metabolismo oxidativo mediado pela CYP3A4/5.

Eliminação

O boceprevir é eliminado com meia-vida plasmática média (t½) de aproximadamente 3,4 horas. O boceprevir apresenta depuração média corporal total (CL/F) de aproximadamente 161 L/h. Após uma dose oral única de 800 mg de ¹⁴C-boceprevir, aproximadamente 79% e 9% da dose foram excretados nas fezes e urina, respectivamente, com aproximadamente 8% e 3% do carbono radiativo administrado eliminado como boceprevir nas fezes e urina. Os dados indicam que o boceprevir é eliminado principalmente pelo fígado.

Populações Especiais

Uso Pediátrico

Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética de boceprevir em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidos.

Insuficiência Hepática

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática crônica estável (leve, moderada e grave), nenhuma diferença clinicamente significativa nos parâmetros farmacocinéticos foi encontrada, não se recomenda ajuste de dose. Boceprevir, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é contraindicado para pacientes com cirrose - escore Child-Pugh >6 (classe B e C).

Insuficiência Renal

Nenhuma diferença clinicamente significativa nos parâmetros farmacocinéticos foi observada entre os pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) e indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para esses pacientes e pacientes com qualquer grau de insuficiência renal.

Sexo

Não se observou nenhuma diferença farmacocinética relacionada a sexo em pacientes adultos.

Raça

A análise de farmacocinética populacional de boceprevir indicou que a raça não apresentou nenhum efeito aparente sobre a exposição.

Idade

A análise de farmacocinética populacional de boceprevir indicou que a idade não teve nenhum efeito aparente sobre a exposição.

Victrelis™ deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2° a 8°C) por até 24 meses. Após aberto o medicamento, o paciente poderá conservá-lo na temperatura ambiente (entre 15° e 30°C) por até 3 meses. 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Aparência

As cápsulas possuem uma tampa de cor marrom-amarelada com o logo "MSD" impresso em vermelho e um corpo de cor esbranquiçada com o número “314” impresso em vermelho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1 0029 0182

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