Bula do Welireg

Welireg^® é indicado para o tratamento de pacientes adultos que necessitam de tratamento para um tipo de câncer de rins chamado de carcinoma de células renais (CCR), tumores no cérebro e medula espinhal chamado de hemangioblastomas do sistema nervoso central, ou um tipo de câncer pancreático chamado de tumores neuroendócrinos do pâncreas associados à doença de von Hippel-Lindau (VHL), e que não necessitem de cirurgia imediata.

Welireg^® é um inibidor de fator 2 alfa induzível por hipóxia (HIF-2α) que para o crescimento de tumores associados à Sindrome de von Hippel-Lindau (VHL).

Não tome Welireg^® se você é alérgico a belzutifano ou a qualquer outro ingrediente de Welireg^®.

• Tome sua dose prescrita, no mesmo horário, 1 vez ao dia.
• Seu médico pode mudar sua dose, se necessário.
• Você pode tomar Welireg^® com ou sem alimentos.
• Engula o comprimido inteiro. Não o quebre.
• Tome Welireg^® exatamente como seu médico prescreveu.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

• Caso você esqueça de tomar uma dose de Welireg^®, tome-a assim que você lembrar, no mesmo dia. Tome no dia seguinte sua dose de Welireg^® como de costume.
• Se vomitar depois de tomar Welireg^®, não tome outro comprimido de Welireg^®. Tome no dia seguinte sua dose de Welireg^® como de costume.
• Não tome 2 doses ao mesmo tempo.
• Se você não souber com certeza como tomar Welireg^®, entre em contato com seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

O que devo informar ao meu médico antes e enquanto tomo Welireg^®?

Informe seu médico sobre todas as suas condições clínicas, incluindo:

• Problemas respiratórios;
• Problemas cardíacos/doença cardíaca;
• Baixos níveis de glóbulos vermelhos (anemia).

Gravidez

Informe seu médico se você está grávida ou planejando engravidar:

• Welireg^® poderá ser prejudicial ao seu feto e causar um aborto espontâneo.
• Seu médico poderá realizar um teste de gravidez antes de você iniciar o tratamento com Welireg^®.
• Métodos de controle de natalidade que contém hormônios (tais como pílulas anticoncepcionais, injeções ou sistema de adesivos transdérmicos) podem não funcionar tão bem durante o tratamento com WELIREG®. Você deve utilizar uma forma efetiva não hormonal de controle de natalidade (contracepção) ou o seu parceiro do sexo masculino deve usar preservativo durante o tratamento com Welireg^® e por 1 semana após a sua última dose.
• Converse com seu médico sobre métodos contraceptivos que podem ser corretos para você durante este período.
• Informe imediatamente seu médico, se engravidar.

Homens com parceiras com possibilidade de engravidar

• Você deve usar um controle efetivo de natalidade (contracepcção) enquanto estiver tomando Welireg^® e por 1 semana após sua última dose.
• Converse com seu médico sobre métodos contraceptivos que podem ser corretos para você durante este período.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Aleitamento materno

Informe seu médico se você está amamentando ou planejando amamentar:

• Não se sabe se Welireg^® passa para seu leite materno; isto pode ser prejudicial para seu bebê.
• Você e seu médico deverão decidir juntos se você tomará Welireg^® ou se amamentará, porém não deverá fazer os dois ao mesmo tempo.
• Caso comece a amamentar, aguarde no mínimo 1 semana após sua última dose de Welireg^® antes de começar a amamentar.

Crianças

Não se sabe se Welireg^® é seguro e eficaz para uso em crianças.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, apesar que nem todas as pessoas os tenham.

Possíveis efeitos adversos são:

Muito Comuns: podem afetar mais do que 1 em 10 pessoas

• Baixo nível de glóbulos vermelhos (anemia);
• Sentir-se cansado;
• Sentir-se tonto;
• Ter dificuldade para respirar;
• Náusea;
• Ganho de peso.

Comuns: podem afetar 1 em 10 pessoas

• Níveis anormalmente baixos de oxigênio no sangue.

Outros efeitos colaterais que podem ocorrer com Welireg^® incluem:

Welireg^® pode causar problemas de fertilidades nos homens e mulheres e pode afetar sua capacidade de gerar filhos. Converse com seu medico, se isso for uma preocupação para você.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimido revestido 40 mg

Embalagem com 90 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém: 

40 mg de belzutifano.

Excipientes: croscarmelose sódica, acetato e succinato de hipromelose, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, dióxido de silício, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e azul de indigotina 132 laca de alumínio.

Se você tomou mais Welireg^® que a sua dose prescrita, contate o seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Estudos in vitro e farmacogenômicos indicam que belzutifano é metabolizado por UGT2B17 e por CYP2C19.

Efeitos de belzutifano em outras drogas

A coadministração de belzutifano com substratos da CYP3A4, incluindo contraceptivos hormonais, diminui a concentração dos substratos da CYP3A4, o que pode reduzir a eficácia destes substratos. A magnitude deste decréscimo pode ser mais pronunciado em pacientes que são metabolizadores lentos para UGT2B17 e CYP2C19.

A coadministração de belzutifano com contraceptivo hormonal pode levar a falha na contracepção ou a um aumento de sangramento.

Efeitos de outras drogas em belzutifano

Espera-se que a administração concomitante com inibidores de UGT2B17 ou CYP2C19 aumente as exposições plasmáticas de belzutifano. O ajuste de dose não é exigido na administração concomitante com inibidores de UGT2B17 ou CYP2C19. Espera-se que drogas que induzem CYP2C19 reduzam as exposições plasmáticas de belzutifano.

Resultados de Eficácia

A eficácia de belzutifano foi investigada no Estudo-004, um estudo clínico de fase II, aberto, em 61 pacientes com doença VHL que apresentaram no mínimo um tumor sólido mensurável (conforme definido por RECIST v. 1.1) localizado no rim, e que não necessitaram de cirurgia imediata. Os pacientes receberam belzutifano na dose de 120 mg uma vez ao dia. Os pacientes foram avaliados radiologicamente em aproximadamente 12 semanas após o início do tratamento e posteriormente a cada 12 semanas. O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O estudo excluiu pacientes que apresentassem qualquer evidência de doença metastática, CCR ou outros tumores associados à doença VHL, uma necessidade imediata de intervenção cirúrgica para tratamento do tumor, qualquer procedimento cirúrgico de grande porte concluído dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo, qualquer evento cardiovascular de grande porte no período de 6 meses antes da administração do medicamento em estudo ou tratamentos sistêmicos anteriores para CCR associado à doença VHL.

As características da população do estudo foram: idade mediana de 41 anos, 3,3% com 65 anos de idade ou mais; 52,5% homens; 90,2% brancos e 82,0% apresentaram um ECOG PS de 0 e 16,4% apresentaram um ECOG PS de 1. Setenta e sete por cento dos pacientes tiveram procedimentos cirúrgicos para CCR anteriores. Outros tumores associados à doença VHL em pacientes incluíram lesões pancreáticas (100,0%), das quais 36,1% eram tumores neuroendócrinos de pâncreas, hemangioblastomas do sistema nervoso central (82,0%) e angiomas da retina (19,7 %) com base no Comitê Central de Revisão Independente (Independent Review Committee - IRC).

O desfecho primário de eficácia para o tratamento de CCR associado à doença VHL foi Taxa de Resposta Objetiva (TRO) medida por Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) utilizando o RECIST v. 1.1 conforme avaliado pelo IRC. Os desfechos de eficácia adicionais incluíram taxa de controle da doença (TCR), duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP), tempo para resposta (TPR) e tempo para cirurgia (TPC). Os desfechos radiográficos foram avaliados pelo IRC usando o RECIST v. 1.1. O benefício clínico de belzutifano na redução do tamanho do tumor CCR e no retardo do crescimento de tumores foi suportado por uma taxa de crescimento linear de lesão pré-tratamento e pós-tratamento de 3,28 e 3,63 mm/ano, respectivamente no Estudo-004. Um total de 91,8% dos participantes (56/61) tiveram decréscimo na soma dos diâmetros alvo do tumor. Após um período de acompanhamento mediano de 21,8 meses, 1 de 61 (2%) dos pacientes necessitou de procedimento de redução do tumor CCR durante o tratamento. Em um estudo de história natural, pacientes com CCR submetidos ao monitoramento ativo demonstraram uma taxa de crescimento linear i de 3,56 mm/ano e mostraram que 25% dos pacientes realizaram seu primeiro procedimento de redução do tumor no período de 17,5 meses de acompanhamento. A Tabela 1 resume os resultados de eficácia para os tumores CCR associados à doença VHL no Estudo-004.

Tabela 1: Resultados de eficácia para belzutifano para tumores CCR associados à doença VHL

^† Baseada na melhor resposta de doença estável ou melhor resposta.
^‡ Baseada em estimativas de Kaplan-Meier.
+ Indica resposta em andamento.
NE = Não estimável.

Os desfechos de eficácia para o tratamento de outros tumores associados à doença VHL incluíram TRO, TCD e duração da resposta, conforme avaliados pelo IRC usando RECIST v. 1.1. Estes resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia para belzutifano para outros tumores associados à sindrome de von Hippel-Lindau (VHL)

^† Baseada na melhor resposta de doença estável ou melhor resposta.
^‡ Baseada em estimativas de Kaplan-Meier.
+ Indica resposta em andamento.

A resposta de hemangioblastoma da retina foi determinada pela avaliação do ICR através de fotografias de fundoscopia. Dezessete pacientes foram determinados pelo investigador como tendo hemangioblastomas de retina na linha de base. Dezesseis destes 17 pacientes foram avaliados quanto à resposta com avaliações de monitoramento. As respostas foram medidas separadamente para cada olho e confirmadas por avaliações subsequentes. Dos 16 pacientes, 12 foram avaliados pelo IRC como tendo hemangioblastomas de retina em 16 olhos, e 4 pacientes foram avaliados sem hemangioblastoma de retina pelo IRC. Todos os 12 pacientes melhoraram, e todos tiveram melhora por mais de 6 meses, com 10 pacientes continuando a apresentar melhora por mais de 12 meses e 1 continuou a melhorar por mais de 18 meses. O tempo mediano para resposta é 2,7 meses (faixa 2,5 – 8,3 meses).

Características Farmacológicas

Classe Terapêutica: Inibidor do fator indutor de hipóxia 2-alfa (HIF-2α).

Mecanismo de Ação

O belzutifano é um fator indutor de hipóxia 2-alfa (HIF-2α). A HIF-2α é um fator de transcrição que exerce papel na detecção do oxigênio pela regulação de genes que promovem a adaptação à hipóxia. Em níveis normais de oxigênio, a HIF-2α é alvo de degradação proteasomal-ubiquitina pela proteína VHL. A ausência de proteínas VHL funcionais resulta em estabilização e acumulação de HIF-2α. Após a estabilização, a HIF-2α transloca-se ao núcelo e interage com o fator indutor de hipóxia 1 beta (HIF-1β) para formar um complexo transcricional que regula a expressão de genes downstream, incluindo genes associados à proliferação celular, angiogênese e crescimento tumoral. (incluindo CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Belzutifano liga-se ao HIF-2α, e em condições de hipóxia ou comprometimento da função da proteina VHL, belzutifano bloqueia a interação com HIF-2α- HIF-1β, levando a redução da transcrição e expressão do gene-alvo de HIF-2α. In vivo, belzutifano demonstrou atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto de carcinoma de células renais.

Farmacodinâmica

Os efeitos farmacodinâmicos de belzutifano foram avaliados em participantes com CCR associado à doença VHL (Estudo-004) e em participantes com tumores sólidos avançados não associados à doença VHL (Estudo-001). Os níveis plasmáticos circulantes de eritropoietina (EPO) foram monitorados em pacientes como um marcador da farmacodinâmica da inibição de HIF-2α. O tratamento com belzutifano em pacientes resultou em reduções de EPO em todas doses. Foram observadas reduções em EPO como sendo dependentes da dose/exposição e apresentaram um efeito de platô na redução em exposições atingidas com doses acima de 120 mg uma vez ao dia. Em pacientes com CCR associado à doença VHL que recebem 120 mg de belzutifano uma vez ao dia, a supressão máxima de EPO ocorreu em 2 semanas de tratamento (redução percentual média desde o valor basal de aproximadamente 60%). Os níveis médios de EPO retornaram gradualmente aos valores basais após 12 semanas de tratamento.

A incidência de anemia grau 3 aumentou com exposições maiores ao belzutifano em pacientes com níveis de hemoglobina basal < 12 g/dL.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na dose recomendada (120 mg uma vez ao dia) para belzutifano, não houve efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc.

Farmacogenômica

Belzutifano é metabolizado primariamente pela UGT2B17 e CYP2C19. As atividades dessas enzimas variam entre indivíduos que possuem diferentes variantes genéticas, o que pode afetar as concentrações de belzutifano. Metabolizadores lentos são indivíduos considerados sem atividade enzimática. Aproximadamente 15% dos caucasianos, 11% dos latinos, 6% dos afrodescendentes, 38% dos sul-asiáticos e 70% dos asiáticos do leste são metabolizadores lentos de UGT2B17. Aproximadamente 2% dos caucasianos, 1% dos latinos, 5% dos afrodescendentes, 8% dos sul asiáticos e 13% dos asiáticos do leste são metabolizadores lentos de CYP2C19. Aproximadamente 0,3% dos caucasianos, 0,1% dos latinos, 0,3% dos afrodescendentes, 3% dos sul asiáticos e 9% dos asiáticos do leste são metabolizadores lentos de UGT2B17 e CYP2C19 duplamente. As frequências esperadas na população japonesa para metabolizadores lentos de UGT2B17, CYP2C19 e UGT2B17 e CYP2C19 duplos são de aproximadamente 77%, 19% e 15%, respectivamente. As frequências esperadas na população dos Estados Unidos para metabolizadores lentos de UGT2B17, CYP2C19, e duplamente de UGT2B17 e CYP2C19 são aproximadamente 16%, 3% e 0,5%, respectivamente, com base na proporção relatada da população dos EUA representada pelos principais grupos raciais/étnicos.

O impacto de metabolizadores lentos de CYP2C19 e UGT2B17 na exposição a belzutifano foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional. Com base na análise, os pacientes com CCR associado à doença VHL que são metabolizadores lentos de UGT2B17, CYP2C19, ou duplos de UGT2B17 e CYP2C19 deverão apresentar 1,5-, 1,6- ou 2,3- vezes as exposições (AUC0-24 em estado de equilíbrio), respectivamente, em comparação a um paciente de referência típico (metabolizador intermediário de UGT2B17, metabolizador não lento de CYP2C19) para a dose recomendada. Não se recomenda ajuste de dose com base nas análises resposta-exposição para a eficácia e segurança e perfil de risco-benefício.

Farmacocinética

As farmacocinéticas de belzutifano são semelhantes em participantes de pesquisa sadios e pacientes com tumores sólidos, incluindo CCR avançado. Com base em uma análise do modelo de farmacocinético populacional, a média geométrica em estado de equilíbrio para Cmax e AUC0-24h para 120 mg uma vez ao dia em pacientes com CCR associado à doença VHL é prevista como sendo de 1,3 μg/mL (42,2%) e 16,7 µg•hr/mL (52,3%), respectivamente. O estado de equilíbrio é atingido após aproximadamente 3 dias de administração uma vez ao dia, com belzutifano. A Cmax e AUC plasmáticas de belzutifano aumentaram de modo proporcional à dose após as doses até a dose recomendada.

Absorção

Após a administração oral de 120 mg de belzutifano, as concentrações plasmáticas máximas (Tmax mediano) de belzutifano ocorreram em 1 a 2 horas após a dose.

Efeito da Alimentação

Uma refeição hiperlipídica e hipercalórica postergou a concentração máxima de belzutifano em aproximadamente 2 horas, porém não causou efeito na exposição (AUC). Houve uma redução modesta da Cmax em 35% após o consumo de uma refeição hiperlipídica e hipercalórica, porém não foi clinicamente significativa. Portanto, belzutifano pode ser administrado independentemente da alimentação.

Distribuição

O volume de distribuição médio aparente em estado de equilíbrio de belzutifano após uma dose oral é de 130 L. A ligação de belzutifano à proteínas plasmáticas é de 45%. A proporção da concentração sangue-plasma de belzutifano é de 0,88.

Metabolismo

Belzutifano é primeiramente metabolizado pela UGT2B17 e CYP2C19 e em menor grau pela CYP3A4. Ambas UGT2B17 e CYP2C19 apresentam polimorfismos genéticos.

Eliminação

O clearance aparente médio de belzutifano é de 7,3 L/hr e a meia-vida de eliminação média é de 14 h.

Populações especiais

Insuficiência Renal

Não foi observado aumentos relevantes na exposição (AUC) em pacientes com comprometimento renal leve e moderado. A insuficiência renal (conforme avaliado por eGFR) não foi identificada como uma covariante na análise de farmacocinética da população. A farmacocinética de belzutifano não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave.

Comprometimento Hepático

Não foi observado aumentos relevantes na exposição (AUC) em pacientes com comprometimento hepático leve (utilizando o índice NDI) baseado na análise de farmacocinética da população. A farmacocinética de belzutifano não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Metabolizadores lentos duplos de UGT2B17 e CYP2C19

Pacientes que são metabolizadores lentos de UGT2B17 e CYP2C19 tiveram maior exposição (AUC) ao belzutifano.

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos com belzutifano em pacientes pediátricos.

Efeitos da idade, sexo, etnia, raça e peso corporal

Baseado na análise farmacocinética populacional, idade, sexo, etnia, raça e peso corporal não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de belzutifano. Possíveis diferenças na exposição entre as raças são possíveis devido a diferentes frequências das enzimas metabolizadoras.

Toxicologia animal

Toxicidade aguda

Não foram conduzidos estudos formais de toxicidade aguda. Contudo, a toxicidade após uma dose única foi avaliada a partir dos estudos de toxicidade dose oral-repetida em ratos (de 2 a 200 mg/kg/dia) e cães (de 1 a 30 mg/kg/dia). Não foram observadas toxicidades agudas nestes estudos.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade de dose-repetida oral foram conduzidos em ratos e cães por até 3 meses de duração. Foram observadas reduções reversíveis nos parâmetros da célula sanguíneas vermelhas em ratos e cães em exposições menores que a exposição humana na dose recomendada de 120 mg ao dia. Belzutifano causou atrofia/degeneração testicular irreversível e oligospermia em ratos em exposições menores que a exposição humana na dose recomendada de 120 mg ao dia. Não foi observada toxicidade testicular em cães até uma exposição semelhante à exposição humana na dose recomendada de 120 mg ao dia.

Carcinogênese

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com belzutifano.

Mutagênese

Belzutifano não foi genotóxico em ensaios de mutagênese bacteriana in vitro e ensaio micronúcleo, e em um ensaio in vivo de micronúcleo de ratos.

Reprodução

Não foram conduzidos estudos de fertilidade com belzutifano. No estudo de 3 meses de toxicidade dose repetida em ratos, foi observada atrofia/degeneração testicular irreversível em exposições menores que a exposição humana na dose recomendada de 120 mg ao dia. Não houve achados em órgãos reprodutores femininos nos estudos de toxicidade de 3 meses em ratos ou cães.

Desenvolvimento

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, a administração de belzutifano durante a organogênese causou letalidade embriofetal até 100%, redução do peso corporal fetal e anormalidades esqueléticas fetais em exposições semelhantes ou abaixo da exposição humana na dose recomendada de 120 mg ao dia. Com base na letalidade embriofetal observada em ratos tratados com belzutifano, não foi conduzido um estudo de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Mantenha Welireg^® e todos os medicamentos seguramente fora do alcance das crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Welireg^® 40 mg é um comprimido revestido, oval, azul, com a inscrição “177” de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia cuidadosamente esta informação antes de você começar a tomar seu medicamento, mesmo que você já esteja utilizando a medicação. Algumas das informações podem ter sido alteradas.

Lembre-se que seu médico prescreveu este medicamento somente para você. Nunca dê a mais ninguém.

MS 1.0171.0234

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 – São Paulo/SP
CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

Fabricado por: 
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Ballydine)
Clonmel, Irlanda

Embalado por:
Merck Sharp & Dohme B. V.
Haarlem, Holanda

SAC
0800-0122232
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Copyright ^© 2023 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EUA, e suas afiliadas.

Venda sob prescrição médica.