Bula do Xenpozyme

Xenpozyme é indicado como terapêutica de reposição enzimática para o tratamento de manifestações não relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) de deficiência de esfingomielinase ácida (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) em pacientes pediátricos e adultos com tipo A/B ou tipo B.

Xenpozyme contém uma enzima chamada alfaolipudase. A alfaolipudase é uma terapia de reposição enzimática, que pode substituir a enzima natural que possui atividade reduzida na deficiência de esfingomielinase ácida (ASMD).

Xenpozyme é usado para tratar manifestações de ASMD não relacionadas com o cérebro em adultos e crianças.

A atividade reduzida da esfingomielinase ácida resulta no acúmulo de uma substância gordurosa chamada esfingomielina (SM), que pode causar danos em vários órgãos. A alfaolipudase substitui a enzima natural, reduzindo o acúmulo de SM nos órgãos de pacientes com ASMD.

Não use Xenpozyme se você teve qualquer reação alérgica (hipersensibilidade) com risco de vida à alfaolipudase ou a qualquer outro componente do medicamento, a menos que as reações possam ser gerenciadas de forma específica para administração do medicamento.

Xenpozyme será administrado a você através de uma veia por infusão intravenosa (IV), sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência na administração de produtos biológicos.

A dose que você recebe é baseada no seu peso corporal e será administrada a cada duas semanas.

A infusão dura geralmente cerca de 3 horas e 40 minutos; mas pode ser mais curta ou mais longa com base na avaliação do seu médico, e pode ser mais curta durante o período em que a sua dose está sendo aumentada.

Pacientes adultos

A dose inicial recomendada de Xenpozyme é de 0,1 mg para cada kg de peso corporal. As doses subsequentes devem ser aumentadas de acordo com um esquema de escalonamento de dose até a dose recomendada de 3 mg para cada kg de peso corporal a cada duas semanas. Normalmente leva até 14 semanas para atingir a dose recomendada, mas pode ser mais longo com base na avaliação do seu médico.

Pacientes pediátricos

A dose inicial recomendada de Xenpozyme é de 0,03 mg para cada kg de peso corporal. As doses subsequentes devem ser aumentadas de acordo com um esquema de escalonamento de dose até a dose recomendada de 3 mg para cada kg de peso corporal a cada duas semanas. Normalmente leva até 16 semanas para atingir a dose recomendada, mas pode ser mais longo com base na avaliação do seu médico.

Infusão domiciliar

O seu médico pode considerar a infusão domiciliar de Xenpozyme se estiver em uma dose estável e tolerar bem as suas infusões. Esta decisão de mudar para a infusão em casa deve ser tomada após avaliação e recomendação do seu médico. Se você experimentar algum efeito colateral durante uma infusão de Xenpozyme, o profissional responsável pela sua infusão domiciliar pode parar a infusão e iniciar o tratamento apropriado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante fazer a sua infusão a cada 2 semanas. Uma infusão é considerada perdida se não for administrada dentro de 3 dias a partir da infusão programada. Dependendo do número de doses perdidas, poderá ter que reiniciar o esquema de escalonamento da dose.

Se você perdeu uma infusão ou não pôde comparecer a uma consulta marcada, entre em contato imediatamente com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você pode ter efeitos colaterais chamados reações associadas à infusão (RIs) que podem ser causados pela infusão (gotejamento) do medicamento. Eles podem ocorrer enquanto você está recebendo Xenpozyme ou dentro de 24 horas após a infusão.

Elas podem incluir reações alérgicas e sintomas como dor de cabeça, urticária, febre, náuseas, vômito, coceira na pele, vermelhidão da pele e erupção na pele.

Se você acha que está tendo uma RI, informe o seu médico imediatamente.

Se você tiver uma reação alérgica grave durante a infusão, o médico deve interromper a infusão e fornecer tratamento médico adequado. Seu médico deve considerar os riscos e benefícios de administrar novamente Xenpozyme.

Se você tiver uma RI leve ou moderada, seu médico pode interromper temporariamente a infusão, diminuir a taxa de infusão e/ou reduzir a dose.

O seu médico também pode prescrever (ou ter prescrito) outros medicamentos para prevenir ou controlar as reações alérgicas.

O seu médico pedirá análises de sangue para verificar o funcionamento do seu fígado (enzimas hepáticas) antes de começar o tratamento e, em seguida, em intervalos regulares durante o aumento da dose.

Gravidez e/ou amamentação

Fale com o seu médico antes de utilizar Xenpozyme se estiver grávida ou amamentando, se achar que pode estar grávida ou planeja ter um bebê.

Se você é uma mulher que pode engravidar, seu médico pode pedir que você faça um teste de gravidez antes de começar a tomar este medicamento.

Não existe experiência com a utilização de Xenpozyme em mulheres grávidas. Xenpozyme pode ser prejudicial para o feto quando tomado por uma mulher durante a gravidez. Xenpozyme só deve ser usado durante a gravidez se for claramente necessário. As mulheres que podem engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 14 dias após a última dose se Xenpozyme for descontinuado.

Não se sabe se Xenpozyme passa para o leite materno. Xenpozyme foi detectado no leite animal.

Informe o seu médico se estiver a amamentar ou se planeja fazê-lo. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deve parar de amamentar ou se deve parar de tomar Xenpozyme, considerando o benefício de amamentar o bebê e o benefício de Xenpozyme para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Xenpozyme pode ter uma pequena influência na capacidade de conduzir e operar máquinas, pois você pode vir a ter hipotensão.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

RIs foram observadas enquanto os pacientes estavam recebendo o medicamento ou dentro de 24 horas após a infusão. A maioria das RIs foram leves a moderadas.

Os efeitos colaterais mais graves podem incluir reações alérgicas súbitas e graves, urticária, erupção na pele, aumento das enzimas do fígado e batimento cardíaco irregular.

Se tiver uma reação à infusão, podem ser administrados medicamentos adicionais para tratar ou ajudar a prevenir reações futuras. Se a reação à infusão for grave, o seu médico pode interromper a infusão de Xenpozyme e começar o tratamento médico apropriado.

Reações adversas muito comuns

Adultos

• Dor de cabeça.
• Olhos avermelhados.
• Náusea.
• Vômito.
• Dor abdominal (barriga).
• Erupção elevada na pele com coceira (urticária).
• Coceira na pele.
• Dores musculares.
• Dores nas articulações.
• Febre – aumento da temperatura corporal.
• Fadiga.

Pediátricos

• Dor de cabeça.
• Náusea.
• Vômito.
• Erupção elevada na pele com coceira (urticária).
• Febre – aumento da temperatura corporal.
• Aumento do exame de sangue para inflamação.

Reações adversas comuns

Adultos

• Reações alérgicas graves.
• Desconforto dos olhos.
• Batimento cardíaco forte que pode ser rápido ou irregular.
• Vermelhidão da pele.
• Pressão baixa.
• Sensação de calor.
• Dificuldade para respirar.
• Sensação de aperto na garganta e inchaço.
• Chiado.
• Dor abdominal superior.
• Diarreia.
• Desconforto abdominal.
• Vômito.
• Dor de estômago.
• Dor no fígado.
• Inchaço rápido na pele em áreas como rosto, garganta, braços e pernas, que podem ser fatal se o inchaço da garganta bloquear as vias aéreas.
• Erupção cutânea (diferentes tipos de erupção, às vezes com coceira).
• Lesões cutâneas (como lesões sólidas elevadas ou planas vermelhas).
• Dor nas costas.
• Dor nos ossos.
• Arrepios.
• Fraqueza.
• Dor.
• Aumento do exame de sangue para inflamação.
• Exame de sangue anormal para inflamação.
• Exame de sangue de função hepática anormal.
• Temperatura corporal aumentada.

Pediátricos

• Reações alérgicas graves.
• Coceira nos olhos.
• Pressão baixa.
• Sensação de aperto na garganta e inchaço.
• Dor abdominal (barriga).
• Dor na parte superior da barriga.
• Vermelhidão da pele.
• Coceira na pele.
• Erupção recorrente no mesmo local.
• Erupção cutânea (diferentes tipos de erupção, às vezes com coceira).
• Lesões cutâneas (como lesões sólidas elevadas ou planas vermelhas).
• Dores musculares.
• Reações relacionadas ao local do cateter, incluindo dor, coceira ou inchaço.
• Fraqueza.
• Exame de sangue de função hepática anormal.
• Aumento da ferritina sérica (proteína que armazena ferro no corpo).
• Temperatura corporal aumentada.

Reações adversas incomuns

Adultos

• Coceira nos olhos.
• Sensação de aperto na garganta e inchaço.
• Irritação na garganta e nas cordas vocais.
• Erupção recorrente no mesmo local.
• Erupção cutânea (diferentes tipos de erupção, às vezes com coceira).
• Reações relacionadas ao local do cateter, incluindo dor, coceira ou inchaço.
• Aumento da ferritina sérica (proteína que armazena ferro no corpo).

Pediátricos

• Olhos vermelhos.
• Desconforto ocular.
• Batimento cardíaco forte que pode ser rápido.
• Sensação de calor.
• Aperto na garganta.
• Chiado.
• Irritação na garganta e nas cordas vocais.
• Sensação de aperto na garganta e inchaço.
• Dificuldade ao respirar.
• Diarreia.
• Desconforto abdominal.
• Dor de estômago.
• Inchaço rápido da pele em áreas como rosto, garganta, braços e pernas, que pode ser fatal se o inchaço da garganta bloquear as vias aéreas.
• Erupção cutânea (diferentes tipos de erupção, às vezes com coceira).
• Dor nos ossos.
• Dor nas articulações.
• Dor.
• Arrepios.
• Fadiga.
• Exame de sangue anormal para inflamação.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 20 mg

Frasco-ampola contendo 21,2 mg de alfaolipudase, com uma dose extraível de 20 mg após reconstituição.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Xenpozyme 20 mg contém:

21,2 mg de alfaolipudase, com uma dose extraível de 20 mg após reconstituição.

Excipientes: sacarose, levometionina, fosfato de sódio dibásico heptaidratado e fosfato de sódio monobásico monoidratado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver usando, tiver usado recentemente ou se vier a usar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Alfaolipudase foi avaliada em 3 estudos clínicos (estudo DFI12712/ASCEND em pacientes adultos, estudo DFI13803/ASCEND-Peds em pacientes pediátricos e estudo de extensão LTS13632 em pacientes adultos e pediátricos) envolvendo um total de 61 pacientes com ASMD.

Estudo clínico em pacientes adultos

O estudo ASCEND é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose repetida fase II/III em pacientes adultos com ASMD (diagnóstico clínico consistente com ASMD tipo B e A/B). Um total de 36 pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1 para receber Alfaolipudase ou placebo. O tratamento foi administrado em ambos os grupos como uma infusão intravenosa uma vez a cada 2 semanas. Os pacientes que receberam Alfaolipudase tiveram a dose escalonada de 0,1 mg/kg para uma dose alvo de 3 mg/kg.

O estudo foi dividido em 2 períodos consecutivos:

• Um período de análise primária (PAP) controlado por placebo randomizado e duplo-cego que durou até à semana 52, seguido de uma extensão do período de tratamento (ETP) por até 4 anos.

Os pacientes do braço placebo passaram a serem tratados com escalonamento de dose até 3 mg/kg de Alfaolipudase no ETP, enquanto os pacientes no braço original de Alfaolipudase continuaram o tratamento. A duração do estudo mais longo por paciente foi de até 5 anos e 3 meses.

Pacientes em condição clínica grave, incluindo malignidade, doença cardíaca significativa, uso de suporte ventilatório invasivo, hepatite B ou C ativa ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), pacientes com contagem de plaquetas 250 UI/L, razão internacional normalizada (INR)>1,5 foram excluídos.

Os pacientes incluídos no estudo tinham uma capacidade de difusão pulmonar para o monóxido de carbono (DLco) ≤70% do valor normal previsto, um volume do baço ≥6 múltiplos do normal (MN) medido por imagem de ressonância magnética (MRI) e pontuações ≥5 na pontuação relacionada à esplenomegalia (SRS). Em geral, as características demográficas e da doença no momento basal foram semelhantes entre Os pacientes incluídos no estudo tinham uma capacidade de difusão pulmonar para o monóxido de carbono (DLco) ≤70% do valor normal previsto, um volume do baço ≥6 múltiplos do normal (MN) medido por imagem de ressonância magnética (MRI) e pontuações ≥5 na pontuação relacionada à esplenomegalia (SRS). Em geral, as características demográficas e da doença no momento basal foram semelhantes entre

Este estudo incluiu 2 desfechos primários de eficácia separados:

• A alteração percentual em DLco (em % prevista de normal) e o volume do baço (MN), conforme medido por MRI, do momento basal para a semana 52.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram a alteração percentual no volume hepático (em MN) e a contagem de plaquetas do momento basal para a semana 52.

Melhorias na alteração percentual média em % prevista de DLco (p=0,0004) e volume do baço (p<0,0001), bem como no volume médio do fígado (p<0,0001) e contagem de plaquetas (p=0,0185) foram observados no grupo Alfaolipudase em comparação com o grupo placebo durante o período de análise primária de 52 semanas (ver Tabela 1, Figura 1 e Figura 2). Na semana 26 de tratamento, a primeira avaliação do desfecho pós-dose, observou-se uma melhoria significativa na alteração percentual média da % prevista de DLco, volume do baço, volume hepático e contagem de plaquetas.

Tabela 1: Valores médios (SD) para os desfechos de eficácia no momento basal e alteração percentual da média LS (SE) do momento basal para a semana 52

-	Placebo (n=18)	Alfaolipudase (n=18)	Diferença [IC 95%]	Valor de p*
Desfechos Primários
Média da % prevista de DLco no momento basal	48,45 (10,77)	49,44 (10,99)	NA	NA
Alteração percentual em % prevista de DLco do momento basal para a semana 52	2,96 (3.38)	21,97 (3,34)	19,01 (4,76) [9,32, 28,70]	0,0004
Desfechos Secundários
Média do volume do fígado (MN) no momento basal	1,62 (0,50)	1,44 (0,32)	NA	NA
Alteração percentual no volume do fígado do momento basal para a semana 52	-1,47 (2,54)	-28,06 (2,49)	-26,60 (3,59) [-33,91, -19,28]	<0,0001
Média da contagem de plaquetas (109 /L) no momento basal	115,58 (36,27)	107,18 (26,93)	NA	NA
Alteração percentual da contagem de plaquetas do momento basal para a semana 52	2,49 (4,19)	16,82 (3,96)	+14,33 (5,78) [2,56, 26,10]	0,0185

*Estatisticamente significativo após ajuste de multiplicidade.
SD = desvio padrão, LS = mínimos quadrados, SE = erro padrão, MN = múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

Figura 1: Gráfico da média LS (IC 95%) da alteração percentual em DLco (% prevista) do momento basal para a Semana 104 - população mITT (intenção de tratamento modificada)

As barras verticais representam o IC 95% para a média LS.

A média LS e IC 95% são baseados em um modelo misto para abordagem de medidas repetidas, usando dados até a Semana 104.

Os pacientes do grupo placebo/ Alfaolipudase receberam placebo até a semana 52 e mudaram para Alfaolipudase depois disso.

Figura 2: Gráfico da média LS (IC 95%) da alteração percentual no volume do baço (MN) do momento basal para a semana 104 - população mITT (intenção de tratamento modificada)

As barras verticais representam IC 95% para a média LS.

A média LS e IC 95% são baseados em um modelo misto para abordagem de medidas repetidas, usando dados até a Semana 104.

Os pacientes do grupo placebo/Alfaolipudase receberam placebo até a semana 52 e mudaram para Alfaolipudase depois disso.

Dezessete dos 18 pacientes que receberam previamente placebo e 18 dos 18 pacientes previamente tratados com Alfaolipudase durante 52 semanas (PAP) iniciaram ou continuaram o tratamento com Alfaolipudase, respectivamente, por até 4 anos. Na semana 104, os pacientes inicialmente randomizados para placebo receberam Alfaolipudase por 52 semanas e demonstraram as seguintes mudanças nos parâmetros clínicos a partir do momento basal (antes da primeira administração de Alfaolipudase): o aumento percentual médio (SE) do DLco previsto foi de 28,04% (6,16) (ver Figura 1); a redução percentual média (SE) no volume do baço (MN) foi de 35,93% (2,99) (ver Figura 2); a redução percentual média (SE) no volume hepático (MN) foi de 30,66 (2,45), o aumento percentual médio (SE) na contagem de plaquetas foi de 21,73 (6,43).

Os pacientes do grupo anterior Alfaolipudase demonstraram uma melhoria sustentada do momento basal para a semana 104 nos seguintes parâmetros: aumento percentual médio (SE) na % prevista DLco foi de 28,49 (6,16) (ver Figura 1); redução percentual média (SE) no volume do baço (MN) foi de 46,95 (2,65) (ver Figura 2); redução percentual média (SE) no volume do fígado (MN) foi de 33,42 (2,16); aumento percentual médio (SE) na contagem de plaquetas foi de 24,94 (6,91).

Estudo clínico em pacientes pediátricos

O estudo ASCEND-Peds (Estudo clínico fase 1/2) é um estudo multicêntrico, aberto, de dose repetida para avaliar a segurança e tolerabilidade do Alfaolipudase administrado durante 64 semanas em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade com ASMD (diagnóstico clínico consistente com ASMD tipo B e A/B). Além disso, os desfechos de eficácia exploratórios relacionados à visceromegalia, funções pulmonares e hepáticas, e crescimento linear foram avaliados na semana 52.

Pacientes com anormalidades neurológicas agudas ou rapidamente progressivas, em condição clínica grave, incluindo malignidade, doença cardíaca significativa, uso de suporte ventilatório invasivo, hepatite B ou C ativa, pacientes com contagem média de plaquetas 250 UI/L ou bilirrubina total >1,5 mg/dL, ou uma razão internacional normalizada (INR) >1,5 e pacientes que são homozigotos para as mutações do gene SMPD1 p.Arg498Leu, p.Leu304Pro ou p.Phe333SerfsTer52 ou qualquer combinação dessas 3 mutações foram excluídos.

Não há dados de eficácia e segurança da utilização de Alfaolipudase em pacientes pediátricos com ASMD tipo A.

Os pacientes foram distribuídos em todas as idades de 1,5 a 17,5 anos em geral, com ambos os sexos representados em cada coorte de idade e igualmente representados no grupo geral (total de 10 homens e 10 mulheres). Os pacientes foram diagnosticados por volta dos 2 anos de idade (mediana), com os sintomas aparecendo por volta de 1 ano de idade (mediana). No início da doença, 18 pacientes (90,0%) apresentavam hepatomegalia e/ou esplenomegalia e 7 pacientes (35,0%) apresentavam doença respiratória. Doze pacientes (60,0%) tiveram esplenomegalia grave (>15 MN) no momento basal, e 1 paciente (11,0%) teve um valor percentual de DLco previsto severamente reduzido (<40,0%) entre aqueles que puderam realizar o teste.

Um total de 20 pacientes (4 adolescentes de 12 a 18 anos, 9 crianças de 6 a 12 anos e 7 bebês/crianças < 6 anos) foram titulados com Alfaolipudase através de um esquema de escalonamento de dose de 0,03 mg/kg para uma dose alvo de 3 mg/kg (ver Tabela 6 para informação sobre escalonamento de dose). O tratamento foi administrado como uma infusão intravenosa uma vez a cada 2 semanas por até 64 semanas.

Os pacientes incluídos no estudo tinham um volume de baço ≥5 MN medido por ressonância magnética.

Os pacientes foram distribuídos por todos os grupos etários de 1,5 a 17,5 anos de idade, com ambos os sexos igualmente representados.

A avaliação exploratória de eficácia de Alfaolipudase indica que houve melhorias na alteração percentual média em % prevista dos volumes de DLco, baço e fígado, contagem de plaquetas e progressão linear do crescimento (medida pelas pontuações Z de Altura) na semana 52 em comparação com o momento basal (ver Tabela 2).

Tabela 2: Média LS da alteração percentual (SE) ou variação (SD) do momento basal para a semana 52

-	Valor do momento basal (n=20)	Semana 52 (n=20)
Média da % prevista de DLco (SD)b Alteração percentual em % prevista DLcob 95% IC Valor de pa	54,79 (14,23)	71,66 (14,80) 32,94 (8,27) 13,37; 52,50 0,0053
Volume médio do baço (MN) (SD)c Alteração percentual no volume do baço (em MN)c 95% IC Valor de pa	18,98 (8,77)	9,27 (3,89) -49,21 (1,99) -53,39; -45,04 <0,0001
Volume médio do fígado (MN) (SD)c Alteração percentual no volume do fígado (em MN)c 95% IC Valor de pa	2,65 (0,74)	1,53 (0,32) -40,56 (1,67) -44,07; -37,05 <0,0001
Média da contagem de plaquetas (109/L) (SD)c Alteração percentual da contagem de plaquetasc 95% IC Valor de pa	137,74 (62,32)	173,61 (60,46) 34,03 (7,63) 17,94; 50,13 0,0003
Altura média no escore Z (SD)c Alteração no escore Z de alturac 95% IC Valor de pa	-2,14 (0,84)	-1,64 (0,78) 0,56 (0,385) (0,377; 0,733) <0,0001

^aValor nominal de p.
^bDLco foi avaliado em 9 pacientes pediátricos com idade ≥ 5 anos, que foram capazes de realizar o teste.
^cAll age cohorts.

Os efeitos de Alfaolipudase nos volumes do baço e do fígado, e o escore Z de altura foram semelhantes em todas as coortes de idade pediátrica incluídas no estudo.

Embora diferentes desenhos de estudos tenham sido empregados, os resultados da eficácia em populações adultas e pediátricas foram consistentes.

Olipudase alfa foi geralmente bem tolerada em todas as faixas etárias. A maioria dos TEAEs foram leves ou moderados. Cinco pacientes tiveram um total de 12 TEAEs graves, incluindo 3 pacientes que tiveram 5 TEAEs graves potencialmente relacionados (2 eventos de aumento de ALT em 1 paciente; urticária difusa e erupção cutânea difusa em 1 paciente e reação anafilática em 1 paciente). Nenhum paciente descontinuou permanentemente o tratamento devido a TEAEs ou se retirou do estudo, e nenhum paciente morreu. Todos os pacientes foram escalados para a dose alvo de 3,0 mg/kg.

Entre os 11 pacientes (55,0%) que apresentaram RIs especificadas pelo protocolo (6 pacientes na coorte infantil e 5 pacientes na coorte infantil/infantil), 2 pacientes (na coorte infantil/infantil) apresentaram RIs graves.

Um total de 7 pacientes (35,0%) apresentou aumento transitório de transaminases durante a fase de escalonamento de dose e isso levou à repetição ou diminuição de uma dose. Além disso, 16 dos 16 pacientes com ALT basal elevada apresentaram ALT dentro da faixa normal e 16 dos 17 pacientes com AST basal elevada apresentaram AST dentro da faixa normal ao longo de 52 semanas de tratamento com Alfaolipudase.

Todos os casos de reduções de dose relacionadas ao medicamento ocorreram durante a fase de escalonamento de dose, exceto 1 caso em um paciente que teve uma reação de hipersensibilidade seguida por consecutivas doses perdidas não relacionadas.

Outras medidas laboratoriais, sinais vitais e ECGs não levantaram nenhuma preocupação de segurança.

Estudo de extensão em pacientes adultos e pediátricos

Os pacientes que participaram do estudo DFI13412 (estudo de dose ascendente aberto em pacientes adultos ASMD) ou estudos DFI13803/ASCEND-Peds continuaram o tratamento em um estudo de extensão aberto (LTS13632). Cinco pacientes adultos do estudo DFI13412 e 20 pacientes pediátricos do estudo DFI13803/ASCEND-Peds receberam Alfaolipudase a 3 mg/kg uma vez a cada 2 semanas por infusão intravenosa por até 7 anos e 5 anos em pacientes adultos e pediátricos, respectivamente.

Melhorias sustentadas na % prevista de DLco, volume do baço e fígado e contagem de plaquetas, em comparação ao momento basal, foram observadas em pacientes adultos e pediátricos durante o curso do estudo. Além disso, pacientes pediátricos (todas as coortes de idade) apresentaram uma melhora contínua no escore Z de Altura e uma melhora na idade óssea (por raio-X manual) no mês 48, indicando que a idade óssea estava se aproximando da idade cronológica.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A deficiência de esfingomielinase ácida (ASMD) é um distúrbio de armazenamento lisossomal raro e potencialmente fatal. Pacientes com ASMD têm prejuízo variável no metabolismo da esfingomielina devido a variantes patogênicas no SMPD1, o gene que codifica a esfingomielinase ácida (ASM) que resulta na expressão de ASM defeituosa com atividade reduzida. Como a ASM catalisa a hidrólise da esfingomielina em ceramida e fosfocolina, a redução da atividade da ASM resulta no acúmulo progressivo de esfingomielina lisossomal principalmente dentro das células da linhagem de monócitos/macrófagos que residem em tecidos reticuloendoteliais, ou seja, no baço, fígado, pulmão, medula óssea, e linfonodos. Com a doença grave, os neurônios também podem ser afetados. O espectro fenotípico varia desde a forma neurovisceral infantil grave (ASMD tipo A) para a forma visceral crônica (ASMD tipo B), com uma apresentação fenotípica neurovisceral intermediária ou crônica também sendo descrita (ASMD tipo A/B).

A Alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês, desenvolvida como uma terapia de reposição enzimática para o tratamento de manifestações não relacionadas ao SNC. Não se espera que Alfaolipudase atravesse a barreira hematoencefálica ou que apresente atividade em relação às manifestações da doença no SNC.

Propriedades farmacodinâmicas

A ceramida é um catabólito direto do metabolismo da esfingomielina mediado pela Alfaolipudase e a lisoesfingomielina é a forma desacetilada da esfingomielina (SM); ambos os parâmetros são usados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos do Alfaolipudase.

Após a administração repetida de Alfaolipudase em pacientes adultos e pediátricos, os níveis plasmáticos de ceramida mostraram um aumento transitório após cada dose (pós-infusão), com uma diminuição gradual nos níveis plasmáticos durante o período de tratamento. No estudo DFI12712/ASCEND, a alteração percentual da média dos mínimos quadrados (LS) desde o início até a semana 52 (erro padrão, SE) no nível de ceramida plasmática pré-infusão foi de -36,4% (5,3) no grupo em tratamento com Alfaolipudase em comparação com -0,2% (5,6) no grupo placebo. Em pacientes pediátricos, a média LS do nível de ceramida plasmática pré-infusão foi reduzido em 57% (SE: 5,1) em comparação com o momento basal após 52 semanas de tratamento.

A liso-esfingomielina é substancialmente elevada no plasma de pacientes adultos e pediátricos com ASMD.

Após a administração repetida de Alfaolipudase, os níveis de liso-esfingomielina plasmática diminuíram significativamente, refletindo a redução do conteúdo de esfingomielina no tecido. No estudo DFI12712/ASCEND, a alteração percentual média LS do momento basal para a Semana 52 (SE) do nível da liso-esfingomielina plasmática pré-infusão foi de -77,7% (3,9) no grupo em tratamento com Alfaolipudase em comparação com -5% (4,2) no grupo placebo. Em pacientes pediátricos, a média LS do nível de liso-esfingomielina plasmática pré-infusão foi reduzido em 87,2% (SE: 1,3) em comparação com o momento basal após 52 semanas de tratamento.

Em pacientes adultos, o conteúdo de esfingomielina do fígado, conforme avaliado pela histopatologia, diminuiu 92% (SE: 8,1) do momento basal para a semana 52 no grupo em tratamento com Alfaolipudase (comparado com +10,3% (SE: 7,8) no grupo placebo).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de Alfaolipudase foi avaliada em 49 pacientes adultos com ASMD de todos os estudos clínicos, recebendo uma ou várias administrações.

A Alfaolipudase exibiu farmacocinética linear na faixa de doses de 0,03 a 3 mg/kg. Seguindo um esquema de escalonamento de dose de 0,1 mg/kg para a dose de manutenção de 3 mg/kg administrada uma vez a cada 2 semanas, houve um acúmulo mínimo nos níveis plasmáticos de Alfaolipudase. Na dose de 3 mg/kg administrada uma vez a cada 2 semanas, a média (coeficiente de variação percentual, CV%) de concentração máxima (Cmax) e área sob a curva de tempo-concentração ao longo de um intervalo de dosagem (AUC0-τ) no estado estacionário foram de 30,2 μg/mL (17%) e 607 μg.h/mL (20%), respectivamente.

Absorção

Não há absorção uma vez que Alfaolipudase é administrado por via intravenosa.

Distribuição

A média estimada (CV%) do volume de distribuição de Alfaolipudase é de 13,1 L (18%).

Metabolismo

A Alfaolipudase é uma enzima recombinante humana e espera-se que seja eliminada através da degradação proteolítica em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Eliminação

A média (CV%) de depuração de Alfaolipudase é de 0,331 L/h (22%). A meia-vida terminal média (t1/2) variou de 31,9 a 37,6 horas.

Populações especiais

Gênero

Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Alfaolipudase com base no sexo.

Raça

Existe informação limitada da farmacocinética de Alfaolipudase em grupos étnicos não caucasianos.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

Existe informação limitada sobre farmacocinética de Alfaolipudase em pacientes idosos (apenas 2 pacientes entre 65 e 75 anos de idade incluídos em estudos clínicos com Alfaolipudase).

Pacientes pediátricos

A PK de Alfaolipudase foi avaliada em 20 pacientes pediátricos, incluindo 4 pacientes adolescentes, 9 pacientes crianças e 7 pacientes crianças/recém-nascidos (Tabela 3). As exposições de Alfaolipudase foram menores em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos. Estas diferenças não foram consideradas como clinicamente relevantes.

Tabela 3 - Média (CV%) dos parâmetros PK de Alfaolipudase seguidos da administração de 3 mg/kg a cada 2 semanas em adolescentes, crianças e crianças/recém-nascidos com ASMD

Grupo de idade	Idade (ano)	Cmax (µg/mL)	AUC0-τ (µg.h/mL)
Adolescente (n=4)	12, < 18	27,5 (8)	529 (7)
Criança (n=9)	6, < 12	24 (10)	450 (15)
Criança/Recém-nascido (n=7)	< 6	22,8 (8)	403 (11)

As estatísticas descritivas representam as estimativas post hoc da exposição em estado estacionário usando a análise farmacocinética da população.
AUC0-τ: área sob a concentração plasmática versus curva de tempo ao longo de um intervalo de dosagem; Cmax: concentração plasmática máxima; n: número total de pacientes.

Deficiência Hepática

A Alfaolipudase é uma proteína recombinante e espera-se que seja eliminada por degradação proteolítica. Portanto, não se espera que o comprometimento da função hepática afete a farmacocinética de Alfaolipudase.

Deficiência Renal

Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Alfaolipudase em pacientes com comprometimento renal leve. O impacto da insuficiência renal moderada a grave na farmacocinética de Alfaolipudase não é conhecido. Não se espera que Alfaolipudase seja eliminada por excreção renal. Portanto, não se espera que a insuficiência renal afete a farmacocinética de Alfaolipudase.

Conservar Xenpozyme sob refrigeração, em temperatura entre 2ºC e 8ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída e diluídas de Xenpozyme devem ser administradas imediatamente. Se o uso imediato não for possível, a solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas à temperatura entre 2ºC e 8ºC. Após diluição, a solução pode ser armazenada por até 24 horas à temperatura entre 2ºC e 8ºC.

Características do medicamento

Xenpozyme é um pó liofilizado estéril branco a quase branco. Após reconstituição a solução é clara e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0493

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano – SP
CNPJ - 10.588.595/0010-92

Fabricado por:
Genzyme Ireland Limited.
Waterford, Irlanda

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Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.