Bula do Xofigo

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é utilizado para tratar adultos com câncer de próstata avançado resistente à castração. Este é um câncer da próstata (uma glândula do sistema reprodutor masculino) que não responde ao tratamento que reduz os hormônios masculinos. Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é utilizado apenas quando a doença se estendeu aos ossos e está causando sintomas (por exemplo, dor), mas não é conhecido se a doença se estendeu até os órgãos internos.

Xofigo^® (cloreto de rádio(223 Ra)) contém o isótopo radioativo rádio-223 que imita o cálcio encontrado nos ossos. Quando injetado no paciente, o rádio-223 vai até onde o câncer se espalhou nos ossos e emite radiação de curto alcance (partículas alfa), que destrói as células tumorais circundantes.

Não existem condições conhecidas em que Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) não deve ser administrado.

Há leis restritas quanto ao uso, manuseio e descarte de produtos como Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)). O medicamento será administrado somente em áreas controladas e especiais. Este produto somente será manuseado e aplicado por uma equipe que é treinada e qualificada para utilizá-lo com segurança.

Quantidade e por quanto tempo Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é aplicado

A dose que você receberá dependerá do seu peso. O médico que supervisiona o procedimento irá calcular a quantidade de Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) a ser utilizado em seu caso.

A quantidade recomendada para ser administrada é de 55 kBq (0,00149 mCi) (unidades para expressar a radioatividade) de Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) por quilograma de seu peso corpóreo.

Nenhum ajuste de dose é necessário caso você possua 65 anos ou mais, ou caso você possua insuficiência nos rins ou fígado.

Como Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é administrado e realização do procedimento

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) será injetado lentamente através de uma agulha em uma de suas veias (via intravenosa). O profissional da saúde irá lavar a via ou cânula de acesso venoso antes e após a injeção com solução salina.

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é uma solução pronta para o uso e não deve ser diluído ou misturado com qualquer outra solução.

Duração do procedimento

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é administrado uma vez a cada 4 semanas, totalizando 6 injeções.

Não há dados disponíveis sobre a segurança e eficácia do tratamento com mais de 6 ciclos (totalizando 6 injeções) de Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).

Após receber Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra))

Devem ser tomados cuidados quando manusear materiais, como roupas de cama, que tenham entrado em contato com fluidos do corpo (como respingos de urina, fezes, vômito, etc). Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é excretado principalmente através das fezes. O médico informará caso seja necessário que você tenha cuidados especiais após receber este medicamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico antes de utilizar Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)):

• Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) pode levar a uma diminuição do número das suas células sanguíneas e plaquetas (elementos do sangue que atuam na coagulação). Antes de iniciar o tratamento e antes de cada tratamento subsequente, o seu médico realizará testes sanguíneos. Dependendo dos resultados destes testes, o seu médico decidirá se o tratamento pode ser iniciado ou continuado ou se será necessário adiar ou interromper o tratamento.
• Se você apresentar supressão da medula óssea (produção de células sanguíneas diminuída, na medula óssea), isto é, se você recebeu quimioterapia anterior (outros medicamentos utilizados para destruir as células cancerosas) e/ou terapia de radiação, você pode ter maior risco e o seu médico deverá usar cautela para indicar Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).
• Se o tumor se espalhou amplamente pelo osso, você poderá estar mais propenso a apresentar diminuições nas suas células sanguíneas e plaquetas, portanto o seu médico deverá usar cautela para indicar Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).
• Os dados limitados disponíveis não sugerem quaisquer diferenças relevantes na produção de células sanguíneas em pacientes que receberam quimioterapia após o tratamento com Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)), em comparação aos pacientes que não receberam Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).
• Se você apresentar compressão da coluna vertebral que não foi tratada, ou se for considerado que você está desenvolvendo compressão da coluna vertebral (que pode ser causada por um tumor ou outra lesão), o seu médico realizará o tratamento desta doença com os cuidados padrões antes do início ou da continuação do tratamento com Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).
• Se você tiver uma fratura, o seu médico estabilizará primeiro o osso fraturado antes de iniciar ou continuar o tratamento com Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).

Não há dados sobre o uso de Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) em pacientes com a doença de Crohn (uma doença inflamatória crônica dos intestinos) e com colite ulcerativa (inflamação crônica do cólon). Uma vez que Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é excretado pelas fezes, isto pode piorar a inflamação aguda de seu intestino. Portanto, se você apresenta estas condições seu médico irá avaliar cuidadosamente se você poderá ser tratado com Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).

Se você utiliza ou já utilizou bisfosfonatos, ou recebeu quimioterapia anterior ao tratamento com Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)), informe seu médico. Não deve ser excluído o risco de osteonecrose da mandíbula (morte de tecidos no osso da mandíbula, que é observada principalmente em pacientes que foram tratados com bisfosfonatos).

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Gravidez e amamentação

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) não é destinado ao uso em mulheres e não deve ser administrado em mulheres que estão, ou possam estar, grávidas ou que estejam amamentando.

Fertilidade

Há um risco potencial que a radiação de Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) possa afetar a sua fertilidade. Pergunte ao seu médico como isto poderá afetar você, especialmente se você está planejando ter filhos no futuro.

Você poderá solicitar informações sobre a conservação de esperma antes do início do tratamento.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Não há evidência e é considerado pouco provável que Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) possa alterar sua habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) contém sódio

Dependendo do volume administrado, este medicamento pode conter até 54 mg de sódio por dose. Isto deve ser considerado em pacientes com dietas controladas de sódio.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem os sintomas.

Os efeitos colaterais mais graves em pacientes que receberam Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) foram:

• Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas do sangue);
• Neutropenia (diminuição no número de um tipo específico de células brancas do sangue (neutrófilos), que pode levar a um risco aumentado de infecção).

O seu médico irá realizar testes sanguíneos antes do início do tratamento e antes de cada ciclo do tratamento para verificar seu número de células sanguíneas e plaquetas.

Contate o seu médico imediatamente caso você perceba os seguintes sintomas, uma vez que eles podem ser sinais de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas do sangue) ou neutropenia (diminuição no número de um tipo específico de células brancas do sangue):

• Qualquer hematoma diferente;
• Sangramento maior que o normal após ferimentos;
• Febre;
• Caso exista a impressão de que você esteja com muitas infecções.

Os efeitos colaterais mais frequentemente observados em pacientes recebendo Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) (> 1 /10) são:

• Diarreia, náusea (se sentir mal), vômitos e trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas do sangue).

Os efeitos colaterais possíveis estão listados abaixo por suas probabilidades.

Reação comum (> 1/100 a < 1/10)

• Leucopenia (diminuição no número de células brancas do sangue);
• Neutropenia (diminuição no número de um tipo específico de células brancas do sangue (neutrófilos), que pode levar a um aumento do risco de infecção);
• Pancitopenia (diminuição no número de células brancas e vermelhas e plaquetas do sangue);
• Teações no local de injeção (por exemplo, eritema (vermelhidão da pele), dor e inchaço).

Reação incomum (> 1/1000 a < 1/100)

• Linfopenia (diminuição no número de um tipo específico de células brancas do sangue (linfócitos)).

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) aumenta a sua exposição à radiação acumulada total ao longo do tempo. A exposição à radiação acumulada ao longo do tempo pode aumentar o risco do desenvolvimento de câncer (em especial câncer dos ossos e leucemia) e anormalidades hereditárias.

Nenhum caso de câncer causado por Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) foi relatado em estudos clínicos com acompanhamento por até três anos. Caso você tenha algum efeito colateral, converse com seu médico. Isto inclui qualquer efeito colateral possível não listado nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 1100 kBq /mL

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) apresenta-se em forma de solução injetável em frascos-ampola.

Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 6 mL de solução injetável de cloreto de rádio (223 Ra) 1100 kBq/mL + blindagem de chumbo.

Cada mL da solução contém 1100 kBq (Bq = Becquerel) (0,0297 mCi (Ci = Curie)) de cloreto de rádio (223 Ra) (unidades para expressar a radioatividade), correspondente a 0,58 ng de rádio-223 na data de referência. O rádio está presente na solução como um íon livre.

Xofigo^® (cloreto de rádio(223 Ra)) é um radiofármaco classificado como isótopo radioativo antineoplásico.

O rádio-223 é um emissor de partículas alfa com meia-vida de 11,4 dias. A atividade específica de rádio-223 é 1,9 MBq/ng (0,0514 mCi/ng).

Via intravenosa (IV).

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

6 mL de solução (6,6 MBq (0,178 mCi) de cloreto de rádio (223 Ra) na data de referência).

Excipientes: ácido clorídrico, cloreto de sódio, citrato de sódio, água para injetáveis.

Cada mL da solução contém 0,194 mmol (equivalente a 4,5 mg) de sódio.

Uma superdose é improvável.

Contudo, no caso de uma superdose acidental, o seu médico irá iniciar tratamento de suporte apropriado e irá examinar se houve alterações no número de células sanguíneas e se ocorrem sintomas gastrintestinais (por exemplo, diarreia, náusea (se sentir mal), vômitos).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação com outros medicamentos. Se você estiver utilizando cálcio, fosfato e/ou Vitamina D, o seu médico irá avaliar cuidadosamente se você precisa interromper temporariamente o uso destas substâncias, antes de iniciar o tratamento com Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)).

Não existem dados do uso concomitante de Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) com a quimioterapia (outros medicamentos para matar suas células cancerosas). Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) e a quimioterapia, utilizados conjuntamente, podem potencializar a diminuição do número de suas células sanguíneas e plaquetas. Informe ao seu médico caso você esteja utilizando, utilizou ou venha a utilizar qualquer outro medicamento, incluindo os que não precisam de receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Vários radiofármacos terapêuticos.

Código ATC: V10XX03.

Mecanismo de ação

Rádio (223 Ra) é um fármaco emissor de partículas alfa para fins terapêuticos.

O seu grupo funcional ativo rádio-223 (sob a forma de dicloreto de rádio-223) mimetiza o cálcio e liga-se seletivamente ao osso, especificamente às áreas de metástases ósseas, formando complexos com o mineral ósseo hidroxiapatite. A elevada transferência linear de energia dos emissores alfa (80 keV/micrómetro) produz uma frequência elevada de quebras na dupla cadeia do ADN em células tumorais adjacentes, resultando num efeito citotóxico potente.

Efeitos adicionais no microambiente tumoral, incluindo osteoblastos e osteoclastos, também contribuem para a eficácia in vivo.

O alcance das partículas alfa emitidas pelo rádio-223 é inferior a 100 micrómetros (menos de 10 diâmetros celulares) o que minimiza a lesão do tecido normal circundante.

Efeitos farmacodinâmicos

Em comparação com o placebo, observou-se uma diferença significativa a favor de Rádio (223 Ra) em relação aos cinco biomarcadores séricos da remodelação óssea estudados num estudo aleatorizado de fase II (marcadores da formação óssea: fosfatase alcalina [ALP] óssea, ALP total e propéptido N-terminal do procolagénio I [PINP], marcadores da reabsorção óssea: telopéptido C-terminal da ligação cruzada do colagénio tipo I [SCTX-I] e telopéptido-C da ligação cruzada do colagénio tipo I [ICTP]).

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia clínicas de Rádio (223 Ra) foram avaliadas num estudo multicêntrico de fase III, de dose múltipla, aleatorizado, em dupla ocultação (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração, com metástases ósseas sintomáticas. Foram excluídos os doentes com metástases viscerais e linfadenopatia maligna com dimensões superiores a 3 cm.

O marcador primário de avaliação de eficácia foi a sobrevivência global. Os marcadores secundários de avaliação incluíram o tempo até complicações ósseas sintomáticas (SSE), ALP, e progressão do PSA.

Na data limite da análise interina pré-planeada (análise confirmatória), um total de 809 doentes foram aleatorizados numa relação de 2:1 para tratamento com Rádio (223 Ra) na dose de 55 kBq/kg por via intravenosa em intervalos de 4 semanas durante 6 ciclos (N=541) adicionalmente ao melhor tratamento padrão, ou com o placebo correspondente adicionalmente ao melhor tratamento padrão (N=268). O melhor tratamento padrão incluiu, por exemplo, radioterapia por feixes externos localizados, bifosfonatos, corticosteroides, antiandrogénios, estrogénios, estramustina ou cetoconazol.

Uma análise descritiva atualizada da segurança e da sobrevivência global foi realizada em 921 doentes aleatorizados antes da implementação do cruzamento (ou seja, o tratamento com Rádio (223 Ra) foi oferecido aos doentes no grupo do placebo).

As características demográficas e basais da patologia (população da análise interina) foram semelhantes entre os grupos de Rádio (223 Ra) e placebo e são apresentadas a seguir para Rádio (223 Ra):

• A idade média dos doentes era de 70 anos (intervalo de 49 a 90 anos).
• 87% dos doentes incluídos tinham um performance status score segundo o ECOG de 0-1.
• 41% recebeu bifosfonatos.
• 42% dos doentes não tinham sido anteriormente tratados com docetaxel porque foram considerados inelegíveis ou recusaram-se a receber docetaxel.
• 46% dos doentes não tinham dor ou tinham dor na escala 1 da OMS (assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos) e 54% tinham dor na escala 2-3 da OMS.
• 16% tinham <6 metástases ósseas, 44% dos doentes tinham entre 6 e 20 metástases ósseas, 40% dos doentes tinham mais de 20 metástases ósseas ou um superscan.

Durante o período de tratamento, 83% dos doentes receberam agonistas da hormona de libertação da hormona luteinizante (LHRH) e 26% dos doentes receberam concomitantemente antiandrogénios.

Os resultados de ambas as análises, interina e atualizada, revelaram que a sobrevivência global foi significativamente mais longa em doentes tratados com Rádio (223 Ra) adicionalmente ao melhor tratamento padrão em comparação com os doentes tratados com placebo adicionalmente ao melhor tratamento padrão (ver Quadro 2 e Figura 2).

Foi observada uma taxa superior de mortes não relacionadas com carcinoma da próstata no grupo placebo (26/541, 4,8% no braço com Rádio (223 Ra) comparativamente a 23/268, 8,6% no braço com placebo).

Quadro 2: Resultados da sobrevivência com base no estudo de fase III ALSYMPCA

Análise interina	Cloreto de Rádio (223 Ra)	Placebo
Número (%) de mortes	N = 541	N = 268
Mediana da sobrevivência global (meses) (IC 95%)	191 (35,3%)	123 (45,9%)
Risco relativob (IC 95%)	14,0 (12,1 - 15,8)	11,2 (9,0 - 13,2)
Valor-pa (bilateral)	0,695 (0,552 - 0,875)  (bilateral) 0,00185
Análise atualizada
Número (%) de mortes	N = 614	N = 307
Mediana da sobrevivência global (meses) (IC 95%)	333 (54,2%) 14,9 (13,9 - 16,1)	195 (63,5%)
Risco relativob (IC 95%)	0,695 (0,581 - 0,832)	11,3 (10,4 - 12,8)

IC = intervalo de confiança.
^a O estudo de Fase 3 ALSYMPCA foi interrompido no que respeita à eficácia depois da análise interina. Como a análise atualizada é apresentada apenas para fins descritivos, não é indicado um valor-p.
^b Risco relativo (Rádio (223 Ra) em relação ao placebo) < 1 favorece o Rádio (223 Ra).

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier relativas à sobrevivência global (análise atualizada)

Os resultados da análise interina e da análise atualizada também indicaram uma melhoria significativa em todos os principais marcadores secundários de avaliação no braço de tratamento com Rádio (223 Ra) em comparação com o braço do placebo (ver Quadro 3). Os dados do tempo até ao acontecimento na progressão da ALP foram apoiados pela vantagem estatisticamente significativa no que respeita à normalização da ALP e às respostas da ALP na semana 12.

Quadro 3: Marcadores secundários de avaliação da eficácia do estudo de fase III ALSYMPCA (análise interina)

ALP = fosfatase alcalina; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; PSA = antigénio específico da próstata; SSE = complicação óssea sintomática.
^a Definido como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: radioterapia por feixes externos para aliviar a dor, ou fratura patológica, ou compressão da medula espinal ou intervenção cirúrgica ortopédica relacionada com o tumor.
^b não estimável devido a acontecimentos insuficientes após a mediana.
^c Definido como aumento ≥ 25% em comparação com o valor basal/valor mínimo.
^d Definido como um aumento ≥ 25% e um aumento do valor absoluto ≥ 2 ng/ml em comparação com o valor basal/valor mínimo.

Análise da sobrevivência de subgrupos

A análise da sobrevivência de subgrupos demonstrou um benefício consistente a nível da sobrevivência com o tratamento de Rádio (223 Ra), independente da fosfatase alcalina (ALP) total, utilização de bifosfonatos no início e utilização anterior de docetaxel.

Qualidade de vida

A Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde (HRQOL) foi avaliada no estudo de fase III ALSYMPCA utilizando questionários específicos: o EQ-5D (instrumento genérico) e o FACT-P (instrumento específico do carcinoma da próstata).

Ambos os grupos apresentaram perda de qualidade de vida. Relativamente ao placebo, o declínio na qualidade de vida foi mais lento para o Rádio (223 Ra) durante o período de tratamento, de acordo com as medições da classificação do índice de utilidades EQ-5D (-0,040 versus – 0,109; p=0,001), classificação do EQ-5D utilizando as classificações do estado de saúde pela escala Analógica Visual (VAS), comunicadas pelos doentes (-2,661 versus -5,860; p=0,018) e a classificação total de FACT P (-3,880 versus -7,651; p=0,006) mas não atingiu as diferenças minimamente importantes publicadas.

Existe evidência limitada de que o atraso na perda da HRQOL se prolongue para além do período de tratamento.

Alívio da dor

Os resultados do estudo de fase III ALSYPMCA relativamente ao tempo até à radioterapia por feixes externos (EBRT) para alívio da dor e a menos doentes comunicando dor óssea como acontecimento adverso no grupo de Rádio (223 Ra), indicam um efeito positivo sobre o alívio da dor.

Tratamento subsequente com substâncias citotóxicas

No decorrer do estudo ALSYMPCA com uma aleatorização de 2:1, 93 (17%) doentes no grupo de Rádio (223 Ra) e 54 (16,8%) doentes no grupo do placebo receberam quimioterapia citotóxica em diferentes alturas após o último tratamento. Não se observaram diferenças aparentes nos valores laboratoriais hematológicos entre os dois grupos.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Rádio (223 Ra) em todos os subgrupos da população pediátrica no carcinoma da próstata (excluindo rabdomiossarcoma) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Introdução geral

Os dados farmacocinéticos, de biodistribuição e de dosimetria foram obtidos a partir de 3 estudos de fase I.

Os dados farmacocinéticos foram obtidos em 25 doentes com atividades que variaram entre 51 e 276 kBq/kg.

Os dados farmacocinéticos, de biodistribuição e de dosimetria foram obtidos em 6 doentes com uma atividade de 110 kBq/kg administrada duas vezes, com um intervalo de 6 semanas, e em 10 doentes com uma atividade de 55, 110 ou 221 kBq/kg.

Absorção

Rádio (223 Ra) é administrado por injeção intravenosa, sendo portanto 100% biodisponível.

Distribuição e captação por órgãos

Após injeção intravenosa, o rádio-223 é eliminado rapidamente do sangue e é incorporado principalmente no osso e nas metástases ósseas, ou é excretado através do intestino.

Quinze minutos após a injeção, cerca de 20% da atividade injetada permaneceu no sangue. Ao fim de 4 horas, cerca de 4% da atividade injetada permaneceu no sangue, diminuindo para menos de 1% 24 horas após a injeção. O volume de distribuição foi mais elevado do que o volume sanguíneo indicando distribuição em compartimentos periféricos.

10 minutos após a injeção, a atividade foi observada no osso e no intestino. O nível de atividade no osso situou-se no intervalo de 44% a 77%, 4 horas após a injeção.

Não se observou captação significativa noutros órgãos, como o coração, fígado, rins, bexiga e baço, 4 horas após a injeção.

Biotransformação

O rádio-223 é um isótopo que decai e não é metabolizado.

Eliminação

A excreção fecal é a principal via de eliminação do organismo. Cerca de 5% é excretado na urina e não se observou qualquer evidência de excreção hepatobiliar.

As determinações de corpo inteiro 7 dias após a injeção (após correção para o decaimento) indicam que uma mediana de 76% da atividade administrada foi excretada do corpo. A taxa de eliminação do dicloreto de rádio-223 do trato gastrointestinal é influenciada pela elevada variabilidade nas velocidades do trânsito intestinal em toda a população, com o intervalo normal de evacuação intestinal de uma vez por dia a uma vez por semana.

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do dicloreto de rádio-223 foi linear no intervalo de atividade investigado (51 a 276 kBq/kg).

Doentes pediátricos

A segurança e eficácia de Rádio (223 Ra) não foram estudadas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade sistémica

Em estudos de toxicidade de dose única e repetida realizados em ratos, as observações principais consistiram em redução do aumento de peso, alterações hematológicas, diminuição da fosfatase alcalina sérica e observações microscópicas na medula óssea (depleção de células hematopoiéticas, fibrose), no baço (hematopoiese extramedular secundária) e no osso (depleção de osteócitos, osteoblastos, osteoclastos, lesões fibro-ósseas, interrupção/desorganização da linha epifisária/de crescimento).

Estas observações foram relacionadas com o comprometimento da hematopoiese induzida pela radiação e com uma diminuição da osteogénese e iniciaram-se com a atividade mais baixa de 22 kBq por kg de peso corporal (0,4 vezes a dose clínica recomendada).

Em cães, as alterações hematológicas foram observadas a partir da atividade mais baixa de 55 kBq/kg, a dose clinicamente recomendada. Em cães foi observada mielotoxicidade limitante da dose após administração única de 497 kBq de dicloreto de rádio-223 por kg de peso corporal (9 vezes a atividade clinicamente recomendada).

Após administração repetida da atividade clinicamente recomendada de 55 kBq por kg de peso corporal, uma vez a cada 4 semanas, durante 6 meses, dois cães desenvolveram fraturas pélvicas não deslocadas. Devido à presença de osteólise de osso trabecular noutras localizações ósseas dos animais tratados, em graus variados, não se pode excluir uma fratura espontânea no contexto de osteólise. Desconhece-se a relevância clínica destes resultados.

Em cães observou-se descolamento da retina após uma injeção única de atividades de 166 e 497 kBq por kg de peso corporal (3 e 9 vezes a dose clinicamente recomendada), mas não após administração repetida da atividade clinicamente recomendada de 55 kBq por kg de peso corporal, uma vez em intervalos de 4 semanas durante 6 meses. O mecanismo exato de indução do descolamento da retina é desconhecido, mas os dados na literatura sugerem que o rádio é captado especificamente no tapetum lucidum do olho canino. Como o Homem não tem tapetum lucidum, a relevância destas observações para o Homem é incerta. Não foi notificado nenhum caso de descolamento da retina nos ensaios clínicos.

Não se observaram alterações histológicas em órgãos envolvidos na excreção de dicloreto de rádio-223.

Observaram-se osteossarcomas, um efeito conhecido de radionuclídeos específicos do osso, em ratos com doses clinicamente relevantes, 7 – 12 meses após o início do tratamento. Não se observaram osteossarcomas em estudos em cães. Não foi notificado nenhum caso de osteossarcoma em estudos clínicos com Rádio (223 Ra).

O risco de doentes com exposição ao rádio-223 desenvolverem osteossarcomas é presentemente desconhecido.

A presença de outras alterações neoplásicas, diferentes de osteossarcomas, também foi notificada nos estudos de toxicidade mais prolongados (12 a 15 meses) em ratos (ver secção 4.8).

Embriotoxicidade / Toxicidade reprodutiva

Não foram realizados estudos específicos sobre toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento. Em geral, os radionuclídeos induzem efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento.

Um número mínimo de espermatócitos anormais foi observado em alguns tubos seminíferos nos testículos de ratos macho após uma administração única de ≥ 2.270 kBq/kg de peso corporal de dicloreto de rádio-223 (≥ 41 vezes a atividade clinicamente recomendada). Por outro lado, os testículos aparentaram estar a funcionar num nível normal e os epidídimos revelaram um teor normal de espermatócitos.

Observaram-se pólipos uterinos (estroma endometrial) em ratos fêmea após administração única ou repetida de ≥ 359 kBq/kg de peso corporal de dicloreto de rádio-223 (≥ 6,5 vezes a atividade clinicamente recomendada).

Como o rádio-223 se distribui predominantemente no osso, o risco potencial de efeitos adversos nas gónadas masculinas em doentes oncológicos com carcinoma da próstata resistente à castração é muito baixo, mas não pode ser excluído.

Genotoxicidade / Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos sobre o potencial mutagénico e carcinogénico de Rádio (223 Ra). Em geral, os radionuclídeos são considerados genotóxicos e carcinogénicos.

Farmacologia de segurança

Não se observaram efeitos significativos em sistemas de órgãos vitais, isto é, sistemas cardiovascular (cão), respiratório ou nervoso central (rato), após administração de uma dose única de atividades de 497 a 1.100 kBq por kg de peso corporal (9 [cão] a 20 [rato] vezes a atividade clinicamente recomendada).

Não será necessário que você guarde este medicamento. Este medicamento é guardado sob a responsabilidade do especialista em local apropriado. O armazenamento de radiofármacos deverá ser feito de acordo com as regulações locais para materiais radioativos.

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Xofigo^® (cloreto de rádio (223 Ra)) é uma solução límpida e incolor para injeção.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Reg. MS-1.7056.0104

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Agilera Pharma AS
Kjeller – Noruega
ou
Cardinal Health 414, LLC
Indianapolis – USA

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1100
04779-900 - Socorro - São Paulo - SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC
0800 7021241
sac@bayer.com

Uso restrito a hospitais e clínicas especializadas.

Venda sob prescrição médica.