Bula do Zafirlucaste

Zafirlucaste está indicado na profilaxia e no tratamento de manutenção da asma em adultos. Nos pacientes asmáticos que não estão controlados adequadamente com um beta-agonista (administrado quando necessário), Zafirlucaste está indicado como tratamento de manutenção de primeira linha. Nos pacientes sintomáticos, Zafirlucaste melhora os sintomas (reduzindo os sintomas asmáticos noturnos e diurnos), a função pulmonar, reduz a necessidade de beta-agonistas concomitantes e reduz a incidência de exacerbações.

Zafirlucaste não deve ser administrado a pacientes que já apresentaram hipersensibilidade ao zafirlucaste ou a qualquer componente da fórmula.

Zafirlucaste é usado para prevenir as crises de asma e, conseqüentemente, deve ser tomado continuamente.

Como os alimentos podem reduzir a biodisponibilidade de zafirlucaste, Zafirlucaste não deve ser ingerido com as refeições.

Adultos e crianças com 12 anos ou mais

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 20 mg duas vezes ao dia. A dose de manutenção habitual é de 20 mg duas vezes ao dia. O aumento da dose para um máximo de 40 mg duas vezes ao dia pode produzir benefícios adicionais. A dose máxima recomendada não deve ser excedida.

Pacientes idosos

A depuração de zafirlucaste é reduzida em pacientes idosos (mais de 65 anos de idade), de modo que os valores da Cmáx e da AUC são aproximadamente o dobro dos encontrados em adultos mais jovens. Entretanto, o acúmulo de zafirlucaste não é evidente em pacientes idosos. Em estudos clínicos, os pacientes idosos tratados com uma dose de 20 mg, duas vezes ao dia, não apresentaram um aumento na incidência global de reações adversas, nem foram retirados do estudo devido a eventos adversos. O tratamento pode ser iniciado com a dose de 20 mg duas vezes ao dia e ajustada de acordo com a resposta clínica.

Crianças

A segurança e a eficácia de Zafirlucaste em crianças com menos de 5 anos ainda não foram estabelecidas.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Zafirlucaste não é recomendado para pacientes com insuficência hepática, incluindo cirrose hepática.

A administração de Zafirlucaste pode estar associada a cefaléias (comum) e distúrbios gastrointestinais (comum). Esses sintomas geralmente são leves.

As seguintes reações foram relatadas em associação com a administração de Zafirlucaste:

• Comum: insônia, mal-estar.
• Incomum: erupções cutâneas, incluindo formação de bolhas, prurido e edema.
• Raro: reações de hipersensibilidade, incluindo urticária e angioedema, manchas roxas, distúrbios de sangramento e edema dos membros inferiores.
• Muito raro: agranulocitose.

As reações acima descritas foram geralmente resolvidas após a interrupção do tratamento.

Pouco freqüentemente, têm sido observados níveis elevados de transaminases séricas nos estudos clínicos realizados com Zafirlucaste. As alterações foram resolvidas durante o tratamento contínuo ou após o seu término. Raramente, o perfil de transaminase foi consistente com hepatite induzida por medicamento a qual se resolveu após interrupção do tratamento com Zafirlucaste.

Durante experiência pós-comercialização, ocorreram raros relatos de hepatite sintomática, com e sem hiperbilirrubinemia, associada ao uso de Zafirlucaste. Esses casos geralmente se resolveram após a interrupção da terapia com Zafirlucaste. A maioria predominante destes casos foi relatada em mulheres. Muito raramente, foram relatadas hepatite fulminante e insuficiência hepática, algumas vezes com consequência fatal.

Raramente, hiperbilirrubinemia sem outros testes de função hepática elevados também foi associada ao uso de Zafirlucaste.

Em estudos clínicos placebo-controlados, foi observada uma elevada incidência de infecções (comum) em pacientes idosos tratados com Zafirlucaste. As infecções geralmente foram leves, afetando predominantemente o trato respiratório e não foi necessária a suspensão do tratamento com Zafirlucaste.

Artralgia não-específica e mialgia não-específica foram relatadas raramente em associação com Zafirlucaste.

Foram recebidos relatos de superdosagem com Zafirlucaste. Em relatos com doses excessivas de Zafirlucaste, não foram observados sintomas significativos. A remoção do excesso de medicação por lavagem gástrica pode ser útil. O tratamento deve ser de suporte.

Zafirlucaste pode ser administrado com outros tratamentos usados rotineiramente na manutenção da asma e alergia. Esteróides administrados por inalação, broncodilatadores administrados por via oral e inalatória, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de agentes que foram usados concomitantemente com Zafirlucaste sem interações adversas.

Zafirlucaste pode ser administrado com contraceptivos orais sem interações adversas.

A administração concomitante com ácido acetilsalicílico (Aspirina) pode resultar em elevação de aproximadamente 45% dos níveis plasmáticos de zafirlucaste. É improvável que esse aumento esteja associado a efeitos clinicamente relevantes.

A administração concomitante com eritromicina resultará em redução nos níveis plasmáticos de zafirlucaste em aproximadamente 40%.

Em estudos clínicos, a administração concomitante com teofilina resultou em diminuição dos níveis plasmáticos de zafirlucaste em aproximadamente 30%, mas não houve efeito nos níveis plasmáticos de teofilina. Entretanto, durante monitoração pós-comercialização, houve raros casos de pacientes que apresentaram elevados níveis de teofilina quando administrada com Zafirlucaste.

A coadministração com terfenadina resultou em uma diminuição de 54% na AUC para zafirlucaste, mas não houve efeito nos níveis plasmáticos de terfenadina.

A coadministração com varfarina resulta em um aumento de aproximadamente 35% no tempo máximo de protrombina. Assim sendo, recomenda-se a monitoração cuidadosa do tempo de protrombina quando Zafirlucaste é coadministrado com varfarina. A interação provavelmente se deve a uma inibição do sistema da isoenzima citocromo P450 2C9 por zafirlucaste.

Zafirlucaste deve ser tomado regularmente, para se obter um efeito benéfico, mesmo durante os períodos sem sintomas. O tratamento com Zafirlucaste deve ser mantido normalmente durante as exacerbações agudas da asma.

Como ocorre com os esteróides e cromonas (cromoglicato dissódico, nedocromil de sódio) administrados por inalação, Zafirlucaste não está indicado para uso na reversão do broncoespasmo nas crises agudas de asma.

Zafirlucaste não foi avaliado no tratamento da asma instável ou lábil.

Zafirlucaste não deve ser substituído abruptamente por corticosteróides administrados por via oral ou inalatória.

É necessária cautela no tratamento de pacientes com asma grave quando a redução de esteróides for considerada. Raramente, tais pacientes podem apresentar eosinofilia sistêmica, pneumonia eosinofílica ou algumas vezes com padrões clínicos de vasculite sistêmica, consistentes com a síndrome de Churg-Strauss. As apresentações podem envolver vários sistemas corpóreos, incluindo, eritema por vasculite, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas ou neuropatia. Estes eventos geralmente foram associados a reduções na terapia oral com esteróides. Uma relação causal com Zafirlucaste não foi estabelecida.

Podem ocorrer elevações nas transaminases séricas durante o tratamento com Zafirlucaste. Essas elevações são normalmente assintomáticas e transitórias, mas podem representar uma evidência precoce de hepatotoxicidade, e foram muito raramente associadas com danos hepatocelulares mais graves, hepatite fulminante e insuficiência hepática, alguns dos quais resultaram em uma consequência fatal. Extremamente raros, casos de hepatite fulminante e insuficiência hepática foram relatados em pacientes, nos quais não foram observados sinais clínicos prévios ou sintomas de disfunção hepática.

Se ocorrerem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de disfunção hepática (por exemplo: anorexia, náusea, vômito, dor no quadrante superior direito, fadiga, letargia, sintomas como os de gripe, aumento do fígado, prurido e icterícia), Zafirlucaste deve ser descontinuado. As transaminases séricas, em particular a ALT, devem ser medidas imediatamente e o paciente deve ser tratado apropriadamente. Médicos podem considerar avaliar periodicamente a função hepática. Apesar de não ter sido comprovado que o teste periódico de transaminases séricas evita lesão hepática grave, geralmente se acredita que a detecção precoce da lesão hepática induzida por medicamento, seguida da suspensão imediata do tratamento com a substância suspeita, pode aumentar a probabilidade de recuperação. Os pacientes em que o tratamento com Zafirlucaste foi descontinuado devido à hepatotoxicidade sem outra causa atribuível não devem ser novamente expostos ao Zafirlucaste.

Zafirlucaste não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática, incluindo cirrose hepática.

A segurança e a eficácia de Zafirlucaste em crianças com menos de 5 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Não existem evidências de que Zafirlucaste afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e a lactação

Em estudos em animais, zafirlucaste não produziu qualquer efeito aparente na fertilidade e não mostrou ter qualquer efeito tóxico seletivo ou teratogênico no feto. Entretanto, a segurança de Zafirlucaste na gestação humana não foi estabelecida. Os riscos potenciais devem ser avaliados em relação aos benefícios da manutenção do tratamento durante a gestação e Zafirlucaste deve ser usado durante a gestação apenas se for indubitavelmente necessário.

O zafirlucaste é excretado no leite materno humano. Zafirlucaste não deve ser administrado a lactantes.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

A produção de leucotrienos e sua ligação aos receptores celulares têm sido consideradas na fisiopatologia da asma. Os efeitos incluem contração do músculo liso, edema das vias aéreas e atividade celular alterada, associados a um processo inflamatório que inclui a migração de eosinófilos para o pulmão. Esses efeitos contribuem para os sinais e sintomas da asma. Zafirlucaste age como um antiinflamatório, reduzindo o efeito desses mediadores pró-inflamatórios.

O zafirlucaste é um antagonista competitivo peptídico oral potente e altamente seletivo de LTC₄, LTD₄ e LTE₄, componentes da substância de reação lenta da anafilaxia. Estudos in vitro demonstraram que o zafirlucaste antagoniza, no mesmo grau, a atividade contrátil de todos os três leucotrienos peptídicos (leucotrienos C4, D4 e E4) no músculo liso das vias aéreas humanas. Estudos em animais demonstraram que o zafirlucaste é eficaz na prevenção do aumento da permeabilidade vascular induzido pelos leucotrienos, o que leva ao edema das vias aéreas e inibe o influxo de eosinófilos nas vias aéreas induzido pelos leucotrienos.

A especificidade de Zafirlucaste foi demonstrada nos estudos clínicos por sua ação nos receptores de leucotrienos e não nos receptores de prostaglandinas, tromboxanos, histamínicos e colinérgicos.

Em estudos clínicos, foi demonstrado que Zafirlucaste possui propriedades antiinflamatórias. A administração de Zafirlucaste durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não-celulares da inflamação das vias aéreas induzida pelo estímulo com antígenos. Em um estudo placebo-controlado em que a broncoprovocação segmentar com alérgenos foi seguida pela lavagem broncoalveolar 48 horas mais tarde, o zafirlucaste reduziu a elevação de basófilos, linfócitos e histamina e diminuiu a produção de superóxidos estimulada por macrófagos alveolares. Zafirlucaste atenuou a elevação na hiperreatividade brônquica que se segue ao estímulo com alérgenos inalados e a broncoconstrição induzida pelo fator ativador de plaquetas. Além disso, a sensibilidade à metacolina diminuiu com a administração a longo prazo de 20 mg de zafirlucaste, duas vezes ao dia. Adicionalmente, em estudos clínicos que avaliaram o tratamento crônico com Zafirlucaste, a função pulmonar medida no vale dos níveis plasmáticos, mostrou melhora em relação ao valor basal consistente com uma redução sustentada da obstrução causada pelo componente inflamatório.

Zafirlucaste apresenta uma inibição, dose-dependente da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno D4 inalado. Os pacientes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à atividade broncoconstritora do leucotrieno D4 inalado. Uma dose oral única de Zafirlucaste pode permitir ao paciente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno D4 e produz uma proteção significativa em 12 e 24 horas. Zafirlucaste inibe a broncoconstrição causada por vários tipos de estímulo, como a resposta ao dióxido de enxofre, exercícios físicos e ar frio. Zafirlucaste atenua a fase precoce e tardia da reação inflamatória causada por vários antígenos, como grama, pêlos de gato, Ambrosia (planta que libera pólen) e antígenos mistos. Em alguns pacientes, Zafirlucaste impede completamente o início das crises de asma induzidas por exercícios físicos e alérgenos.

Em pacientes asmáticos que não estão controlados adequadamente com um tratamento beta-agonista (administrado quando necessário), Zafirlucaste é indicado como tratamento de manutenção de primeira linha. Em pacientes sintomáticos, Zafirlucaste melhora os sintomas (reduzindo os sintomas asmáticos noturnos e diurnos), melhora a função pulmonar, reduz a necessidade de medicamentos beta-agonistas concomitantes e reduz a incidência de exacerbações.

Em estudos clínicos, houve um efeito de primeira dose significativo no tônus broncomotor basal, observado dentro de 2 horas após a administração, quando os picos de concentração plasmática ainda não tinham sido atingidos. Ocorreram melhoras iniciais nos sintomas de asma dentro da primeira semana e, com freqüência, nos primeiros dias do tratamento com Zafirlucaste.

Zafirlucaste é administrado como tratamento por via oral em duas doses diárias e, conseqüentemente, isso pode ter importância particular em pacientes que podem apresentar dificuldades de adesão ou dificuldades de administração com tratamento de manutenção por via inalatória.

Propriedades Farmacocinéticas

Os picos de concentração plasmática de zafirlucaste são atingidos em aproximadamente 3 horas após a administração oral de Zafirlucaste.

Depois da administração de duas doses diárias de Zafirlucaste (30 –a 80 mg, duas vezes ao dia), o acúmulo de zafirlucaste no plasma foi baixo (não detectável: 2,9 vezes os valores iniciais das doses; média: 1,45; mediana: 1,27). A meia-vida terminal de zafirlucaste é de aproximadamente 10 horas. As concentrações plasmáticas de zafirlucaste no estado de equilíbrio foram proporcionais à dose e previsíveis a partir dos dados farmacocinéticos de dose única.

A farmacocinética de zafirlucaste em adolescentes e adultos com asma foi semelhante à encontrada em adultos sadios do sexo masculino. Quando ajustada para o peso corpóreo, a farmacocinética de zafirlucaste não é significativamente diferente entre homens e mulheres. A administração de Zafirlucaste com alimentos aumentou a variabilidade na biodisponibilidade de zafirlucaste e reduziu a biodisponibilidade na maioria dos indivíduos (75%). A redução líquida foi de aproximadamente 40%.

O zafirlucaste é metabolizado extensivamente. Depois de uma dose marcada radioativamente, a excreção urinária responde por aproximadamente 10% da dose e a excreção fecal responde por 89%. O zafirlucaste não é detectado na urina. Em um teste padrão de atividade in vitro foi verificado que os metabólitos identificados no plasma humano são pelo menos 90 vezes menos potentes do que o zafirlucaste.

Indivíduos idosos e indivíduos com cirrose alcoólica estável apresentaram um aumento de aproximadamente duas vezes na Cmáx e AUC (área sob a curva) em comparação com indivíduos normais que receberam as mesmas doses de Zafirlucaste.

Não há diferenças significativas na farmacocinética de zafirlucaste entre pacientes com insuficiência renal e indivíduos normais.

O zafirlucaste apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas humanas de aproximadamente 99%, predominantemente albumina, no intervalo de concentração de 0,25 a 4,0 µg/mL.

Dados de segurança pré-clínica

Depois da administração de doses múltiplas superiores a 40 mg/kg/dia por mais de 12 meses, foi observado um aumento no fígado associado a alterações degenerativas gordurosas ou depósito de glicogênio em ratos, camundongos e cães. Foram identificados agregados histiocíticos em vários tecidos de cães.

Camundongos machos que receberam 300 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência aumentada de adenomas hepatocelulares em comparação com os animais-controle. Os ratos que receberam 2.000 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência aumentada de papiloma de bexiga urinária em comparação com os animais-controle. O zafirlucaste não foi mutagênico em uma variedade de testes. Os dados referentes a ambos, camundongo e rato, demonstram grandes margens de segurança, um limiar claro acima do nível de dose sem efeito, a ausência de genotoxicidade e de restrição a qualquer espécie. Concluiu-se que a indução de tumor na bexiga em ratos e a indução de tumor no fígado em camundongos são provavelmente irrelevantes ao homem.

Não foram encontrados outros achados notáveis nos testes pré-clínicos.

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Asma, Asma Brônquica, Doenças Pulmonares