Bula do Ziagenavir

Ziagenavir^® é indicado para uso em combinação com outros medicamentos de sua classe (denominada antirretrovirais) no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, o HIV, em adultos e crianças.

Ziagenavir^® pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como antirretrovirais, que combatem vírus do grupo dos retrovírus. Ziagenavir^® é um inibidor de transcriptase reversa análogo a nucleosídeos, usado para o tratamento de infecções causadas pelo HIV (que é um tipo de retrovírus).

É utilizado em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento dessas infecções. Reduz a quantidade de HIV que circula no sangue, mantendo-a em níveis baixos. Também aumenta a contagem de células CD4, um tipo de célula sanguínea branca que tem importante papel na manutenção de um sistema imunológico saudável, capaz de combater a infecção.

A resposta ao tratamento com Ziagenavir^® varia entre os pacientes. Seu médico irá monitorar a efetividade do seu tratamento.

O uso de Ziagenavir^® é contraindicado para pacientes com alergia conhecida ao abacavir ou a qualquer componente de sua fórmula.

Comprimido revestido

Ziagenavir^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Ziagenavir^® está disponível nas formulações comprimido e solução oral. A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de infecções por HIV.

Os comprimidos de Ziagenavir^® devem ser engolidos com um copo de água. Para garantir que seja tomada a dose correta, os comprimidos devem ser engolidos preferencialmente inteiros, sem quebrá-los.

Para os pacientes com dificuldade de engolir comprimidos, recomenda-se Ziagenavir^® em solução oral. Como alternativa, os comprimidos podem ser amassados e misturados a líquidos ou a pequenas quantidades de comida semissólida, que devem ser consumidos imediatamente.

Dosagem

Adultos, adolescentes e crianças que pesam no mínimo 25 kg

• A dose recomendada de Ziagenavir^® é de 300 mg (um comprimido) duas vezes ao dia ou 600 mg (dois comprimidos) uma vez ao dia.

Crianças a partir de 3 meses de idade e que pesam menos de 25 kg

Crianças que pesam entre 14 kg e menos de 20 kg

• Metade de um comprimido (150 mg) duas vezes ao dia ou um comprimido (300 mg) uma vez ao dia.

Crianças que pesam entre 20 kg e menos de 25 kg

• Metade de um comprimido (150 mg) pela manhã e um comprimido inteiro (300 mg) à noite ou um comprimido (300 mg) e meio (150 mg) uma vez ao dia.

Crianças que pesam pelo menos 25 kg

• Deve ser utilizada a posologia de 300 mg (um comprimido) duas vezes ao dia ou 600 mg (dois comprimidos) uma vez ao dia.

Crianças com menos de 14 kg

• Devem utilizar Ziagenavir^® em solução oral. A dose recomendada é de 8 mg/kg duas vezes ao dia ou 16 mg/kg uma vez ao dia , até a dose máxima de 300 mg (15 mL) duas vezes ao dia ou 600 mg (30 mL) uma vez ao dia.

Crianças com menos de 3 meses de idade

• Não existem dados disponíveis sobre o uso de Ziagenavir^® em pacientes dessa faixa etária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Solução oral

Ziagenavir^® pode ser ingerido com ou sem alimentos. Ziagenavir^® está disponível nas formulações comprimido e solução oral. A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de infecções por HIV.

Use a seringa para dosagem oral incluída na embalagem para medir a dose com precisão.

1. Retire o plástico da seringa e do adaptador;
2. Retire a tampa do frasco;
3. Remova o adaptador da seringa;
4. Empurre o adaptador de plástico para o gargalo do frasco, segurando o frasco com firmeza;
5. Insira a seringa firmemente no adaptador;
6. Gire o frasco para baixo;
7. Puxe o êmbolo da seringa até que a quantidade correta seja retirada;
8. Recoloque o frasco na posição vertical e retire a seringa do adaptador;
9. Recoloque a tampa no frasco e aperte-a;
10. Administre a dose na boca, colocando a ponta da seringa contra a parte interna da bochecha. Pressione o êmbolo lentamente, enquanto engole. Um rápido esguicho na parte posterior da garganta pode fazê-lo engasgar.

Depois do uso, a seringa não deve ser deixada no frasco e deve ser cuidadosamente lavada com água limpa.

Dosagem

Adultos, adolescentes e crianças que pesam pelo menos 25 kg

• A dose recomendada de Ziagenavir^® é de 300 mg (15 mL) duas vezes ao dia ou 600 mg (30 mL) uma vez ao dia.

Crianças a partir de 3 meses de idade que pesam menos de 25 kg

• A dose recomendada de Ziagenavir^® é de 8 mg/kg duas vezes ao dia ou 16 mg/kg uma vez ao dia, até a dose máxima de 300 mg (15 mL) duas vezes ao dia ou 600 mg (30 mL) uma vez ao dia.

Crianças com menos de 3 meses de idade

• Não há dados disponíveis sobre o uso de Ziagenavir^® em pacientes nesta faixa etária.

Pacientes com insuficiência renal

• Não há necessidade de ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência hepática

• A dose recomendada de Ziagenavir^® para pacientes com insuficiência hepática leve é de 200 mg (10 mL) duas vezes ao dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você se esquecer de tomar uma dose do seu medicamento, tome-a assim que se lembrar e continue o tratamento como antes. Não tome uma dose dupla para compensar doses individuais esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Reações de hipersensibilidade (reação alérgica grave)

Os pacientes sob tratamento com Ziagenavir^®, que contém abacavir, podem desenvolver reação de hipersensibilidade, ou seja, uma manifestação alérgica grave que pode levar à morte.

Em pesquisas descobriu-se que as pessoas com um gene chamado HLA-B (tipo 5701) têm maior propensão a essa reação ao abacavir. No entanto, mesmo que você não tenha esse tipo de gene, pode apresentar hipersensibilidade. Se você tem esse gene, não deixe de informar seu médico antes de tomar Ziagenavir^®.

Os sintomas mais comuns dessa reação são temperatura elevada (febre) e erupção cutânea.

Outros sinais ou sintomas observados com frequência são:

• Náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, falta de ar, tosse, dor de cabeça e cansaço intenso. Também pode ocorrer dor muscular ou nas articulações, inchaço do pescoço e dor de garganta. E, mais eventualmente, inflamação dos olhos (conjuntivite), úlceras na boca ou pressão baixa.

Os sintomas dessa reação alérgica podem surgir em qualquer momento do tratamento com Ziagenavir^®. No entanto, em geral eles aparecem nas primeiras seis semanas e pioram com a continuação do tratamento.

Se você cuida de uma criança que está sendo tratada com Ziagenavir^®, é importante que você entenda as informações sobre a reação de hipersensibilidade ao abacavir. Se seu filho apresentar os sintomas descritos acima, é fundamental que você siga as instruções dadas.

A reação de hipersensibilidade pode ameaçar a vida ou ser fatal se o tratamento com Ziagenavir^® for mantido. Portanto, entre imediatamente em contato com seu médico para receber orientação adequada quanto a parar ou não de tomar o medicamento se você apresentar algum dos sintomas acima.

Caso tenha interrompido o uso de Ziagenavir^® devido a uma reação de hipersensibilidade, nunca mais tome Ziagenavir^® ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir, pois em algumas horas você pode apresentar queda da pressão arterial, que pode resultar em risco à sua vida ou em morte.

Algumas reações de hipersensibilidade fatais ocorreram quando Ziagenavir^® foi reiniciado em pacientes que relataram apenas um dos sintomas de hipersensibilidade antes de interromper o tratamento.

Em raras ocasiões observou-se hipersensibilidade quando Ziagenavir^® foi reiniciado em pacientes que não tinham tido sintomas de hipersensibilidade antes de interromper o tratamento.

Se você parou de tomar Ziagenavir^® por qualquer razão, principalmente por achar que está com efeitos colaterais ou por ter outra doença, é importante que entre em contato com seu médico antes de reiniciar o uso deste medicamento. Seu médico irá verificar se algum dos sintomas que você teve antes de interromper o tratamento pode estar relacionado com reação de hipersensibilidade. Caso ele ache que existe uma possibilidade de esses sintomas estarem relacionados, pode orientar você a nunca mais tomar Ziagenavir^® ou qualquer outro medicamento que contém abacavir. Se essa for a orientação dele, é importante que você a siga.

Se a reação de hipersensibilidade for descartada e seu médico avalie que você possa tomar novamente Ziagenavir^®, a primeira dose deve ser feita em um local onde haja fácil acesso à atendimento médico.

Se apresentar hipersensibilidade a Ziagenavir^®, devolva a seu médico ou farmacêutico, para adequado descarte, tudo o que você não utilizou deste medicamento.

Acidose láctica

A classe de medicamentos denominada inibidores de transcriptase reversa análogos a nucleosídeos (ITRNs), à qual Ziagenavir^® pertence, pode causar uma condição denominada acidose láctica, assim como aumento do fígado. Esse efeito colateral é raro, mas grave e pode ser fatal. A acidose láctica ocorre mais frequentemente em mulheres e nos pacientes que tinham doença hepática antes de iniciar o tratamento. Os sinais de acidose láctica incluem dificuldades para respirar, sonolência, dormência ou fraqueza nos membros, enjoo, vômito e dor de estômago. Seu médico irá monitorá-lo regularmente enquanto você estiver recebendo Ziagenavir^®.

Lipídeos séricos e glicose sanguínea

Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.

Síndrome de reconstituição imune

Dentro das primeiras semanas de uso de medicamentos anti-HIV, algumas pessoas, principalmente as que são positivas para esse vírus há algum tempo e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está enfraquecido), podem desenvolver reações inflamatórias (como dor, vermelhidão, inchaço e febre), que podem ser parecidas com uma infecção e ser graves. Acredita-se que essas reações sejam causadas por uma recuperação da capacidade do organismo de combater infecções, anteriormente suprimida pelo HIV. Se você ficar preocupado com quaisquer novos sintomas ou com qualquer alteração na sua saúde após o início do tratamento contra HIV, converse com seu médico.

Infecções oportunistas

Os pacientes em tratamento com Ziagenavir^® ou qualquer outro antirretroviral ainda podem desenvolver infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o organismo está enfraquecido), devido a complicações da infecção pelo HIV. Portanto, o médico deverá acompanhar rigorosamente o seu tratamento.

Infarto do miocárdio (ataque cardíaco)

Alguns medicamentos para o HIV, entre eles o abacavir, podem aumentar o risco de ataque cardíaco. Se você tem problemas de coração, fuma ou sofre de doenças que aumentam o risco de doenças cardíacas, como hipertensão e diabetes, avise seu médico.

Não pare de tomar a medicação, a não ser por orientação médica.

Ziagenavir^® ajuda a controlar a infecção pelo HIV, mas não cura essa doença. Você deve tomá-lo diariamente. Não pare o tratamento sem antes consultar seu médico.

Durante o tratamento, seu médico irá recomendar a realização de exames de sangue, para avaliar seu tratamento e monitorar as possíveis reações adversas.

Gravidez

Se você está grávida ou planeja engravidar em breve, informe seu médico antes de tomar qualquer medicamento. Não foi estabelecido se o uso de Ziagenavir^® é seguro na gravidez humana. Seu médico indicará se você deve continuar ou não a tomar Ziagenavir^®.

Em bebês e crianças de mães que tomaram ITRN s durante a gravidez ou o parto, foram observados pequenos aumentos temporários nos níveis sanguíneos de uma substância chamada lactato. Além disso, há relatos, muito raros, de doenças que afetam o sistema nervoso, como retardo do desenvolvimento e convulsões.

Em geral, em crianças cujas mães tomaram ITRN s durante a gravidez o benefício da menor possibilidade de infecção pelo HIV provavelmente é maior que o risco de sofrer efeitos colaterais.

Amamentação

Os especialistas recomendam que, sempre que possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do HIV da mãe para a criança. O leite da mãe que toma Ziagenavir^® pode conter abacavir, a substância ativa deste medicamento. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias locais para amamentação e tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Atualmente não há dados disponíveis que indiquem que Ziagenavir^® pode afetar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Exclusivo Solução oral: Ziagenavir^® solução oral contém sorbitol em sua fórmula, que pode causar dor abdominal e diarreia. O sorbitol é metabolizado para frutose e se mostra, portanto, inadequado para pacientes com intolerância hereditária a esse tipo de açúcar.

Os pacientes que tomam Ziagenavir^® podem apresentar reação de hipersensibilidade (reação alérgica grave), que pode ameaçar a vida se o uso for continuado.

Procure seu médico imediatamente (para que ele defina se é preciso interromper o tratamento com Ziagenavir^®) caso:

• Apareça uma erupção cutânea (manchas na pele), ou;
• Você apresente um ou mais sintomas de pelo menos dois dos seguintes grupos:
  • Febre;
  • Falta de ar, dor de garganta ou tosse;
  • Náusea, vômito, diarreia ou dor abdominal;
  • Cansaço, dor no corpo ou mal-estar geral intensos.

Se você tiver descontinuado Ziagenavir^® por causa dessa reação, nunca tome novamente este ou outro medicamento que contenha abacavir, porque dentro de poucas horas você poderá apresentar uma queda de pressão sanguínea com risco de morte.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis. Como todo medicamento, Ziagenavir^® pode provocar efeitos indesejáveis.

Dados de Estudos Clínicos

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Enjoo, vômito, diarreia;
• Dores de cabeça;
• Febre;
• Perda de apetite;
• Cansaço;
• Letargia.

População pediátrica

Nos estudos clínicos realizados com Ziagenavir^®, não foram identificados outros problemas de saúde em crianças que receberam uma ou duas vezes a dose diária comparados aos adultos.

Dados pós-comercialização

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Erupções na pele (sem nenhuma outra doença que possa ter causado esse sintoma);
• Hiperlactatemia (aumento na concentração de lactato no sangue).

Reações raras (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação do pâncreas (pancreatite); esse sintoma pode ser causado por Ziagenavir^®, por outro medicamento do tratamento combinado ou pela infecção por HIV;
• Desenvolvimento de acidose láctica, provocada pelo acúmulo de ácido láctico no sangue.

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações graves na pele como síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e necrólise epidérmica tóxica, um tipo de doença em que a camada superficial da pele se desprende em lâminas.

Foram observadas alterações nos níveis de lipídeos e de açúcar no sangue.

Hipersensibilidade

A reação de sensibilidade ao abacavir foi identificada como uma reação adversa comum do tratamento. Os sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade estão descritos abaixo.

Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade têm febre e/ou erupções na pele.

Outros sintomas principais incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou mal-estar.

Pele	Erupções na pele
Trato gastrintestinal	Enjoo, vômitos, diarreia, dor abdominal, feridas na boca
Trato respiratório	Falta de ar, tosse, dor de garganta, síndrome da angústia respiratória do adulto, insuficiência respiratória
Diversos	Febre, cansaço, mal-estar, inchaço, linfadenopatia (dilatação dos linfonodos), pressão baixa, conjuntivite, anafilaxia (reação alérgica rápida e severa)
Psiquiatria/neurologia	Dor de cabeça, parestesia (sensações cutâneas como formigamento, pressão, frio ou queimação nas mãos, braços, ou pés)
Hematologia	Linfopenia (diminuição do número de linfócitos)
Fígado/pâncreas	Testes de elevação de função hepática, insuficiência hepática
Musculoesqueléticos	Dores musculares, raramente lesões musculares, dores nas articulações, elevação da creatina fosfoquinase
Urologia	Elevação da creatinina, insuficiência renal

A reintrodução do Ziagenavir^® depois de uma reação de hipersensibilidade leva ao retorno dos sintomas em questão de horas, podendo ser mais grave que reação inicial, envolvendo queda de pressão e risco à vida.

Algumas reações também ocorreram com pouca frequência após reiniciar Ziagenavir^® em pacientes que tiveram apenas um dos sintomas principais de hipersensibilidade (ver acima) antes de interromper Ziagenavir^® e em ocasiões muito raras também têm sido observados em pacientes que reiniciaram a terapêutica sem sintomas precedentes de hipersensibilidade (ou seja, os pacientes previamente considerados tolerantes ao abacavir).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 300 mg

Em embalagem com 60 unidades.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (acima de 3 meses com peso mínimo de 14 kg).

Solução oral 20 mg/mL

Acondicionado em frasco com 240 mL, acompanhado de seringa dosadora.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (acima de 3 meses).

Cada comprimido revestido contém:

Abacavir	300 mg (equivalente a 351 mg de sulfato de abacavir)
Excipientes q.s.p	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, Opadry^® amarelo YS-1-12789-A (metilcelulose, triacetina, dióxido de titânio, polissorbato 80 e óxido de ferro amarelo) e água purificada.

Cada 1 mL da solução oral contém:

Abacavir	20 mg (equivalente a 23,4 mg de sulfato de abacavir)
Veículo q.s.p	1 mL

Veículo: sorbitol, sacarina sódica, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico anidro, metilparabeno, propilparabeno, propilenoglicol, aromas artificiais de banana e morango, ácido clorídrico diluído e/ou solução de hidróxido de sódio e água purificada.

Nos estudos com abacavir, os pacientes receberam doses únicas de até 1.200 mg (quatro comprimidos ou 60 mL) e doses diárias de até 1.800 mg (seis comprimidos ou 90 mL) desse medicamento. Não houve relatos de reações adversas inesperadas. Os efeitos de doses maiores são desconhecidos.

Caso você ingira uma quantidade maior que a indicada deste medicamento, procure socorro médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

É pouco provável que Ziagenavir^® interfira na ação de outros medicamentos que você usa ou que estes interfiram na ação de Ziagenavir^® . Contudo, é importante que você informe seu médico ou farmacêutico de todos os medicamentos que você toma ou tomou recentemente, incluindo aqueles que usou sem receita médica.

Se você usa metadona, um medicamento analgésico, seu médico pode ter de ajustar a dose de metadona, pois o abacavir aumenta a velocidade na qual a metadona é eliminada do organismo. Na maioria dos pacientes, essa mudança não traz problemas.

Caso você esteja fazendo uso de riociguate, um medicamento utilizado para o tratamento da pressão alta nos vasos que levam o sangue do coração para o pulmão (artérias do pulmão), seu médico poderá recomendar a redução na dose de riociguate, uma vez o abacavir (substância ativa de Ziagenavir^®) pode aumentar os níveis de riociguate no sangue.

O álcool aumenta a quantidade de abacavir no sangue, embora isso não seja considerado como um risco à sua segurança.

Medicamentos retinoicos, como a isotretinoína, utilizado no tratamento da acne, podem interagir com o abacavir, porém a interação não foi estudada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Em um estudo comparativo de abacavir/lamivudina e zidovudina/lamivudina (ambos prescritos 2 vezes ao dia e associados ao efavirenz), os participantes de ambos os braços alcançaram respostas virológicas semelhantes. Os participantes em tratamento com abacavir obtiveram maior incremento na contagem de células T-CD4 ao final de 48 semanas¹.

Referência:

^1. DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis. 2004;39(7):1038-1046).

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico análogo de nucleosídeo.

Mecanismo de ação

O abacavir é um análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa. É um potente agente antiviral seletivo para os vírus HIV-1 e HIV-2, inclusive dos isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida a lamivudina, zidovudina, zalcitabina, didanosina ou nevirapina. O abacavir é metabolizado no meio intracelular em carbovir 5-trifosfato (TP).

Estudos in vitro demonstraram que o mecanismo de ação consiste na inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, o que resulta na finalização da cadeia de ácido nucléico e na interrupção do ciclo de replicação viral. Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN), nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir.

Efeitos Farmacodinâmicos

Em um estudo com 20 pacientes vivendo com HIV sob tratamento com Abacavir 300 mg duas vezes ao dia, com apenas uma dose de 300 mg administrada antes do período de 24 horas de amostragem, a média geométrica terminal da meia vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação à média geométrica da meia vida plasmática do abacavir nesse estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio de Abacavir 600 mg uma vez ao dia foram comparadas às de Abacavir 300 mg duas vezes ao dia em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV. As exposições intracelulares ao trifosfato de carbovir em células mononucleares do sangue periférico foram mais altas com Abacavir 600 mg uma vez ao dia referente a AUC_24,ss (32% mais altas), Cmáx 24,ss (99% maior) e por meio de valores mínimos (18% maior) em comparação ao regime de 300 mg duas vezes ao dia. Esses dados apoiam o uso de Abacavir 600 mg uma vez ao dia no tratamento de pacientes vivendo com HIV. Além disso, um estudo clínico pivotal demonstrou a eficácia e a segurança de Abacavir em administração de uma dose diária.

Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas dos códons (M184V, K65R, L74V e Y115F) da transcriptase reversa (TR). A resistência ao abacavir desenvolve-se de modo relativamente lento, in vitro e in vivo, exigindo mutações múltiplas para atingir aumento de oito vezes da Cl₅₀ sobre o vírus selvagem, o que pode ser um nível clinicamente relevante. Isolados virais resistentes ao abacavir também podem demonstrar sensibilidade reduzida a lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina. A ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir e os inibidores da protease ou os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos não é provável. O fracasso do tratamento após terapia inicial com abacavir, lamivudina e zidovudina está principalmente associado ao M184V isolado, mantendo-se, portanto, muitas outras opções para um esquema terapêutico de segunda linha.

O abacavir penetra no líquor (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas), e os estudos evidenciam sua capacidade de reduzir os níveis de RNA do HIV-1 nesse meio. O abacavir pode desempenhar seu papel na prevenção das complicações neurológicas relacionadas à infecção pelo HIV e retardar o desenvolvimento da resistência no líquor quando associado a outros antirretrovirais.

Experiência clínica

Num estudo clínico duplo cego de 48 semanas em pacientes adultos sem tratamento prévio, a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina mostrou um efeito antiviral equivalente à combinação de indinavir, lamivudina e zidovudina na análise primária de eficácia. Numa análise secundária em pacientes com níveis plasmáticos basais de RNA do HIV-1 acima de 100.000 cópias/mL, os pacientes recebendo a combinação contendo indinavir apresentaram uma resposta superior. Pacientes com RNA do HIV-1 abaixo de 100.000 cópias/mL apresentaram respostas equivalentes em ambos os tratamentos.

Um regime de abacavir e lamivudina uma vez ao dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado (CNA30021) de 770 pacientes adultos vivendo com HIV e sem tratamento prévio. Eles foram randomizados para receber Abacavir 600 mg uma vez ao dia ou 300 mg duas vezes ao dia, ambos em associação com lamivudina 300 mg uma vez ao dia e efavirenz 600 mg uma vez ao dia. Os pacientes foram estratificados na linha de base de acordo com o RNA de HIV-1 no plasma inferior ou igual a 100.000 cópias/mL ou mais de 100.000 cópias mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de, pelo menos, 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo.

Resposta Virológica Baseada no RNA de HIV-1 no plasma de menos de 50 cópias/mL da População ITT exposta na Semana 48

População	ABC uma vez ao dia + 3TC + EFV (N = 384 )	ABC duas vezes ao dia + 3TC + EFV (N = 386 )
Subgrupo pelo RNA na linha de base	-	-
Menor ou igual a 100.000 cópias/mL	141/217 (65%)	145/217 (67%)
Maior que 100.000 cópias/mL	112/167 (67%)	116/169 (69%)
População total	253/384 (66%)	261/386 (68%)

O grupo com abacavir uma vez ao dia demonstrou ser não-inferior quando comparado ao grupo de administração duas vezes ao dia nos subgrupos de carga viral global e linha de base. A incidência de eventos adversos relatados foi similar nos dois grupos de tratamento.

A análise genotípica foi testada para todos os indivíduos com falência virológica(confirmado com RNA do HIV maior de 50 cópias/mL). Houve uma incidência global baixa de falência virológica em ambos os grupos de tratamento (10% para o grupo com administração uma vez ao dia e 8% para o grupo com administração duas vezes ao dia).

Adicionalmente, a genotipagem foi restrita a amostras de RNA de HIV-1 no plasma maiores que 500 cópias/mL. Esses fatores resultaram em um pequeno tamanho de amostra. Portanto, não poderiam ser tiradas conclusões definitivas sobre as diferenças nas mutações emergentes ao tratamento entre os dois grupos tratados. O resíduo 184 de aminoácidos da transcriptase reversa foi, consistentemente, a posição mais frequente das mutações associadas a resistência aos ITRN (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V. Mutações Y115F e K65R eram incomuns.

Uma comparação randomizada de um regime incluindo doses de abacavir e lamivudina administradas uma vez versus duas vezes ao dia foi realizada dentro de um estudo multicêntrico, randomizado, controlado de pacientes pediátricos vivendo com HIV. Mil duzentos e seis pacientes pediátricos com idades entre 3 meses a 17 anos foram inscritos no estudo ARROW (COL105677) e a dose foi administrada de acordo com o peso - recomendações de faixa de dosagem nas diretrizes de tratamento da Organização Mundial da Saúde (Terapia antirretroviral da infecção por HIV em bebês e crianças, 2006). Após 36 semanas de um regime incluindo abacavir e lamivudina duas vezes por dia, 669 pacientes elegíveis foram randomizados para continuar com a administração de duas vezes ao dia ou para alternar com abacavir e lamivudina uma vez ao dia, durante pelo menos 96 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo.

Resposta Virológica baseada no RNA do HIV-1 com menos de 80 cópias/mL nas Semana 48 e Semana 96 da randomização de ARROW com administração de uma vez ao dia ou duas vezes ao dia de abacavir + lamivudina (Estudo Observacional).

-	Duas vezes ao dia N (%)	Uma vez ao dia N (%)
Semana 0 (após ≥ 36 Semanas em tratamento)
RNA do HIV-1 < 80 cópias/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Diferença do risco (uma vez ao dia - duas vezes ao dia)	-4.8% (95% IC -11,5% a +1,9%), p=0,16
Semana 48
RNA do HIV-1 < 80 cópias/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Diferença do risco (uma vez ao dia - duas vezes ao dia)	-1,6% (95% IC -8,4% a +5,2%), p=0,65
Semana 96
RNA do HIV-1 <80 cópias/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Diferença do risco (uma vez ao dia - duas vezes ao dia)	-2,3% (95% IC -9,3% a +4,7%), p=0,52

O grupo com administração de abacavir/lamivudina uma vez ao dia demonstrou ser não-inferior ao grupo de duas vezes ao dia, de acordo com a margem de não-inferioridade pré-especificada de -12%, para o objetivo primário de <80 cópias/mL na semana 48, bem como na semana 96 (objetivo secundário) e todos os outros limites testados (<200 cópias/mL, <400 cópias/mL, <1000 cópias/mL), os quais todos ficaram dentro dessa margem de não-inferioridade. As análises de subgrupos de testes para heterogeneidade da administração uma vez ao dia versus duas vezes ao dia não demonstraram efeito significativo do sexo, idade, ou carga viral na randomização. Conclusões suportaram a não-inferioridade, independentemente do método de análise.

Num estudo comparando combinações ITRN não cegas (com ou sem nelfinavir cego) em crianças, uma porção significativamente maior tratada com abacavir e lamivudina (73%) ou abacavir e zidovudina (70%) apresentou níveis de RNA do HIV-1 ≤ 400 cópias/mL em 24 semanas, comparados àquela tratada com lamivudina e zidovudina (44%). Em criança com extensa exposição antirretroviral, um efeito modesto, porém sustentado foi observado com a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina.

Na terapêutica de pacientes previamente tratados, dados limitados demonstram que a associação de abacavir aos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa garante um benefício adicional na redução da carga viral e no aumento da contagem de células CD4. O grau de benefício dependerá da natureza e duração do tratamento anterior, o qual poderá ter induzido resistência cruzada ao abacavir.

The Antiretroviral Pregnancy

Registry O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatos prospectivos de mais de 2.000 casos de exposição ao abacavir durante a gravidez que resultaram em bebês nascidos com vida. Estes compreendem mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32, respectivamente. A prevalência (95% IC) das deficiências congênitas no primeiro trimestres foi de 3,1% (2,0; 4,4%) e no segundo/terceiro trimestre de 2,7% (1,9; 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy Registry) do abacavir.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O abacavir é rapidamente absorvido após a administração oral, e sua biodisponibilidade absoluta, nos pacientes adultos, é de cerca de 83%.

Após a administração oral, o tempo médio (tmáx) do alcance das concentrações séricas máximas do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora com os comprimidos e de cerca de 1 hora com a solução oral. Não se observaram diferenças entre a área sob a curva (AUC) obtida com os comprimidos e a obtida com a solução oral. Nas doses terapêuticas (300 mg duas vezes ao dia), a Cmáx estável obtida com os comprimidos de abacavir é de aproximadamente 3 µg/mL e a AUC durante um intervalo de administração de 12 horas é de cerca de 6,02 µg.h/mL (AUC diária de aproximadamente 12,0 µg.h/mL). O valor da Cmáx obtido com a administração da solução oral é ligeiramente superior ao obtido com os comprimidos. Após uma dose de 600 mg de Abacavir comprimidos, a Cmáx média do abacavir foi de cerca de 4,26 µg/mL e a AUC média foi de 11,95 µg.h/mL.

A ingestão de alimentos retarda a absorção e diminui a Cmáx, mas, de modo geral, não afeta as concentrações plasmáticas (AUC). Portanto, Abacavir pode ser administrado com ou sem alimentos.

Exclusivo Comprimido: Não se espera que a administração dos comprimidos macerados, misturados com líquidos ou com uma pequena porção de comida semissólida tenha impacto na qualidade de Abacavir. Portanto, tampouco se esperam alterações no efeito clínico. Essa conclusão se baseia nas características físico químicas e farmacocinéticas do ingrediente ativo e no comportamento da dissolução in vitro dos comprimidos de Abacavir em água, assumindo-se que o paciente macere e transfira 100% do comprimido (ou a metade de um comprimido) e o ingira imediatamente.

Distribuição

Após a administração intravenosa, o volume aparente de distribuição foi de cerca de 0,8 L/kg, e isso indica que o abacavir penetra livremente nos tecidos corporais. Estudos realizados com pacientes vivendo com HIV demonstraram que o abacavir apresenta boa penetração no líquor, e a proporção líquor/AUC plasmática oscila entre 30% e 44%. Um estudo de Fase I sobre farmacocinética investigou a penetração do abacavir no líquor após a administração de 300 mg duas vezes ao dia. Uma hora e meia após a administração, a concentração média do abacavir no líquor foi de 0,14 µg/mL. Em outro estudo sobre farmacocinética no qual houve administração de doses de 600 mg duas vezes ao dia, a concentração de abacavir no líquor aumentou, com o tempo, de cerca de 0,13 µg/mL entre 0,5 e 1 hora após a administração para aproximadamente 0,74 µg/mL após 3 a 4 horas. Embora as concentrações máximas possam não ser atingidas em 4 horas, os valores observados são nove vezes mais altos que a Cl₅₀ do abacavir, de 0,08 µg/mL ou 0,26 µM. Estudos in vitro indicam que o abacavir, nas concentrações terapêuticas, liga-se apenas em níveis baixos ou moderados às proteínas plasmáticas (~49%). Isso indica baixa probabilidade de ocorrência de interações medicamentosas por deslocamento das ligações às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com excreção renal de menos de 2% da dose, como composto inalterado. As principais vias de metabolização no homem se dão através da desidrogenase alcoólica e da glicuronidação, produzindo-se 5’-carboxílico e 5’-glicuronídeo, que representam cerca de 66% da dose excretada na urina.

Eliminação

A meia vida do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora. Após múltiplas doses orais de 300 mg duas vezes ao dia, não existe acúmulo significativo da droga. O abacavir é eliminado através do metabolismo hepático, com subsequente excreção urinária dos principais metabólitos. Os metabólitos e o abacavir não metabolizados representam 83% da dose excretada na urina; o remanescente é eliminado através das fezes.

Populações Especiais

Crianças

Esses pacientes absorvem o abacavir satisfatória e rapidamente após a administração da solução oral e de comprimidos. Tem sido demonstrado que a exposição sistêmica ao Abacavir é a mesma para ambas as formulações, quando administrada na mesma dose. As crianças que recebem Abacavir solução oral, de acordo com a posologia recomendada, alcançam a exposição sistêmica ao Abacavir de forma semelhante à dos adultos. As crianças que receberam Abacavir comprimidos, de acordo com a posologia recomendada, alcançam uma exposição sistêmica maior do que as crianças que receberam Abacavir solução oral. Isso porque são administradas doses maiores por mg/kg com Abacavir comprimidos (ver Posologia e Modo de Usar). Estudos farmacocinéticos em pacientes pediátricos demonstraram que o esquema de dose única diária fornece AUC_0-24 equivalente ao esquema de dose em duas vezes ao dia, da mesma dose diária total, tanto para a formulação comprimidos quanto para solução oral.

Os dados de segurança existentes são insuficientes para recomendar o uso de Abacavir em crianças com menos de 3 meses de idade.

Os limitados dados disponíveis indicam que uma dose de 2 mg/kg em recém-nascidos com menos de 30 dias de vida fornece AUC similares ou maiores em comparação à dose de 8 mg/kg administrada a crianças mais velhas.

Idosos

A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade. No tratamento de idosos, deve-se considerar que os casos de redução da função hepática, renal e cardíaca, bem como de doenças concomitantes e de uso de outros tratamentos medicamentosos são mais frequentes.

Pacientes com insuficiência renal

O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado, e cerca de 2% é excretado na urina como fármaco inalterado. Sua farmacocinética em pacientes com insuficiência renal grave é similar à dos que apresentam função renal normal. Portanto, não existe necessidade de ajuste de dose para pacientes com disfunção renal.

Pacientes com insuficiência hepática

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado. Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados demonstraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meiavida. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela insuficiência hepática. No entanto, ocorreu redução das taxas de formação e eliminação.

Para alcançar níveis de exposição que estejam dentro da faixa terapêutica de pacientes sem disfunção hepática, deve-se administrar 200 mg de abacavir duas vezes ao dia a indivíduos com insuficiência hepática leve. Não se estudou a farmacocinética em pacientes que apresentam insuficiência hepática moderada ou grave. Dessa forma, Abacavir não é recomendado para esse grupo.

Mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Exclusivo Solução oral: Ziagenavir^® em solução oral deve ser descartado dois meses depois de aberto. Após aberto, válido por 2 meses.

Aspecto físico/características organolépticas

Comprimido revestido

Comprimidos revestidos amarelos e biconvexos, em formato de cápsula, com a gravação ‘GX 623’ e um sulco em cada face.

Solução oral

Solução amarelada, que pode tornar-se marrom com o tempo, de límpida a ligeiramente opalescente (leitosa), com odor de fruta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.​ Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.​

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimido revestido

M.S: 1.0107.0234

Farm. Resp.:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ N° 11580

Fabricado e Embalado por:
Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire
SG12 0DJ, Inglaterra
Ou
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
189 Grunwaldzka Street, 60-322, Poznań, Polônia

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, 8464 - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica. 

Ou

Ministério da saúde. Venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

Solução oral

M.S: 1.0107.0234

Farm. Resp.:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ N° 11580

Fabricado por:
Bora Pharmaceutical Services Inc.
7333 Mississauga Road
Mississauga, Ontário, L5N 6L4 – Canadá

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464
Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Ministério da saúde. Venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.