Bula do Acetato de Atosibana

Acetato de Atosibana é destinado para retardar o trabalho de parto prematuro* iminente em mulheres grávidas com:

• Contrações uterinas regulares com pelo menos 30 segundos de duração, a uma frequência maior ou igual a 4 em 30 minutos;
• Uma dilatação cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para nulíparas) e esvaecimento cervical maior ou igual a 50%;
• Idade maior ou igual a 18 anos;
• Uma idade gestacional entre 24 e 33 semanas completas;
• Frequência cardíaca fetal normal.

*CID: Trabalho de parto pré-termo.

Acetato de Atosibana não deve ser utilizado nas seguintes condições:

• Idade gestacional abaixo de 24 ou acima de 33 semanas completas;
• Ruptura prematura das membranas com idade gestacional superior a 30 semanas;
• Restrição do crescimento intra-uterino e frequência cardíaca fetal anormal;
• Hemorragia uterina pré-parto requerendo parto imediato;
• Eclâmpsia e pré-eclâmpsia graves exigindo o parto;
• Morte fetal intra-uterina;
• Suspeita de infecção intra-uterina;
• Placenta prévia;
• Descolamento prematuro da placenta (abruptio placentae);
• Quaisquer outras condições da mãe ou do feto nas quais a continuidade da gravidez seja perigosa;
• Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Acetato de Atosibana dever ser utilizado por via intravenosa.

Preparo da Solução para Diluição Injetável

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a partículas suspensas e descoloração da solução antes da administração.

Para a infusão intravenosa, após a dose em bolus, Acetato de Atosibana Solução para Diluição Injetável 7,5 mg/mL deve ser diluída em uma das seguintes soluções, conforme descrição das fases 2 e 3 do item Posologia.

• Solução de NaCl 0,9% p/v;
• Solução de lactato de Ringer;
• Solução de glicose 5% p/v.

Esta diluição deve ser realizada na forma descrita abaixo:

1. Retirar 10 mL de solução de uma bolsa de infusão de 100 mL e descartar.
2. Substituir os 10 mL descartados por 10 mL de Acetato de Atosibana Solução para Diluição Injetável, proveniente de dois frascos de 5 mL, obtendo uma concentração final de 75 mg de atosibana em 100 mL.
3. A carga de infusão é dada realizando-se a infusão de 24 mL/h (isto é 18 mg/h) da solução preparada anteriormente, durante um período de 3 horas, sob adequada supervisão médica, na unidade obstétrica. Após 3 horas, a taxa de infusão é reduzida para 8 mL/hora.
4. Preparar novas bolsas de 100 mL do mesmo modo descrito, para permitir a continuidade da infusão. Caso necessário, manter o fluxo de 8 mL/h por até 45 horas.

Se uma bolsa de infusão com um volume diferente for utilizada, um cálculo proporcional deve ser feito para o preparo.

Caso seja necessária a administração intravenosa de outro medicamento ao mesmo tempo, a cânula de administração intravenosa pode ser compartilhada ou pode ser utilizado outro local de injeção. Isto possibilita o controle contínuo e independente da taxa de infusão.

Posologia Acetato de Atosibana

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O tratamento com Acetato de Atosibana deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no tratamento do trabalho de parto prematuro, em unidade obstétrica adequada, ou seja, só deve ser utilizado no hospital.

A terapia intravenosa utilizando a injeção inicial em bolus de Acetato de Atosibana Solução Injetável 7,5 mg/mLdeve ser iniciada o mais rápido possível, após o diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Após a injeção em bolus, proceda com a infusão.

Acetato de Atosibana é administrado intravenosamente em três fases sucessivas:

Fase 1

Dose inicial de 1 ampola de 0,9 mL de Acetato de Atosibana Solução Injetável para Bolus Intravenoso 6,75 mg, em bolus lento, durante 1 minuto.

Atenção: a Accord Farmacêutica Ltda. não comercializa a apresentação de “solução injetável em ampola de 0,9 mL” de Acetato de Atosibana 7,5 mg/mL utilizada na fase 1 do tratamento, apenas a apresentação da “solução para diluição injetável em ampola de 5 mL” de Acetato de Atosibana 7,5 mg/mL, que corresponde à fase 2, a seguir.

Fase 2

Seguida imediatamente por uma infusão contínua de alta dosagem (infusão de carga 300 mcg/min = 18 mg/h, que corresponde a uma taxa de infusão de 24 mL/h) da Solução para Diluição Injetável de Acetato de Atosibana, durante três horas.

Fase 3

Por fim, uma infusão, da mesma solução anteriormente preparada, porém, de menor dosagem (infusão subsequente de carga 100 mcg/min = 6 mg/h, que corresponde a uma taxa de 8 mL/h), por até 45 horas.

A duração do tratamento não deve exceder 48 horas. A dose total dada durante um curso completo da terapia com Acetato de Atosibana não deve, preferivelmente, exceder 330 mg da substância ativa (Acetato de Atosibana).

Observação: A infusão pode ser interrompida quando as contrações uterinas cessarem.

No caso de persistirem as contrações uterinas durante o tratamento com Acetato de Atosibana, deve-se considerar uma terapia alternativa.

A tabela a seguir resume a posologia descrita acima:

*Atenção: a Accord Farmacêutica Ltda. não comercializa a apresentação de “solução injetável em ampola de 0,9 mL” de Acetato de Atosibana 7,5 mg/mL utilizada na fase 1 do tratamento, apenas a apresentação da “solução para diluição injetável em ampola de 5 mL” de Acetato de Atosibana 7,5 mg/mL, que corresponde à fase 2.

Para atingir a dosagem acurada, um aparelho de infusão controlada (bomba de infusão) é recomendável para ajustar a taxa de fluxo em gotas/minuto. Uma câmara de micro gotejamento intravenoso pode fornecer uma faixa conveniente de taxas de infusão dentro dos níveis de dosagem recomendados para Acetato de Atosibana.

Retratamento

No caso de ser necessária a repetição do tratamento com Acetato de Atosibana, este também deve ser iniciado com uma injeção em bolus de Acetato de Atosibana Solução Injetável, seguida da solução para infusão intravenosa preparada como descrito anteriormente (Vide item Preparo da solução para infusão intravenosa).

Quando Acetato de Atosibana é utilizado em pacientes com ruptura de membranas diagnosticada, deve-se avaliar os benefícios do prolongamento da gestação em relação ao risco potencial de corioamnionite.

Acetato de Atosibana não foi utilizado em pacientes com inserção placentária anormal.

Há somente experiência clínica limitada sobre o uso de Acetato de Atosibana em gravidez múltipla ou em grupos com idades gestacionais entre 24 e 27 semanas em razão do pequeno número de pacientes tratadas. O benefício de Acetato de Atosibana nestes subgrupos é incerto.

A repetição do tratamento com Acetato de Atosibana é possível, porém a experiência clínica disponível com relação a tratamentos múltiplos é limitada, só havendo relatos de até 3 repetições de tratamento.

No caso de retardo do crescimento intra-uterino, a decisão de continuar ou reiniciar a administração de Acetato de Atosibana dependerá da avaliação da maturidade fetal que deverá ser realizada pelo médico.

O monitoramento das contrações uterinas e da frequência cardíaca fetal durante a administração de Acetato de Atosibana e no caso de contrações uterinas persistentes deve ser considerado.

Como um antagonista da ocitocina, a atosibana pode teoricamente facilitar o relaxamento uterino e sangramento pós-parto, portanto, a perda de sangue pós-parto deve ser monitorada. Contudo, a contração uterina pós-parto insuficiente não foi observada durante os estudos clínicos.

Gravidez múltipla e tocolíticos como bloqueadores de canais de cálcio e betamiméticos são conhecidos como sendo associados ao aumento do risco de edema pulmonar. Portanto, Acetato de Atosibana deve ser utilizado com cautela nos casos de gravidez múltipla e/ou administração concomitante com outros tocolíticos.

Advertências e precauções para populações especiais

Acetato de Atosibana não é indicado a pacientes idosos.

Acetato de Atosibana não é indicado a pacientes pediátricos.

Não há experiência de tratamento com Acetato de Atosibana em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas

Acetato de Atosibana é um medicamento de uso hospitalar. O produto será administrado em pacientes que estão internadas em unidades obstétricas, portanto, tais pacientes não possuem condições físicas para dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez e lactação

Acetato de Atosibana deve ser apenas utilizado quando o trabalho de parto prematuro for diagnosticado entre 24 e 33 semanas completas de gestação.

Em estudos clínicos com Acetato de Atosibana nenhum efeito foi observado na lactação. Verificou-se que pequenas quantidades de atosibana passaram do plasma para o leite materno de mulheres lactantes.

Os estudos de embriotoxicidade não demonstraram efeitos tóxicos da atosibana. Não foram realizados estudos na fase de pré-implantação ou de desenvolvimento embrionário.

Atenção: Este medicamento está classificado na categoria A conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas: Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião-dentista.

Possíveis efeitos indesejáveis de atosibana foram relatados nas pacientes durante o tratamento com acetato de atosibana nos estudos clínicos. As reações adversas foram geralmente de natureza leve.

Nos estudos clínicos, acetato de atosibana não causou qualquer reação adversa específica para os recém nascidos. As reações adversas foram variações normais e comparáveis com as incidências tanto do placebo como dos betamiméticos.

As reações adversas nas mulheres são as seguintes:

Frequência	Sistema de classe orgânica	Eventos adversos
Muito comuns ≥ 10%)	Desordens gastrointestinais	Náusea
Comuns (≥ 1% e < 10%)	Desordens nutricionais e do metabolismo, Desordens do sistema nervoso, Desordens do sistema cardíaco, Desordens vasculares, Desordens gastrointestinais, Desordens gerais e condições do local de administração	Hiperglicemia, Cefaléia, tonturas, Taquicardia, Hipotensão, Vômito, Fogacho, reação no local da injeção
Não comuns (≥ 0,1% e < 1%)	Desordens psiquiátricas, Desordens da pele e do tecido subcutâneo, Desordens gerais e condições do local de administração	Insônia, Prurido, erupção cutânea, Febre
Raras (≥ 0,01% e < 0,1%)	Desordens no sistema reprodutivo e mamário	Hemorragia uterina, atonia uterina
Muito raras (< 0,01%) incluindo relatos isolados	Desordens do sistema imunológico	Hipersensibilidade

Efeitos respiratórios como dispnéia e edema pulmonar, particularmente associados à administração concomitante de outros tocolíticos, como antagonistas de cálcio e beta miméticos e/ou gravidez múltipla, foram reportadas no período póscomercialização.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

É pouco provável que a Acetato de Atosibana esteja envolvida nas interações fármaco-fármaco mediadas pelo citocromo P450, sendo que estudos in vitro demonstram que a Acetato de Atosibana não é um substrato para o sistema citocromo P450 e não inibe as enzimas do citocromo P450 que metabolizam fármacos.

Estudos de interação foram realizados em voluntárias sadias com betametasona e labetalol. Nenhuma interação clínica relevante foi observada entre a Acetato de Atosibana e a betametasona. Quando a Acetato de Atosibana e o labetalol foram co-administrados, o C_max do labetalol diminuiu para 36% e o T_max aumentou para 45 minutos. No entanto, a extensão da biodisponibilidade do labetalol referente a ASC (área sob a curva) não foi alterada. A interação observada não possui relevância clínica. O labetalol não possui efeito na farmacocinética da Acetato de Atosibana.

Nenhum estudo de interação foi realizado com antibióticos, alcalóides de ergot e agentes anti-hipertensivos além do labetalol.

Na ausência de estudo de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.

Alterações nos exames laboratoriais

Acredita-se que não ocorra nenhuma alteração significativa nos valores dos exames laboratoriais, pois durante os estudos clínicos fase III, não foram observadas alterações significativas após a administração de Acetato de Atosibana, exceto para a hiperglicemia.

Não há dados sobre a interação de Acetato de Atosibana com alimentos e álcool.

Resultados de Eficácia

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Dados pré-clínicos de segurança

Não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos durante as duas semanas de estudos de toxicidade intravenosos (em ratos e cães) com doses cerca de 10 vezes mais altas que a dose terapêutica humana (até 20 mg/kg/dia sc), durante os três meses de estudo. A maior dose subcutânea de Acetato de Atosibana foi de aproximadamente duas vezes a dose terapêutica humana e não produziu nenhum efeito adverso.

Não foram realizados estudos que avaliassem a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial.

Estudos de toxicidade reprodutiva, com doses desde a implantação até a fase tardia da gestação, não apresentaram efeitos sobre a mãe ou o feto. A exposição do feto de ratos foi aproximadamente quatro vezes superior à recebida por fetos humanos durante a infusão em mulheres. Estudos em animais mostraram a inibição da lactação como resultado da inibição da ação da ocitocina.

Acetato de Atosibana não é oncogênica nem mutagênica em testes in vitro e in vivo.

Dados clínicos

Acetato de Atosibana - foi avaliado em um extenso programa de estudos clínicos em comparação com vários agentes usados na terapia tocolítica, como terbutalina, salbutamol, ritodrinafenoterol, nifedipino e isoxuprina.

Três estudos multinacionais, multicêntricos, duplo-cegos, randomizados compararam a eficácia e a segurança da Acetato de Atosibana com a terapia convencional com agonistas beta adrenérgicos (beta-agonistas) em 742 mulheres com 23-33 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro - 363 receberam Acetato de Atosibana (dose de 6,75 mg intravenosa em bolus seguida de 300 mcg/min IV por 3 horas e depois 100 mcg/min IV); 379 receberam um beta-agonista (dose titulada de ritodrina, salbutamol ou terbutalina intravenosa por pelo menos 18 horas até 48 horas). Não houve diferenças significantes entre a Acetato de Atosibana e os beta-agonistas no retardo do trabalho de parto por 48 horas (88,1% vs 88,9%; P=0,99) ou sete dias (79,7% vs 77,6%; P=0,28). A efetividade tocolítica foi similar em termos de idade gestacional média e peso ao nascer (2,491 ±813 g vs 2,461±831 g).

Efeitos adversos maternos, particularmente cardiovasculares (8,3% vs 81,2%; P < 0,001), foram reportados mais frequentemente em gestantes que receberam beta-agonistas, resultando em maior número de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (1,1% vs 15,4%, P = 0,0001). Nenhuma diferença estatística foi observada em relação aos controles neonatais / infantes com quaisquer medicações. Os resultados dos estudos mostraram que a eficácia tocolítica da Acetato de Atosibana foi comparável à terapia convencional com beta-agonistas, mas associada com muito menos efeitos adversos cardiovasculares permitindo concluir que a Acetato de Atosibana oferece vantagens clínicas em comparação com os beta-agonistas.

Um estudo prospectivo, aberto, randomizado, comparou a eficácia e a segurança de Acetato de Atosibana com as terapias convencionais com beta-agonistas, bloqueadores de canais de cálcio, sulfato de magnésio ou outro agente tocolítico, isolados ou em combinação, e/ou repouso no leito, em mulheres com 24 a 34 semanas de gestação em trabalho de parto prematuro. Um total de 295 gestantes recebeu Acetato de Atosibana e 290 cuidados convencionais. Os resultados mostraram que em um número significantemente maior de pacientes que receberam Acetato de Atosibana o parto não ocorreu no período de 48 horas, sem nenhum tocolítico alternativo, em relação ao grupo convencional (77,6% vs 56,6%; P<0,001). Mais mulheres no grupo Acetato de Atosibana não necessitaram tocolíticos alternativos (85,1% vs 62,8%; P<0,001).

A segurança materna e fetal foi significantemente superior com Acetato de Atosibana, e a segurança neonatal foi comparável entre os grupos de tratamento. Acetato de Atosibana foi associada com menos eventos adversos em relação aos demais tocolíticos.

Um metanálise de 9 estudos clínicos determinou o custo-eficácia de Acetato de Atosibana em comparação com os betamiméticos no tratamento do parto prematuro. Acetato de Atosibana e betamiméticos apresentaram eficácias clínicas similares no retardo do trabalho de parto prematuro por pelo menos 48 h (P=0,910), mas o uso de Acetato de Atosibana foi associado com um número significantemente menor de eventos adversos (P<0,008).

Os resultados da análise mostraram que a Acetato de Atosibana apresentou uma melhor relação custo-eficácia do que ritodrina ou isoxuprina.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Acetato de Acetato de Atosibana é um peptídeo sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da ocitocina humana.

Em ratos e cobaias, a Acetato de Atosibana mostrou ligar-se aos receptores da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações uterinas.

O Acetato de Atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a Acetato de Atosibana não exibiu efeitos cardiovasculares.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a Acetato de Atosibana na dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a latência uterina.

O início do relaxamento do útero após a administração de Acetato de Atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora) durante 12 horas.

Propriedades Farmacocinéticas

Em mulheres sadias, não grávidas, que receberam infusões de Acetato de Atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico (steady state) aumentaram proporcionalmente à dose.

O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose. Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão de Acetato de Atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações plasmáticas em steady state foram atingidas dentro de uma hora após o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533 ng/mL).

Após a finalização da infusão, a concentração plasmática rapidamente declina com meia-vida inicial e meia-vida terminal, respectivamente, de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.

A ligação de Acetato de Atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A Acetato de Atosibana não interfere nas hemácias.

A Acetato de Atosibana atravessa a barreira placentária.

Após a infusão de 300 mcg/min em mulheres grávidas sadias, a razão de concentração de Acetato de Atosibana fetal/materna foi de 0,12.

Foram identificados dois metabólitos da Acetato de Atosibana no plasma e na urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a Acetato de Atosibana na segunda hora e no final da infusão foram, respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se acumula em tecidos. Estudos in vitro demonstram que esse metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a Acetato de Atosibana na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O metabólito é excretado no leite materno.

A Acetato de Atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito. Não se sabe a proporção de Acetato de Atosibana excretada pelas fezes.

Não há experiência com Acetato de Atosibana no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Parece improvável que a Acetato de Atosibana iniba o citocromo P450 em humanos.