Bula do Ácido Azelaico

Creme

Ácido azelaico creme é indicado no tratamento da acne vulgar.

Gel

Ácido azelaico gel é indicado para o tratamento da acne vulgar e da rosácea papulopustulosa.

Hipersensibilidade a substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Uso externo.

A aplicação de Ácido azelaico só deve ser feita após cuidadosa limpeza da pele com água corrente ou, caso necessário, com um agente de limpeza suave. Secar a pele antes de aplicar o medicamento.

É importante utilizar Ácido azelaico regularmente durante todo o período de tratamento.

A duração do tratamento depende do grau de intensidade do distúrbio da pele, podendo variar de paciente para paciente. Em geral, uma melhora distinta torna-se aparente após aproximadamente 4 semanas de tratamento.

Entretanto, para obtenção de melhores resultados, é necessário utilizar Ácido azelaico por vários meses. Há experiência clinica para um período de aplicação continua de até 1 ano para Ácido azelaico creme.

Nos casos de reações cutâneas intensas, deve-se diminuir a quantidade do medicamento utilizada por aplicação ou reduzir a frequência do uso para uma vez ao dia, até que a irritação desapareça. Se necessário, o tratamento poderá ser temporariamente interrompido por alguns dias.

Ácido azelaico creme

Tratamento da acne vulgar

Deve ser aplicado 2 vezes ao dia (de manhã e à noite) sobre as regiões afetadas, friccionando cuidadosamente (aproximadamente 2,5 cm de creme é suficiente para tratar toda a região facial).

A segurança e eficácia de Ácido azelaico creme em crianças com idade abaixo de 12 anos não foi estabelecida.

Ácido azelaico gel

Tratamento da acne vulgar e rosácea papulopustulosa

Deve ser aplicado 2 vezes ao dia (de manhã e à noite) sobre as regiões afetadas, friccionando cuidadosamente (aproximadamente 2,5 cm de gel = 0,5 g é suficiente para tratar toda a região facial).

A segurança e eficácia de Ácido azelaico gel para o tratamento da acne vulgar em crianças com idade abaixo de 12 anos não foi estabelecida.

A segurança e eficácia de Ácido azelaico gel para o tratamento da rosácea papulopustulosa em pacientes com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Ácido azelaico creme

Em estudos clínicos, as reações adversas mais frequentemente observadas foram queimação no local da aplicação, prurido no local da aplicação e eritema no local da aplicação.

As frequências das reações adversas observadas em estudos clínicos, e apresentadas na tabela abaixo, estão definidas de acordo com a convenção de frequência de MedDRA:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1/1,000 a <1/100);
• Rara (≥1/10,000 a <1/1,000);
• Muito rara (<1/10,000);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Classificação por sistema corpóreo	Muito comum	Comum	Incomum	Rara
Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos			Seborréia, acne, despigmentação da pele	Queilite
Distúrbios gerais e condições no local da administração	Queimação no local da aplicação, prurido no local da aplicação, eritema no local da aplicação	Esfoliação no local da aplicação, dor no local da aplicação, ressecamento no local da aplicação, descoloração no local da aplicação, irritação no local da aplicação	Parestesia no local da aplicação, dermatite no local da aplicação, desconforto no local da aplicação, edema no local da aplicação	Vesículas no local da aplicação, eczema no local da aplicação, calor no local da aplicação, ulcera no local da aplicação
Distúrbios no sistema imune				Hipersensibilidade a substancia ativa

Geralmente, a irritação local da pele regride ao longo do tratamento.

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas durante a vigilância pós-comercialização com o uso de Ácido azelaico creme (frequência desconhecida):

• Angioedema, dermatite de contato, inchaço dos olhos, inchaço da face (que pode ocorrer com hipersensibilidade);
• Rash;
• Urticária;
• Agravamento da asma.

Em estudos clínicos envolvendo adolescentes com idade entre 12 e 18 anos (454/1336; 34%) a tolerância local de Ácido azelaico creme foi similar entre pacientes pediátricos e adultos.

Ácido azelaico gel

Somente reações adversas cutâneas relacionadas ao tratamento foram relatadas em estudos clínicos.

Na grande maioria dos casos, os sintomas foram leves ou moderados; a frequência dos sintomas irritativos diminuiu gradualmente ao longo do tratamento.

Em estudos clínicos, as reações adversas mais frequentemente observadas foram prurido no local da aplicação, queimação no local da aplicação e dor no local da aplicação.

As frequências das reações adversas observadas em estudos clínicos, e apresentadas na tabela abaixo, estão definidas de acordo com a convenção de frequência de MedDRA:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1/1,000 a <1/100);
• Rara (≥1/10,000 a <1/1,000);
• Muito rara (<1/10,000);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).​

Acne

Classificação por sistema corpóreo	Muito comum	Comum	Rara
Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos			Dermatite de contato
Distúrbios gerais e condições no local da administração	Prurido no local da aplicação, queimação no local da aplicação, dor no local da aplicação	Ressecamento no local da aplicação, rash no local da aplicação, parestesia no local da aplicação	Eritema no local da aplicação, esfoliação no local da aplicação, calor no local da aplicação, descoloração no local da aplicação

Rosácea

Classificação por sistema corpóreo	Muito comum	Comum	Rara
Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos			Acne, dermatite de contato
Distúrbios gerais e condições no local da administração	Queimação no local da aplicação, dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação	Parestesia no local da aplicação, ressecamento no local da aplicação, rash no local da aplicação, edema no local da aplicação	Desconforto no local da aplicação, eritema no local da aplicação, urticaria no local da aplicação

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas durante a vigilância pós-comercialização com o uso de Ácido azelaico gel (frequência desconhecida):

• Hipersensibilidade que pode se manifestar por uma ou mais das seguintes reações adversas: angioedema, inchaço dos olhos, inchaço da face e falta de ar (dispneia);
• Irritação da pele;
• Coceira (urticária);
• Agravamento da asma.

Em 4 estudos clínicos de fase II e II/III envolvendo adolescentes com idade entre 12 e 17 anos (120/383; 31%), a incidência geral de reações adversas para Ácido azelaico gel foi similar entre os grupos de pacientes com idade entre 12 e 17 anos (40%), com idade maior que 18 anos (37%) e para a população geral de pacientes (38%). Esta similaridade também se aplica ao grupo com idade entre 12 e 20 anos (40%).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Resultados de estudos de toxicidade aguda não indicaram que qualquer risco de intoxicação aguda seja esperado após uma única aplicação tópica de uma superdose (aplicação em área extensa sob condições favoráveis de absorção) ou mesmo após ingestão oral inadvertida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica.

Não há nenhum estudo de interação medicamentosa de Ácido azelaico com outras substâncias.

Ácido azelaico destina-se apenas ao uso externo.

Durante o uso de Ácido azelaico deve-se tomar cuidado para evitar contato com os olhos, boca e outras membranas mucosas e os pacientes devem ser instruídos.

No caso de contato acidental com os olhos, boca e outras membranas mucosas, lavar a área afetada com bastante água. Se a irritação do olho persistir, o médico deve ser consultado.

Lavar as mãos após cada aplicação de Ácido azelaico.

O ácido benzóico é suavemente irritante à pele, aos olhos e às membranas mucosas.

O propilenoglicol pode causar irritação da pele.

Quando Ácido azelaico gel é usado para o tratamento da rosácea papulopustulosa é aconselhável evitar o uso de agentes de limpeza alcoólicos, tinturas e adstringentes, abrasivos e agentes de peeling.

Gravidez, lactação e fertilidade

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados da administração tópica de ácido azelaico em mulheres grávidas.

Estudos em animais indicaram potenciais efeitos à gravidez, desenvolvimento embrio/fetal, ao parto ou desenvolvimento pós-natal. No entanto, os níveis de dose sem efeitos adversos observados nos animais variou entre os estudos de 3 a 32 vezes a dose máxima recomendada humana com base na área da superfície corporal em humanos.

Recomenda-se precaução ao prescrever ácido azelaico a mulheres grávidas.

Categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Ácido azelaico creme

Não se sabe se o ácido azelaico é excretado no leite humano in vivo. No entanto, um experimento in vitro do equilíbrio de diálise demonstrou que a passagem do fármaco para o leite materno pode ocorrer. Mas não se espera que a distribuição de ácido azelaico no leite materno provoque uma mudança significativa dos níveis basais de ácido azelaico no leite uma vez que o ácido azelaico não é concentrado no leite e menos de 4% da aplicação tópica de ácido azelaico é absorvida sistemicamente, não aumentando a exposição endógena de ácido azelaico acima dos níveis fisiológicos.

No entanto, deve-se ter cuidado quando Ácido azelaico é administrado a mulheres em fase de amamentação.

Ácido azelaico gel

Não se sabe se o ácido azelaico é excretado no leite humano in vivo. No entanto, um experimento in vitro do equilíbrio de diálise demonstrou que a passagem do fármaco para o leite materno pode ocorrer. Mas não se espera que a distribuição de ácido azelaico no leite materno provoque uma mudança significativa dos níveis basais de ácido azelaico no leite uma vez que o ácido azelaico não é concentrado no leite e a absorção sistêmica de uma aplicação tópica de ácido azelaico não aumenta a exposição endógena de ácido azelaico acima dos níveis fisiológicos. No entanto, deve-se ter cuidado quando Ácido azelaico é administrado a mulheres em fase de amamentação.

Fertilidade

Não existem dados sobre o efeito de Ácido azelaico sobre a fertilidade humana. Os resultados de estudos com animais não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade de ratos machos ou fêmeas.

Efeitos na habilidade em dirigir ou operar máquinas

Ácido azelaico não provoca influência na habilidade em dirigir ou operar máquinas.

Uso em idosos

Os estudos clínicos realizados com Ácido azelaico não estabelecem segurança e eficácia para o tratamento específicos na população de pacientes com idade acima de 65 anos.

Baseado na farmacologia clínica do ácido azelaico, não há razão para assumir um risco particular para pacientes mais velhos, mas uma maior sensibilidade de alguns idosos individualmente não pode ser descartada.

Uso em pacientes com insuficiência hepática e renal

Não há estudos direcionados em pacientes com insuficiência hepática e renal.

Considerando o perfil farmacocinético estabelecido e a absorção percutânea limitada do ácido azelaico após aplicação tópica, nenhum acúmulo do ácido azelaico é previsto em pacientes com insuficiência hepática e renal, administrado topicamente com uma formulação em gel de 15%.

Resultado de Eficácia

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A eficácia terapêutica de Ácido azelaico no tratamento da acne baseia-se em sua ação antimicrobiana e na influência direta sobre a hiperqueratose folicular.

Clinicamente, observa-se uma redução significativa da concentração de colonização de Propionibacterium acnes, assim como uma significante diminuição da fração de ácidos graxos livres na superfície lipídica da pele.

A hiperpigmentação pós-inflamatória, decorrente da acne, é um processo da pele que estimula os melanócitos a aumentar a síntese de melanina sob a ação da enzima tirosinase. O ácido azelaico possui uma ação anti-tirosinase direta.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

A eficácia terapêutica de Ácido azelaico no tratamento da acne baseia-se em sua ação antimicrobiana e na influência direta sobre a hiperqueratose folicular.

Clinicamente, observa-se uma redução significativa da concentração de colônização de Propionibacterium acnes, assim como uma significante diminuição da fração de ácidos graxos livres na superfície lipídica da pele.

O ácido azelaico, in vitro e in vivo, inibe a proliferação dos queratinócitos e normaliza o processo de diferenciação epidérmica final anômala, presente na acne.

Estudos realizados em orelhas de coelhos demonstraram que o ácido azelaico acelera a lise dos comedões induzidos por tetradecanos.

Embora a fisiopatologia da rosácea não seja completamente compreendida, existe cada vez mais consenso que a inflamação que envolve a elevação de várias moléculas pró-inflamatórias efetivas, tais como a calicreína-5 e catelicidina, bem como espécies de oxigénio reativas (ROS), seja um processo central desta doença.

Demonstrou-se que o ácido azelaico modula a resposta inflamatória nos queratinócitos humanos normais através de:

• Ativação do PPAR γ (receptor ativado por proliferação da peroxissoma γ);
• Inibição a transativação do fator nuclear-kB (NF-kB);
• Inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias;
• Inibição da libertação de ROS a partir de neutrófilos, assim como efeitos diretos sobre o ROS existente.

Além disso, foi demonstrado que o ácido azelaico inibi diretamente a expressão de calicreína-5 e catelicidina em três modelos: in vitro (queratinócitos humanos), em pele de murino e na pele facial de pacientes com rosácea. Estas propriedades anti-inflamatórias do ácido azelaico podem desempenhar um papel no tratamento da rosácea. Embora o significado clínico destes resultados, em relação calicreína-5 e cathelicidin e seu impacto sobre a fisiopatologia da rosácea, ainda não foi plenamente demonstrado em um grande estudo clínico, os estudos iniciais na pele facial humana parecem confirmar os achados in vitro e com murino.

Farmacocinética

O ácido azelaico penetra em todas as camadas da pele humana após a aplicação tópica do medicamento. A penetração é mais rápida na pele danificada do que na pele íntegra.

Um total de 3,6% da dose aplicada é absorvido através da pele após uma única aplicação tópica de 1 g de ácido azelaico (5 g de creme).

Estudos clínicos realizados em pacientes com acne indicaram taxas de absorção de ácido azelaico similares para as formas farmacêuticas gel e creme de Ácido azelaico.

Uma parte do ácido azelaico absorvido através da pele é excretada em sua forma inalterada na urina.

A porção restante é quebrada por beta-oxidação, originando ácidos dicarboxílicos com cadeias menores (C₇, C₅), os quais também foram encontrados na urina.

No estado de equilíbrio, níveis plasmáticos do ácido azelaico encontrados em pacientes com rosácea, após 8 semanas de tratamento com 2 aplicações diárias de Ácido azelaico gel, ficaram dentro do intervalo observado também em voluntários e em pacientes com acne, submetidos a dietas normais. Isto indica que a extensão da absorção percutânea do ácido azelaico, após 2 aplicações ao dia de Ácido azelaico gel, não altera a concentração sistêmica do ácido azelaico derivado da dieta e de fontes endógenas de uma forma clinicamente significativa.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade sistêmica

Em estudos de tolerância sistêmica, após administração oral e dérmica repetida de ácido azelaico e do creme, não encontrou-se nenhuma evidência de que efeitos adversos são esperados mesmo sob condições extremas, tais como aplicações em extensas áreas e/ou sob oclusão.

Embriotoxicidade / Teratogenicidade

Estudos de desenvolvimento embriofetal com a administração oral de ácido azelaico em ratos, coelhos e macacos cinomólogos durante o período de organogênese revelou embriotoxicidade em doses na qual alguma toxicidade materna foi notada. Não foram observados efeitos teratogênicos.

O NOAEL (Nível de dose sem observação de efeito adverso) embriofetal foi de 32 vezes a DMRH (dose máxima recomendada para humanos) com base na ASC em ratos, 6,5 vezes a DMRH com base na ASC em coelhos e 19 vezes a DMRH com base na ASC em macacos.

Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos, no qual o ácido azelaico foi administrado por via oral a partir do 15º dia gestacional até o 21º dia pós-parto, foram notadas ligeiras distúrbios no desenvolvimento pós-natal de fetos, em doses orais que resultou em alguma toxicidade materna.

O NOAEL foi de 3 vezes o MRHD com base na ASC. Nenhum efeito sobre a maturação sexual dos fetos foi observado neste estudo.

Toxicidade Reprodutiva

Estudos sobre o prejuízo da fertilidade em animais não demonstraram nenhuma evidência para tal risco durante o uso terapêutico de Ácido azelaico.

Genotoxicidade e Carcinogenicidade

Estudos in vivo e in vitro com ácido azelaico não demonstraram nenhuma evidência de efeitos mutagênicos em células germinativas e somáticas.

Estudos carcinogênicos específicos usando ácido azelaico não foram realizados. Tais experimentos não foram considerados necessários porque ácido azelaico ocorre no metabolismo normal dos mamíferos e, no que diz respeito ao potencial carcinogênico, riscos não são previstos em função da natureza química do composto e dos dados disponíveis dos estudos pré-clínicos que indicam a ausência de toxicidade em órgãos alvo, a falta de efeitos proliferativos e a falta de mutagenicidade/genotoxicidade.

Tolerância local e o potencial de sensibilização por contacto

Investigações de experimentação animal realizados em pele de coelhos, para avaliar a tolerância local de Ácido azelaico resultaram em reações leves de intolerância.

Contato com os olhos deve ser evitado devido ao efeito irritativo moderado à severo identificado nos estudos de tolerância local nos olhos de coelhos e macacos.

Ácido azelaico creme não demonstrou nenhum efeito comedogênico em orelha de coelho.

Sinais de que a substancia ativa tem propriedades sensibilizantes não foram encontrados no teste de maximização realizado em cobaia (guinea-pig).

Farmacologia de segurança

O ácido azelaico administrado uma vez por via intravenosa não apresentou efeitos sobre o sistema nervoso (teste de Irwin), função cardiovascular, metabolismo intermediário, músculos lisos e na função do fígado e do rim.

• Bula do Profissional do Medicamento Azelan^®.

Acne, Rosácea