Bula do Ácido Desoxicólico

Ácido Desoxicólico é indicado para melhorar a aparência da convexidade moderada a grave, ou volume associado à gordura submentual em adultos.

Ácido Desoxicólico é contraindicado na presença de infecção nos locais de injeção e/ou pacientes com hipersensibilidade ao Ácido Desoxicólico ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Ácido Desoxicólico deve ser injetado no tecido adiposo subcutâneo na área submentual, utilizando uma dose de 2 mg/cm² ajustada para a área. Cada mL da solução contém 10 mg de Ácido Desoxicólico.

• Um tratamento único consiste, no máximo, em até 50 injeções de 0,2 mL cada (até um total de 10 mL), com o espaço de 1 cm entre elas.
• Até 6 tratamentos individuais podem ser administrados em intervalos de, no mínimo, 1 mês entre eles.
• A maioria dos pacientes apresentaram melhora após 2-4 sessões de tratamento.

Considerações Gerais para Administração

Ácido Desoxicólico deve ser administrado por um profissional médico, devidamente habilitado. Avalie o paciente quanto a outras possíveis causas de convexidade/volume (p.ex., tireomegalia e linfadenopatia cervical).

Analise cuidadosamente o uso de Ácido Desoxicólico em pacientes com flacidez excessiva da pele, bandas platismais proeminentes ou outras condições para as quais a redução da gordura submentual pode resultar em desfecho esteticamente indesejado.

Seja cauteloso com pacientes submetidos anteriormente a tratamento cirúrgico ou estético na área submentual. Alterações na anatomia/marcos, ou a presença de cicatriz, podem ter impacto na aplicação segura de Ácido Desoxicólico ou na obtenção do resultado estético desejado.

Ácido Desoxicólico é uma solução clara, incolor e livre de material particulado. Inspecione visualmente os frascos-ampola de Ácido Desoxicólico quanto à presença de material particulado e/ou descoloração. Apenas utilize se o frasco-ampola estiver límpido e incolor e livre de material particulado. Após o uso, descarte toda solução remanescente no frasco-ampola.

Técnica de Injeção

O uso seguro e eficaz de Ácido Desoxicólico depende do uso do número e dos locais corretos para as injeções, da colocação apropriada da agulha e das técnicas de administração.

 Na administração de Ácido Desoxicólico, os médicos devem conhecer a anatomia submentual relevante e as estruturas neuromusculares associadas a área envolvida, assim como quaisquer alterações na anatomia devido a procedimentos cirúrgicos ou estéticos anteriores.

Evite injeções próximas da área do nervo mandibular marginal.

A inserção da agulha com relação à mandíbula é muito importante, pois reduz o potencial para ocorrência de lesões no nervo mandibular marginal, um ramo motor do nervo facial. A lesão no nervo se apresenta como um sorriso assimétrico devido à paralisia dos músculos depressores do lábio.

Para evitar lesão no nervo mandibular marginal:

• Não injete acima da margem inferior da mandíbula;
• Não injete na região definida por uma linha de 1-1,5cm abaixo da margem inferior (a partir do ângulo da mandíbula até o mento);
• Injete Ácido Desoxicólico somente dentro da área de tratamento da gordura submentual alvo (veja as Figuras 3 e 5).

Figura 3. Evite a Área do Nervo Mandibular Marginal

Evite injeção no platisma

Antes de cada sessão de tratamento, apalpe a área submentual para garantir que há gordura submentual suficiente e identifique a gordura subcutânea entre a derme e o platisma (gordura pré-platismal) na área de tratamento alvo (Figura 4). O número de injeções e o número de tratamentos deve ser ajustado de acordo com a distribuição da gordura submentual e os objetivos de tratamento de cada paciente.

Figura 4. Visão Sagital da Área do Platisma

Injeção na área de tratamento

O uso de compressas de gelo/geladas, anestesia local tópica e/ou injetável (p.ex., lidocaína) podem melhorar o conforto do paciente.

Delineie a área de tratamento planejada com uma caneta cirúrgica e aplique no espaço de injeção de 1 cm² para marcar os locais de injeção (Figuras 4 e 5).

Figura 5. Área de Tratamento e Padrão de Injeção

Não injete Ácido Desoxicólico fora dos parâmetros definidos.

• Usando uma agulha de largo calibre, retire 1 mL de Ácido Desoxicólico em uma seringa estéril de 1mL e expila qualquer bolha de ar presente no corpo da seringa.
• Peça para o paciente tensionar o platisma. Pince a gordura submentual e com uma agulha de 0,5 polegadas de 30 gauges (ou menor), injete 0,2 mL de Ácido Desoxicólico na gordura préplatismal (veja a Figura 4) próxima a cada um dos locais de injeção marcados, avançando a agulha perpendicularmente à pele.
• Injeções muito superficiais (na derme) podem resultar em ulceração cutânea e necrose. Não retire a agulha da gordura subcutânea durante a injeção, já que isso aumenta o risco de exposição intradérmica e possível ulceração da pele e necrose.
• Evite injetar na gordura pós-platismal ao injetar Ácido Desoxicólico no tecido gorduroso a uma profundidade de aproximadamente meio caminho da camada de gordura subcutânea (Figura 2).
• Se em qualquer momento for encontrada resistência durante a inserção da agulha, indicando possibilidade de contato com a fáscia ou tecido não adiposo, a agulha deve ser retirada até uma profundidade apropriada antes da administração da injeção.
• Evite injetar na proximidade de estruturas anatômicas vulneráveis como o músculo, glândulas salivares e linfonodos em função do aumento do risco de danos tecidual.
• Após a retirada da agulha, deve ser aplicada pressão em cada local de injeção conforme necessário para minimizar o sangramento, um curativo adesivo pode ser aplicado.

As reações adversas e eventos adversos relatados por ordem de frequência estão listados abaixo.

Reação muito comum (>1/10)

Reações no local da injeção

Edema/inchaço, hematoma/equimose, dor, dormência, eritema, endurecimento, parestesia, nódulo e prurido.

Reação comum (>1/100 e ≤ 1/10)

Reações no local da injeção

Pele repuxada, sensação de calor, lesão no nervo (lesão em nervo mandibular marginal), desconforto.

Cefaleia, dor orofaríngea, hipertensão, náusea, disfagia, hemorragia e descoloração.

Outros eventos adversos associadas ao uso de Ácido Desoxicólico incluem:

Evento incomum (>1/1000 e ≤ 1/100)

Urticária no local da injeção, pré-síncope/síncope, linfadenopatia e dor na nuca.

Experiência Pós Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de Ácido Desoxicólico. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Desordens gerais e reações no local da injeção

Alopecia, hipersensibilidade, hipostesia/parestesia oral; anestesia/hipostesia, ulceração e necrose. 

As reações adversas que duraram mais de 30 dias e ocorreram em mais de 10% dos indivíduos foram: dormência no local da injeção (42%), edema/inchaço no local de injeção (20%), dor no local da injeção (16%), e endurecimento no local da injeção (13%).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A injeção de Ácido Desoxicólico em volumes excessivos ou com o espaçamento diminuído pode aumentar o risco de reações adversas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos clínicos de interações medicamentosas com o uso de Ácido Desoxicólico. Resultados de estudos in vitro indicaram que o Ácido Desoxicólico não inibe e nem induz as enzimas humanas do citocromo P450 (CYP) em concentrações clinicamente relevantes. O Ácido Desoxicólico também não inibe os seguintes transportadores: P-gp, BCRP, MRP4, MRP2, OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, NTCP e ASBT.

Lesão no nervo mandibular marginal

Foram relatados durante estudos clínicos casos de lesão no nervo mandibular marginal, manifestado como um sorriso assimétrico ou fraqueza no músculo facial (paresia). Para evitar a possível lesão do nervo, Ácido Desoxicólico não deve ser injetado no ramo mandibular marginal do nervo facial ou em áreas próximas a ele.

Disfagia

Dificuldade para engolir (disfagia) ocorreu em estudos clínicos dentre as reações no local de administração como, por exemplo, dor, inchaço e endurecimento da área submentual. Os casos de disfagia foram resolvidos espontaneamente.

Indivíduos com histórico atual ou anterior de disfagia foram excluídos dos estudos clínicos. Evite o uso de Ácido Desoxicólico nesses pacientes como o histórico atual ou anterior de disfagia pode exacerbar a condição.

Hematoma/equimose no local de injeção

Em estudos clínicos, 72% dos indivíduos tratados com Ácido Desoxicólico apresentaram hematoma/equimose no local da injeção.

Ácido Desoxicólico deve ser utilizado com cautela em pacientes com anormalidades de sangramento ou que estiverem sendo tratados atualmente com terapia antiplaquetária ou anticoagulante, pois pode ocorrer sangramento ou hematoma excessivo.

Riscos de aplicação em áreas próximas a estrutura anatômica vulnerável

Para evitar possível dano tecidual, Ácido Desoxicólico não deve ser injetado no interior ou próximo (1– 1,5 cm) às glândulas salivares, linfonodos e músculos.

 Limitação de Uso

A segurança e eficácia de Ácido Desoxicólico para o tratamento da gordura subcutânea fora da região submentual não foi estabelecida e não é recomendada.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: B.

Não há estudos adequados e bem controlados de Ácido Desoxicólico em mulheres grávidas para informar o risco associado ao medicamento. Em estudos de reprodução animal, nenhum dano fetal foi observado com a administração subcutânea de Ácido Desoxicólico em ratos durante a organogênese com doses até 5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 100 mg.

Dados em animais

Estudos de desenvolvimento embriofetal foram realizados em ratos e coelhos usando doses subcutâneas de Ácido Desoxicólico administradas durante o período de organogênese. Para fins de comparação de doses em animais e seres humanos, a MRHD é de 1,7 mg/kg (100 mg/60 kg). Não foi observada evidência de dano fetal em ratos até a dose mais alta testada (50 mg/kg), a qual é 5 vezes maior do que a MRHD de Ácido Desoxicólico com base em uma comparação de mg/m² . No entanto, foi notada a ausência do lobo pulmonar intermediário em coelhos em todos os níveis de dose testados, inclusive na menor dose (10 mg/kg), que é 2 vezes maior do que a MRHD de Ácido Desoxicólico com base em uma comparação de mg/m² . Esses efeitos podem estar relacionados à toxicidade materna, a qual também é vista em todos os níveis de dose testado.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactantes

Não há informações disponíveis quanto à presença do Ácido Desoxicólico sintético no leite humano; efeitos do medicamento no lactente ou efeitos do medicamento na produção de leite. O desenvolvimento e os benefícios da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica do uso de Ácido Desoxicólico pela mãe e qualquer possível efeito adverso no lactente decorrente do uso de Ácido Desoxicólico ou da condição materna subjacente.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas e Ácido Desoxicólico não é destinado para uso em crianças ou adolescentes.

Uso Geriátrico

Os ensaios clínicos incluíram um número limitado de indivíduos com 65 anos de idade ou mais e não identificou diferenças clinicamente relevantes nas respostas entre os pacientes idosos ou mais jovens. Em geral, a escolha da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade inferior da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição das funções hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Informações de Aconselhamento ao Paciente

O paciente deve ser aconselhado a informar o médico caso desenvolva sinais de paresia no nervo mandibular marginal (p.ex., sorriso assimétrico, fraqueza do músculo facial), dificuldade para engolir, ou se qualquer sintoma existente piorar.

Carcinogênese e Mutagênese

Estudos de longa duração em animais não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico de Ácido Desoxicólico, porém, Ácido Desoxicólico foi negativo em uma série de ensaios de toxicologia genética in vitro (Teste de Ames e Ensaio de Aberração Cromossômica em linfócitos humanos) e in vivo (Ensaio de Micronúcleo em eritrócitos de ratos).

Comprometimento da Fertilidade

Não foram observados efeitos na fertilidade de ratos de ambos os sexos que receberam doses subcutâneas de Ácido Desoxicólico de até 50 mg/kg (5 vezes a MRHD com base em uma comparação de mg/m² ) uma vez por semana antes e durante o período de acasalamento e até o dia 7 de gestação em ratas.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Resultados de Eficácia

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Foram conduzidos dois estudos com o mesmo desenho, randomizados, multicêntricos, duplocegos e controlados por placebo para avaliar o uso de Ácido Desoxicólico na melhora do aspecto da convexidade ou volume associado à gordura submentual. Os estudos abrangiam adultos saudáveis (com idades de 19 a 65 anos, IMC ≤ 40 kg/m²) com convexidade ou inchaço moderado ou grave associado à gordura submentual. A convexidade ou inchaço submentual foi classificada utilizando uma escala de avaliação de 5 pontos, que utiliza a pontuação 0 para convexidade/inchaço ausente e classificações sequenciais indicando convexidade/inchaço progressivamente maior (ou seja, 0 = nenhum, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave e 4 = extremo), conforme avaliação de classificações do médico e do indivíduo. Os indivíduos receberam até 6 tratamentos com Ácido Desoxicólico (N = 514, estudos combinados) ou placebo (N = 508, estudos combinados), em intervalos de no mínimo 1 mês. O uso de compressas com gelo/geladas, anestesia local tópica e/ou injetável foi permitida durante os estudos clínicos. O volume de injeção foi de 0,2 mL por local de aplicação, com espaçamento de 1 cm entre elas no tecido adiposo submentual, que também é expresso em dose por área como 2 mg/cm² . Para cada sessão de tratamento, foi permitido um máximo de 100 mg (10 mL) em toda a área de tratamento. Os indivíduos receberam a administração média de 6,4 mL na primeira sessão de tratamento e os indivíduos que receberam os seis tratamentos receberam, em média, a administração de 4,4 mL na sexta sessão do tratamento. Cinquenta e nove por cento dos indivíduos receberam os seis tratamentos. Nesses estudos, a idade média foi de 49 anos e o IMC médio foi de 29 kg/m² . A maioria dos indivíduos eram mulheres (85%) e caucasianos (87%). No início do estudo o médico classificou a gravidade da gordura submentual apresentada pelos indivíduos, 51% dos indivíduos apresentaram gordura submentual moderada e 49% dos indivíduos apresentaram gordura submentual grave. A maioria dos indivíduos (83%) apresentaram nenhuma a leve flacidez cutânea submentual (ou seja, grau 1 ou 2 em uma escala de classificação de 4 pontos, na qual 1 = nenhum, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = severo).

As avaliações de eficácia co-primárias foram baseadas nos seguintes aspectos:

• Melhoria de pelo menos 2-graus na convexidade ou inchaço submentual nas classificações de gordura submentual relatadas pelo médico e pelo paciente 12 semanas após o tratamento final;
• Melhoria de pelo menos 1-grau na convexidade ou inchaço submentual nas classificações de gordura submentual relatadas pelo médico e pelo paciente 12 semanas após o tratamento final.

As avaliações de eficácia secundária foram baseadas nos seguintes aspectos:

• Alterações no volume da gordura submentual em um subgrupo de indivíduos (N = 449, estudos combinados) usando exame de imagem por ressonância magnética (IRM);
• Melhorias na auto-percepção dos impactos visuais e emocionais da gordura submentual (feliz, incomodado, constrangido, envergonhado, parecendo mais velho ou acima do peso) utilizando um questionário de 6 perguntas, com cada pergunta tendo uma pontuação de 0 (nem um pouco) a 10 (extremamente/muito).

Reduções no volume da gordura submentual foram observadas com mais frequência no grupo de Ácido Desoxicólico em comparação ao grupo de placebo, conforme avaliação das classificações compostas pelo médico e pelo paciente (Tabela 1). As taxas de resposta compostas por visita são apresentadas na Figura 1.

Tabela 1. Resposta Composta do Médico e do Paciente ≥ Grau 2 e ≥ Grau 1

12 Semanas após o Tratamento Final
-	Estudo 221		Estudo 232
Desfecho	Ácido Desoxicólico (N = 256)	Placebo (N = 250)	Ácido Desoxicólico (N = 258)	Placebo (N = 258)
Resposta Composta de Grau 2 a	13,4%	<0,1%	18,6%	3,0%
Resposta Composta de Grau 1 b	70,0%	18,6%	66,5%	22,2%

^aRedução de no mínimo Grau 2 nas classificações da gordura submentual relatadas pelo médico e pelo paciente.
^bRedução de no mínimo Grau 1 nas classificações da gordura submentual relatadas pelo médico e pelo paciente.

Figura 1. Resposta Composta do Médico e do Paciente ≥ Grau 2 e ≥ Grau 1

Resposta Composta de Grau-2 por visita nos Estudos Agrupados

Resposta Composta de Grau-1 por visita nos Estudos Agrupados

Nota: Os indivíduos foram acompanhados por 4, 12 e 24 semanas após o último tratamento. Quarenta e um por cento dos indivíduos receberam menos de 6 tratamentos e entraram no período pós-tratamento antes da Semana 24.

Uma proporção maior de indivíduos tratados com Ácido Desoxicólico tiveram uma redução de pelo menos 10% no volume da gordura submentual em comparação aos indivíduos tratados com placebo, quando avaliados por IRM (43% vs. 5%, respectivamente).

A satisfação geral relatada pelo paciente e os atributos visuais percebidos por ele demonstrou uma maior melhora no grupo de Ácido Desoxicólico em comparação ao grupo de placebo, apresentado na Figura 2.

Figura 2. Média de Impacto da Mudança da Gordura Submentual 12 semanas após o Último Tratamento*

Apesar da maioria dos indivíduos apresentarem reduções nos volumes de gordura submentual, > 90,0% dos indivíduos não apresentaram mudança ou melhoria no escore de flacidez da pele na Semana 32 (12 semanas após o último tratamento) comparado com os valores basais. A segurança e manutenção da eficácia a longo prazo dos respondentes foi avaliada seguindo o tratamento com Ácido Desoxicólico. Um subconjunto dos respondentes iniciais tratados com Ácido Desoxicólico continuou nestes estudos de acompanhamento, onde a manutenção dos respondentes tem sido observada por até 5 anos.

Referências Bibliográficas:

¹Kythera Biopharmaceuticals, Inc. ATX-101-11-22 (dated Mar 2014): Multicenter, Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of ATX-101 (Sodium Deoxycholate Injection) Versus Placebo for the Reduction of Localized Subcutaneous Fat in the Submentual Area.
²Kythera Biopharmaceuticals, Inc. ATX-101-11-23 (dated Apr 2014): Multicenter, Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of ATX-101 (Sodium Deoxycholate Injection) Versus Placebo for the Reduction of Localized Subcutaneous Fat in the Submentual Area.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

Ácido Desoxicólico é um medicamento citolítico, que ao ser injetado no tecido adiposo subcutâneo, destrói fisicamente a membrana celular do adipócito causando a sua lise.

Farmacodinâmica

Nenhum efeito clinicamente significativo de Ácido Desoxicólico foi observado nos níveis circulantes de lipídeos ou qualquer outro parâmetro laboratorial.

O Ácido Desoxicólico é estruturalmente idêntico à molécula endógena cuja função é solubilizar e auxiliar a absorção de gorduras da dieta dentro do trato gastrointestinal. O Ácido Desoxicólico possui uma estrutura anfifílica e a habilidade de facilitar a emulsificação de líquidos imiscíveis ao reduzir a tensão superficial na sua interface (Makino et al., 1973). Graças a essa propriedade, o Ácido Desoxicólico possui a capacidade de se ligar à bicamada fosfolipídica das membranas celulares levando ao rompimento da membrana e à morte da célula (Vyvoda et al., 1977; Lichtenberg et al., 1983).

Eletrofisiologia cardíaca

Em doses terapêuticas, Ácido Desoxicólico demonstrou não prolongar o intervalo QTc cardíaco.

Farmacocinética

Os níveis plasmáticos endógenos do Ácido Desoxicólico são altamente variáveis no e entre indivíduos; a maioria deste componente biliar natural é sequestrado na alça de circulação enterohepática.

Absorção e Distribuição

O Ácido Desoxicólico é rapidamente absorvido após a injeção subcutânea. Depois da administração com a dose única máxima recomendada para o tratamento (100 mg), foram observadas concentrações plasmáticas máximas (C_max média) com um tempo mediano até o pico de concentração (T_max) de 18 minutos após a injeção. A média (±SD) do valor C_max foi de 1024±304 ng/mL sendo 3,2 vezes superior aos valores de Cmax média observados durante um período endógeno basal de 24 horas na ausência de Ácido Desoxicólico. Depois da dose única máxima recomendada para o tratamento (100 mg), a média de exposição (±SD) do Ácido Desoxicólico (AUC 0-24) foi de 7896±2269 ng.hr/mL sendo 1,6 vezes superior a exposição endógena. Os níveis plasmáticos de Ácido Desoxicólico pós-tratamento voltaram à faixa endógena em até 24 horas. Não é esperado que haja acúmulo com a frequência de tratamento proposta.

O Ácido Desoxicólico é extensivamente ligado às proteínas do plasma (98%).

Metabolismo e Excreção

O Ácido Desoxicólico endógeno é um produto do metabolismo do colesterol e é excretado intacto nas fezes. O Ácido Desoxicólico não é metabolizado em nenhuma extensão significativa em condições normais. O Ácido Desoxicólico de Ácido Desoxicólico se une ao grupo do ácido biliar endógeno na circulação entero-hepática e é excretado juntamente ao Ácido Desoxicólico endógeno.

Populações e Condições Especiais

Comprometimento Hepático

Ácido Desoxicólico não foi estudado em indivíduos com comprometimento hepático. Considerando a frequência da dose intermitente, a dose baixa administrada que representa aproximadamente 3% do conjunto de ácido biliar total e os níveis de Ácido Desoxicólico endógeno altamente variáveis, é improvável que a farmacocinética do Ácido Desoxicólico seja influenciada pelo comprometimento hepático.

Gênero

A farmacocinética do Ácido Desoxicólico não foi influenciada pelo gênero.

• Bula do Profissional do Medicamento Belkyra.